Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Postoperativ medicinsk tilläggsbehandling

15.1

Bakgrund

Syftet med detta kapitel är att sammanfatta alla former av medicinsk tilläggsbehandling (s.k. postoperativ eller adjuvant behandling) av bröstcancer, det vill säga behandling efter kirurgi. Målet med denna behandling är att eliminera mikrometastatisk sjukdom. 

Här tas i princip bara prospektiva och randomiserade studier upp till diskussion och evidensgradering. 

Bedömningen av vilka patienter som ska behandlas och med vilken typ av tilläggsbehandling är i dag baserad på riskanalyser på gruppnivå. Om den enskilda individen kommer att ha nytta av tilläggsbehandling kan man dock inte förutsäga. De prediktiva faktorer som har stor betydelse är ER-positivitet som är en förutsättning för effekten av endokrin behandling, och HER2-positivitet som är en förutsättning för effekten av trastuzumab eller annan anti-HER2-riktad behandling. Hög proliferation uppmätt med Ki67 är en oberoende prognosfaktor, men det är oklart om den även kan förutsäga nyttan av cytostatikabehandling (Yerushalmi et al., 2010). 

Det går inte att fastslå en gräns för överdödlighet. När cytostatika kan rekommenderas beror på sjukdomens biologi, patientens biologi, patientens inställning och patientens livssituation. Om risken för återfall är stor, som för lymfkörtelnegativa patienter med riskfaktorer och alla lymfkörtelpositiva patienter, är det allmänt accepterat att ge postoperativ tilläggsbehandling. För dessa är risken för återfall 20–30 % eller högre. Vid ER-positiv bröstcancer måste risken för återfall på lång sikt (10–20 år) beaktas när diskussionen om postoperativ tilläggsbehandling förs med patienten (J. Bergh et al., 2016; Colleoni et al., 2016; Pan et al., 2017). Man kan notera att 20-årsrisken för återfall för patienter som fått 5 års postoperativ endokrin tilläggsbehandling ändå är synnerligen påtaglig, på basen av en analys av nästan 63 000 randomiserade patienter (Pan et al., 2017). För en patient med en T1-cancer utan lymfkörtelmetastaser, högt differentierad, har man 10 % risk för fjärråterfall. För större cancrar med flera lymfkörtelmetastaser är fjärråterfallsrisken kring 50 %. Detta är alltså viktig information; diskutera med patienterna om nytta och risker med förlängd endokrin behandling till totalt 10 års behandling i ljuset av risken för fjärråterfall trots 5 års endokrin behandling. En bra sammanfattning av aktuellt status för de olika områdena för postoperativa medicinska tilläggsbehandlingar finns i publikationer från 2017 års S:t Gallen-möte (G. e. a. Curigliano, 2017).

15.2

Endokrin tilläggsbehandling

Rekommendationer

  • Den endokrina behandlingen med TAM eller AI ska startas efter eventuell cytostatikabehandling och kan startas före eller efter eventuell strålbehandling (B).
  • Val av endokrin tilläggsbehandling ska baseras på riskbedömning, menopausalt status, ålder och samsjuklighet. Hög risk definieras generellt som lymfkörtelpositiv bröstcancer eller lymfkörtelnegativ luminal B enligt IHC eller enligt genexpressionsanalys.
  • Endokrin behandling bör i princip alltid ges till patienter med ER-positiv bröstcancer (A). För patienter med mycket låg risk för återfall (T1a–b, luminal A) kan man möjligen avstå från endokrin tilläggsbehandling efter diskussion med patienten om nytta respektive risker. (B)
  • För pre- och perimenopausala kvinnor med lägre risk för återfall rekommenderas TAM i 5 år (A).
  • För pre- och perimenopausala kvinnor med hög risk för återfall (N+ eller T3–4) som är fria från återfall efter 5 års TAM, bör förlängning upp till totalt 10 års endokrin behandling erbjudas (A).
  • För postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer rekommenderas AI i 5 år (A) alternativt AI i 2 år följt av TAM i 3 år (B). För kvinnor med biverkningar av AI rekommenderas byte till annan AI eller till TAM (B).
  • För postmenopausala kvinnor med hög risk för återfall (N+ eller T3–4) och som behandlats med TAM i 5 år, bör ytterligare 5 års behandling med AI erbjudas (A).
  • För postmenopausala kvinnor med hög risk för återfall (N+ eller T3–4) och som behandlats med AI i 5 år och är fria från återfall, kan ytterligare 2–3 års behandling med AI alternativt 5 år med TAM erbjudas (B).
  • Ovariell suppression med tillägg av LHRH-analog till TAM i första hand eller AI i andra hand 5 år rekommenderas till premenopausala kvinnor upp till 40 år med en risknivå som motiverat tilläggsbehandling med cytostatikabehandling (B). För kvinnor över 40 år som efter avslutad cytostatikabehandling har en dokumenterat kvarvarande ovariell funktion kan ooforektomi alternativt tillägg av LHRH-analog övervägas utöver TAM eller AI (B).
  • Vid ovariell suppression med LHRH-analog och misstanke om ofullständig suppression (t.ex. vid menstruationsblödning) bör man kontrollera nivåer av östradiol (känslig) (C). Vid inadekvat suppression bör man överväga ooforektomi alternativt byte till TAM om patienten står på AI (C).
  • Vid manlig bröstcancer ER-positiv rekommenderas i första hand TAM i 5 år (C). TAM bör ges i 10 år till de män som har en tumör med högriskfaktorer (C).
  • AI ensamt är sannolikt suboptimal behandling för män, om man inte kombinerar med GNRH (D). Det sistnämnda har dock välkända biverkningar med förlust av potens, ben- och skelettmassa samt ökad risk för bukfetma och diabetes.
15.2.1

Bakgrund

Cirka 80–85 % av alla diagnostiserade bröstcancrar uttrycker östrogenreceptorer (ER). Via dessa receptorer kan det kvinnliga könshormonet östrogen bindas till tumörens cellkärnor och stimulera till celldelning, vilket leder till tumörtillväxt. Det första försöket med endokrin terapi med oophorectomi på kvinnor med avancerad bröstcancer publicerades av Beatson 1896; oaktat att han inte förstod mekanismerna för de anti-tumorala effekter som han oberverade hos enstaka individer. 

Fram till mitten på 1900-talet gjorde man det huvudsakligen genom att operera bort eller strålbehandla äggstockarna.

Det stora genombrottet kom med TAM som började användas till palliativ behandling av metastaserad bröstcancer på 1970-talet. Under efterföljande decennier har TAM:s gynnsamma effekter vid tilläggsbehandling av primärt operabel bröstcancer fastställts genom ett stort antal randomiserade kontrollerade studier som har sammanfattats i flera metaanalyser gjorda av Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (EBCTCG, 1988, 1992, 1998, 2005; EBCTCG et al., 2011). 

Följsamheten till endokrina behandlingar är ett problem för många patienter. I en svensk registerstudie (Wigertz et al., 2012) visade 31 % av kvinnorna bristande följsamhet, vilket definierades som att man tagit ut mindre än 80 % av det ordinerade läkemedlet från apoteket eller att mer än 180 dagar gick emellan uttagen. God följsamhet var kopplat till lägre ålder, större tumör, att vara gift samt vara född i ett nordiskt land. Man kunde inte se någon koppling mellan socioekonomisk status och nedsatt följsamhet. Den vanligaste orsaken till att man avbryter behandlingen är biverkningar (van de Water et al., 2012). Bröstcancerbehandlande kliniker har ett stort ansvar att ordna uppföljning på ett sådant sätt att patienterna kan få råd och stöd som underlättar följsamhet till den endokrina behandlingen.

15.2.2

Tamoxifen

Sammanfattning

  • 5 års postoperativ tilläggsbehandling med tamoxifen till receptorpositiva patienter ger cirka 13 % absolut minskning av återfallen samt 9 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten vid 15 års uppföljning (++++).
  • Den relativa nyttan av postoperativ tilläggsbehandling med tamoxifen är likvärdig oavsett ålder, lymfkörtelstatus, progesteronreceptorinnehåll samt om patienten fått cytostatika eller inte (++++). 
  • Förlängd behandling med tamoxifen (TAM) till totalt 10 år kan ge ytterligare drygt 3 % minskning av återfallen samt drygt 2 % förbättrad bröstcanceröverlevnad (++++).

Tamoxifen (TAM) har lite förenklat beskrivits som ett antiöstrogen men är i själva verket en komplicerad drog med både östrogenantagonistiska och östrogenagonistiska effekter. Därför har man på senare år använt benämningen SERM (selektiv estrogenreceptor-modulerare) som med modern terminologi kan beskrivas som ett signalhämmande läkemedel. TAM har den stora fördelen att det har samma effekt mot bröstcancer oavsett om patienten är premenopausal eller postmenopausal, det vill säga det fungerar även vid de höga östrogennivåer som finns hos unga kvinnor. Den senaste uppdateringen från Oxford-gruppen (EBCTCG et al., 2011) innehöll 15 års uppföljning av 10 600 kvinnor med ER-positiv tumör som ingått i studier med TAM i 5 år jämfört med ingen endokrin behandling, och visade en relativ minskning av risken för återfall med 39 % (95 % KI 0,57–0,65). Det motsvarar en absolut minskning på 13,2 % vid 15 år. Motsvarande effekt på bröstcancerdödligheten var en relativ minskning på 30 % (95 % KI 0,64–0,75) och en absolut minskning på 9,2 % vid 15 år (EBCTCG et al., 2011). Den relativa effekten är väsentligen likvärdig oavsett lymfkörtelstatus, ålder, progesteronreceptor-innehåll samt om patienten fått cytostatika eller inte. Den absoluta effekten är däremot beroende av vilken risknivå patientgruppen har inför behandlingen, det vill säga en lågriskgrupp har mindre absolut effekt medan en högriskgrupp får en större absolut effekt. TAM i 5 år är fortfarande standardbehandling för premenopausala kvinnor samt för män med ER-positiv bröstcancer. Utöver ovanstående effekter är minskningen av kontralateral bröstcancer hos TAM-behandlade kvinnor av betydelse. Den senaste metaanalysen visar att 5 års TAM ger 38 % relativ riskminskning för kontralateral bröstcancer jämfört med ingen endokrin behandling (EBCTCG et al., 2011).

Kunskapen om biverkningar av postoperativ TAM i 5 år baseras till stor del på EBCTCG:s metaanalys från 2005 (EBCTCG, 2005) som omfattar 7 512 behandlade och 7 005 obehandlade kvinnor. TAM ökar risken för endometriecancer med en faktor 3 (1,9 mot 0,6/1 000 kvinnor) jämfört med ingen endokrin behandling. Venös tromboembolism är också vanligare hos de tamoxifenbehandlade, men man har inte kunnat påvisa någon statistiskt signifikant ökad dödlighet i vare sig endometriecancer eller venös tromboembolism (EBCTCG, 2005). Den vaskulära dödligheten i tamoxifen- respektive kontrollgruppen visade ingen signifikant skillnad men man fann numeriskt fler dödsfall i tamoxifengruppen, 189 mot 169 (EBCTCG, 2005) vilket motsvarar 0,27 % i absoluta tal. Detta kan förklaras av att den sammanlagda observationstiden är längre i tamoxifengruppen på grund av minskad bröstcancerdödlighet.

Det senaste året har två större studier med 10 års jämfört med 5 års TAM rapporterats. Den största är ATLAS-studien (Davies et al., 2013) som publicerades med en medianuppföljning på 7,6 år efter randomisering, det vill säga drygt 12 år efter primärdiagnosen. Av studiens 12 894 kvinnor hade 6 846 ER-positiva tumörer. Andelen med återfall bland de ER-positiva vid 15 år var signifikant lägre med 10 års TAM, 21,4 % jämfört med 25,1 % för 5 års TAM. För total överlevnad redovisades 639 respektive 722 händelser för 10 års behandling jämfört med 5 års dito, vilket motsvarar en kvot på 0,87 (95 % KI 0,78–0,97), p = 0,01. Analysen av oönskade händelser baserade sig på alla patienter oavsett ER-status (n = 12 894). Man såg ingen skillnad i dödsfall av annan orsak än bröstcancer, 691 versus 679, p = 0,84. Däremot sågs en ökad incidens av endometriecancer medan antalet dödsfall av endometriecancer inte skilde sig signifikant (17 versus 11 fall). Antalet lungembolier var lågt men signifikant fler i gruppen med förlängd behandling, 41 versus 21, p = 0,01. Även ischemisk hjärtsjukdom var vanligare med förlängd behandling, 127 fall jämfört med 63, p = 0,01. Man kunde dock se att incidens av ischemisk hjärtsjukdom var lägre med förlängd behandling, (2,7 % vs. 3,4 %, p = 0,01) (Davies et al., 2013). 

Den andra stora studien som jämfört 5 och 10 års behandling med TAM är aTTom (R. R. Gray et al., 2013). Studien inkluderade 6 953 kvinnor varav 2 755 var ER-positiva, resten hade okänt receptorstatus. Precis som i ATLAS-studien såg man en tidsberoende minskning av bröstcanceråterfallen för 10 års med TAM jämfört med 5 år. Händelsekvoten var 0,99 för de första 2 åren efter randomisering, 0,84 (95 % KI 0,73–0,95) för år 3 och 4 efter randomisering och 0,75 (95 % KI 0,75–0,97) för de följande åren. Motsvarande kvoter för total överlevnad var 1,05 för de första 5 åren efter randomisering och 0,86 (95 % KI 0,75–0,97) till fördel för 10 år med TAM > 5 år efter randomisering. Antalet avlidna av annan orsak än bröstcancer skilde sig inte, 457 för dem med TAM i 10 år jämfört med 467 för dem med 5 års TAM.

15.2.3

Aromatashämmande läkemedel

15.2.3.1

Bakgrund

Sammanfattning

  • Tilläggsbehandling med aromatashämmare (AI) som singelbehandling i 5 år ger en absolut minskad risk för återfall med knappt 4 % jämfört med TAM, och efter 10 år minskar bröstcancerdödligheten med AI med 2,1 % och den totala dödligheten med 2,7 % (++++). 2–3 år av TAM följt av 2–3 år med AI ger en reducerad bröstcancerdödlighet med 1,3 % och en reducerad total dödlighet med 3 % efter 10 år jämfört med 5 år TAM (++++). 5 år med AI jämfört med 2–3 år TAM följt av 2–3 år AI ger någon procent i reducerad bröstcancerdödlighet respektive total dödlighet (++++). 5 år med AI jämfört med 5 års sekvensbehandling med AI först och TAM sedan har jämförbar sjukdomsfri samt total överlevnad (+++).
  • Förlängd behandling med AI i 5 år av patienter som är postmenopausala efter 5 års behandling med TAM ger en absolut riskminskning för återfall på cirka 5 % jämfört med ingen endokrin behandling (+++).
  • Förlängd behandling med AI hos postmenopausala patienter efter 5 års behandling med AI har i vissa studier visat en förlängd tid till bröstcanceråterfall (+++) men ingen överlevnadsvinst (++++). Effekten på återfallsrisken drivs av minskad risk för kontralateral bröstcancer utan någon minskning på risken för fjärrmetastaser (++++). Efter 5 års behandling med AI-innehållande behandling ger en 5 års förlängd behandling med AI inte någon överlevnadsvinst jämfört med 2–3 års förlängd behandling med AI (+++).
  • Det finns ingen skillnad avseende behandlingseffekt bland olika AI (++++). 
  • Tilläggsbehandling med AI enbart är endast dokumenterad för den postmenopausala gruppen (++++). 

Det senaste decenniet har postmenopausala kvinnor alltmer kommit att behandlas med AI. Dessa läkemedel blockerar inte östrogenreceptorerna utan verkar genom att minska produktionen av östrogen hos postmenopausala kvinnor. AI ger alltså ingen minskning av den östrogenproduktion som äger rum i ovarierna hos premenopausala kvinnor (Dowsett et al., 2003).

Vid tilläggsbehandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer har man använt sig av flera olika strategier: 5 års singelbehandling med AI jämfört med 5 års TAM; sekvensbehandling med TAM i 2–3 år följt av AI i 2–3 år eller omvänd sekvens till en total behandlingstid på 5 år där sekvensbehandlingen jämförts med TAM i 5 år eller AI i 5 år. 

I den senaste metaanalysen från EBCTCG analyserades individuella data från nära 32 000 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer (Dowsett et al., 2015). Patienterna hade ingått i randomiserade studier där man jämför AI i 5 år med TAM i 5 år; även jämförelser mellan sekvensbehandling och AI eller TAM i kontrollarmen ingår. Vid sammanvägning av de olika behandlingsstrategierna såg man en relativ minskning av återfallen över tid med 30 % bland de som tagit AI. Den effekten gäller dock endast de perioder då behandlingen skiljer sig mellan grupperna. Räknat över hela studieförloppen var den relativa risken för bröstcancerdödlighet 0,86 (95 % KI 0,80–0,94) till fördel för AI. Total dödlighet minskade också signifikant: 0,88 (0,82–0,94). 5 års behandling med AI jämfört med 5 år med TAM visade en relativ minskning av bröstcancerdödligheten efter 10 år på 15 %, vilket beräknas motsvara 40 % relativ minskning av bröstcancerdödligheten av AI jämfört med ingen endokrin behandling. De absoluta vinsterna var 3,6 % efter 10 år för återfallsfri överlevnad, 2,1 % för bröstcancerspecifik överlevnad och 2,7 % för total överlevnad. 

Man kunde inte se några skillnader i effekt beroende av ålder, BMI, tumörstadium, tumörgrad, PGR eller HER2-status. Det finns alltså inga data som talar för att de tre olika AI skiljer sig åt effektmässigt (Dowsett et al., 2015). En nyligen publicerad randomiserad studie som inkluderade 3 697 patienter som randomiserades till en av sex olika armar (letrozol vs anastrozol vs exemestan i 5 år eller sekvensbehandling med något av dessa läkemedel efter 2 år TAM) bekräftade att det inte finns någon skillnad i effekt bland olika AI. I samma studie kunde man inte se någon signifikant skillnad avseende sjukdomsfri eller total överlevnad mellan AI singelbehandling och sekvensbehandling med TAM och sedan AI (De Placido et al., 2018). I den ovannämnda EBCTCG-metaanalysen kunde man inte heller se någon skillnad i återfallsrisk eller dödlighet mellan AI singelbehandling och sekvensbehandling med TAM och sedan AI (Dowsett et al., 2015). 

Biverkningsprofilen skiljde sig åt med ökad risk för endometriecancer för TAM jämfört med AI: 1,2 % jämfört med 0,4 % efter 10 år vilket var statistiskt signifikant. Risken för frakturer var signifikant högre i AI-gruppen jämfört med TAM, med 5 års risk 8,2 % jämfört med 5,5 % (Dowsett et al., 2015). 

Vidare är TAM förknippad med en fördubblad risk för djup ventrombos/lungemboli jämfört med AI, medan det har funnits farhågor att AI skulle vara förknippad med fler kardiovaskulära händelser än TAM (Ryden et al., 2016). Bland övriga biverkningar kan nämnas mer svettningar, vallningar och vaginala flytningar med TAM, medan AI oftare ger vaginal torrhet samt led- och muskelsmärtor (E. Amir et al., 2011; Baum et al., 2002; L. Fallowfield et al., 2004; Josefsson et al., 2010; Thurlimann et al., 2005). Dessa skillnader i biverkningsprofil är ibland styrande för vilket läkemedel man rekommenderar. Dock bör AI-singelbehandling i 5 år ses som ett förstahandsval till postmenopausala kvinnor med ER-positiv tumör, eftersom det är en mer effektiv behandling än TAM med en starkare evidens än andra alternativ. Sekventiell behandling med AI följt av TAM till en total behandlingstid på 5 år är dock ett tilltalande alternativ, eftersom det ger en viss ”fördelning” av biverkningarna. Det behandlingsalternativet är testat prospektivt i en randomiserad studie som nyligen har publicerat en långtidsuppföljning efter median 12,6 år. I den analysen var 10-års kumulativa incidensen av bröstcanceråterfall samt bröstcancerdöd väldig lik mellan AI i 5 år och sekvensbehandling med AI och sedan TAM (17,1 % vs 18 % för återfall; 15,6 % vs 16,6 % för död) (Ruhstaller et al., 2019).

Ytterligare ett sätt att använda AI är förlängd endokrin behandling, vilket ges i form av AI i 5 år till kvinnor som är sjukdomsfria efter 5 års behandling med TAM. I regel gäller detta kvinnor som var premenopausala när TAM sattes in, men som 5 år senare har blivit postmenopausala.

Den viktigaste studien (MA-17) av förlängd behandling med letrozol i 5 år jämfört med placebo visade en minskad absolut risk för återfall på 4,6 % efter 4 år motsvarande HR 0,58 (Goss et al., 2005). Samma studie visade en trend mot förbättrad total överlevnad vid analys enligt ”intention to treat”: HR 0,82 (95 % KI 0,57–1,19). I en senare analys användes även statistiska metoder (IPCW respektive SCC) i syfte att korrigera för den övergång till letrozol som gjordes av 66 % av kvinnorna i placebogruppen; man fann då en minskad relativ risk för att avlida i förtid på 35–24 % (Jin et al., 2012). De två andra randomiserade studierna av förlängd behandling med AI är båda av sämre kvalitet (Jakesz et al., 2007; Mamounas et al., 2008). 

Det finns numera flera publicerade randomiserade studier som undersöker förlängd behandling med AI efter 5 års behandling med AI-innehållande behandling. I MA 17R-studien inkluderade man 1 918 kvinnor som efter 5 år med letrozol utan återfall randomiserades mellan ytterligare 5 år med letrozol och placebo, en fortsättning av MA 17-studien (Goss et al., 2016). Nära 70 % av patienterna hade från början TAM i cirka 5 år innan de sattes på letrozol, vilket innebar totalt upp till 15 års endokrin behandling för vissa patienter. Efter en medianuppföljning från randomiseringen på 6,3 år sågs en relativt liten effekt på återfall, men om man räknade med både återfall och nya kontralaterala bröstcancrar var bröstcancerfri överlevnad 95 % efter 5 år med letrozol jämfört med 91 % med placebo (p = 0,01). 13 av 67 händelser i letrozolgruppen var kontralateral cancer medan motsvarande i placebogruppen var 31 av 98. Ingen skillnad i överlevnad: 93 % med letrozol i totalt 10 år jämfört med 94 % efter 5 års letrozol och 5 års placebo. Studien inkluderade 47 % pN0-tumörer vilket förklarar relativt få händelser, men studien visar att behandlingen är genomförbar utan att biverkningarna blir alltför markerade. 

I DATA-studien randomiserades 1 912 patienter till 3 eller 6 års anastrozol efter 2–3 års TAM. Det innebär att patienter fick antingen sekvensbehandling i 5 år med TAM och sedan AI, eller förlängd behandling med 3 års AI efter sekvensbehandling. Man såg en icke-signifikant skillnad i 5 års sjukdomsfri överlevnad (83,1 % förlängd behandling vs 79,4 % standardbehandling, HR 0,79, 95 % KI 0,62–1,02) utan någon skillnad i totala överlevnaden (90,8 % vs 90,4 %). I en explorativ subgruppsanalys kunde man se en signifikant skillnad till fördel för förlängd behandling hos patienter med N+ eller > T1 (Tjan-Heijnen et al., 2017). I IDEAL-studien randomiserades 1 824 patienter till 2,5 års eller 5 års förlängd behandling med 5 års letrozol efter 5 års standard endokrin behandling med TAM eller AI eller sekvensbehandling. De flesta patienterna (88 %) hade fått AI-innehållande behandling innan randomisering, medan cirka 30 % hade fått singelbehandling med AI. Man såg ingen signifikant skillnad avseende sjukdomsfri eller total överlevnad med förlängd behandling upp till 10 år (Blok, Kroep, et al., 2018). En liknande studie som har rapporterats som mötesabstract inkluderade 3 484 patienter som blev randomiserade till antingen 2 eller 5 års förlängd behandling med anastrozol, eller 5 års standard endokrin behandling med TAM, AI eller sekvens, utan att se någon skillnad i sjukdomsfri eller total överlevnad (Gnant et al., 2018). Nyligen har resultat av NSABP B-42-studien publicerats. I den studien randomiserade man 3 966 patienter till antingen 5 års förlängd behandling med letrozol eller placebo efter 5 års behandling med AI-innehållande endokrin behandling. Ingen skillnad kunde ses i sjukdomsfri eller total överlevnad, men man såg en signifikant skillnad i den kumulativa incidensen av bröstcanceråterfall till fördel för förlängd behandling (7 års kumulativ incidens: 6,7 % vid förlängd vs 10 % vid standard, HR 0,73, 95 % KI 0,56–0,89) (Mamounas et al., 2019). 

Ett annat koncept av förlängd behandling med AI är testat i en randomiserad studie, där man randomiserade patienter till kontinuerlig letrozolbehandling i 5 år, eller intermittent letrozol i 9 månader och sedan 3 månaders uppehåll i totalt 5 år efter 4–6 års standard endokrin behandling. Intermittent behandling var lika effektiv som kontinuerlig behandling avseende sjukdomsfri överlevnad utan någon skillnad i toxicitet (Colleoni et al., 2018). I en metaanalys av toxicitet vid förlängd behandling med AI noterade man förhöjd risk för hjärtkomplikationer (OR 1,18) och frakturer (OR 1,34) (Goldvaser et al., 2018). 

Sammantaget är evidens för förlängd behandling med AI efter 5 års AI-innehållande behandling svårtolkad. Studier om förlängd AI har begränsningar som behöver beaktas vid tolkningen av resultat inklusive relativ kort uppföljningstid (DATA-studien; IDEAL-studien; ABCSG-16; NSABP B-42), begränsad statistisk styrka speciellt i subgruppsanalyser (DATA, IDEAL) samt heterogenitet avseende typ av postoperativ endokrin behandling innan randomisering till förlängd AI (DATA-studien; IDEAL-studien; ABCSG-16; NSABP B-42). Dessutom har en nyligen publicerad metaanalys av dessa studier visat att skillnaden som man noterar vid förlängd AI avseende sjukdomsfri överlevnad drivs av färre fall med kontralateral bröstcancer, medan det inte finns någon skillnad i lokala återfall eller fjärrmetastaser (Xu et al., 2019). Effekten av förlängd behandling i den situationen verkar således vara blygsam utan någon evidens för förbättrad överlevnad. Dessutom verkar kortare varianter av förlängd behandling (2–3 år) inte vara sämre än längre varianter (5 år). Den potentiella vinsten av den behandlingen förväntas vara kliniskt relevant enbart hos patienter med hög risk för återfall. Med tanke på risken för biverkningar vid förlängd behandling, den blygsamma effekten och avsaknaden av överlevnadsvinst, bör man göra en individuell bedömning hos patienter med högrisk bröstcancer om eventuell nytta av förlängd behandling i relation till risker. 

15.2.3.2

Osteoporos

Rekommendationer

  • Alla patienter ska få allmänna råd om fysisk aktivitet och rökstopp (A).
  • Postmenopausala kvinnor som planeras få AI i 5 år utan planerad postoperativ tilläggsbehandling med bisfosfonater ska remitteras för bentäthetsmätning (DEXA) (A). 
  • Pre- eller perimenopausala kvinnor som planeras för ovariell suppression ska remitteras för DEXA efter cirka 2 års behandling (A). 
  • Initiering av antiresorptiv behandling rekommenderas vid T-score < -2 eller minst 2 av följande riskfaktorer: hög ålder (≥ 75 år), tidigare lågenergifraktur > 50 år, höft- eller kotfraktur hos förälder, kortison > 6 månader, rökning, BMI < 20 och T-score mellan -1,5 och -2 (A).

Vid behandling med AI måste man beakta den högre risken för osteoporos. Riskökningen för frakturer är dock måttlig; i en översiktsartikel om frakturincidens i 7 stora postoperativa studier med AI jämfört med TAM var den absoluta riskökningen för frakturer i ATAC-studien 3,3 % och i BIG1-98 2,8 %. I sekvensstudierna där AI gavs under 2–3 år var den absoluta ökningen 0,3–2,1 %, och i MA-17 där letrozol jämfördes med placebo (endast 30 månaders uppföljning) var skillnaden icke-signifikant, 0,7 % (Saad et al., 2008). Den totala frakturrisken var enligt den senaste metaanalysen 13,2 % inom 10 år för 5 år med AI, jämfört med 10,4 % för 5 års behandling med TAM. Det förefaller därför rimligt att patienter som planeras för 5 års behandling med AI utan planerad postoperativ tilläggsbehandling med bisfosfonater bör skickas för DEXA och att eventuell antiresorptiv behandling ges i enlighet med internationella riktlinjer om behandling av AI-inducerad benförlust (Hadji et al., 2017). Val av antiresorptiv behandling sker i enlighet med rekommendationer från respektive osteoporosmottagning och bör ta hänsyn till patientens önskemål och individuella förutsättningar. Notera att TAM motverkar osteoporos, vilket har betydelse då man ger sekventiell behandling med AI följt av TAM.

Läkemedelsboken rekommenderar frakturriskbedömning med hjälp av www.shef.ac.uk/FRAX/. Dock är denna algoritm inte designad för patienter med bröstcancer och det finns risk att underskatta risken för fraktur hos bröstcancerpatienter under AI-behandling. 

Ovariell suppression hos premenopausala kvinnor påverkar också benmassan negativt, med en snabbare benförlust oavsett om suppressionen kombineras med TAM eller AI (Gnant et al., 2008; Hadji et al., 2014). Man kan förebygga benförlusten i den populationen med antiresorptiv behandling. Samma rekommendationer som vid postmenopausala kvinnor avseende initiering av antiresorptiv behandling gäller även för premenopausala med ovariell suppression.

Flera av de stora randomiserade studierna som jämför AI med TAM har även haft tilläggsprotokoll för att undersöka effekterna på den hälsorelaterade livskvaliteten. Några signifikanta skillnader mellan de olika typerna av hormonella läkemedel har dock inte framkommit (Cella et al., 2006; L. J. Fallowfield et al., 2006; T. J. Whelan et al., 2005).

15.2.3.3

Hur fastställer man menopausalt status och vilka patienter bör inte få primär aromatashämmarbehandling?

Rekommendationer

  • Före AI-behandling ska postmenopausalt status vara säkerställt genom:

– bilateral ooforektomi 

  eller

– ålder > 60 år 

  eller

– ≤ 60 år och menopaus minst 12 månader innan cancerbehandling och i frånvaro av annan endokrin behandling.

  • S-östradiol bör monitoreras (med en tillräckligt känslig bestämningsmetod) om kvinnan behandlas med AI + LHRH för att säkerställa en fullgod ovariell suppression (C). Kirurgisk ooforektomi är ett alternativ om AI ska användas.
  • Postmenopausalt status kan inte säkert fastställas med S-FSH och S-LH hos kvinnor som nyligen behandlats med cytostatika eller TAM, medan en ”känslig bestämningsmetod” för estradiol kan ge vägledning (++).

Den allmänna definitionen av postmenopaus är när en period av 12 konsekutiva månader gått utan vaginal blödning. Detta i kombination med ett förhöjt follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) ger en relativt säker bedömning av att en kvinna är postmenopausal. Perioden innan postmenopaus inträffar kallas perimenopaus. Denna period kan hos vissa kvinnor pågå i flera år med långa perioder utan vaginala blödningar och efterföljande perioder med blödningar igen. I Sverige är medianåldern för menopaus 51 år. 

AI till den pre- och perimenopausala kvinnan är sannolikt generellt ineffektiva. AI sänker östrogenkoncentrationen vilket ger negativ feedback på hypotalamus och hypofys (Papakonstantinou et al., 2016). Det resulterar i sin tur i en ökad gonadotropininsöndring. Hos perimenopausala kvinnor kan detta leda till att den kvarvarande funktionen i ovarierna stimuleras så att produktionen av androgen och östrogen i ovarierna ökar. De ökade östrogennivåerna kan ligga långt över den terapeutiska intentionen och behöver inte alltid resultera i en bortfallsblödning. En kvinna som behandlas med AI kan alltså inte följas genom att mäta gonadotropinvärden för att säkerställa postmenopausalt status. I allmänhet är också de östrogenmetoder som finns på rutinlaboratorier inte tillräckligt känsliga för att upptäcka låga nivåer av östrogen. Ett högt östradiolvärde ger däremot direkt besked om aktiva ovarier och sannolikt inadekvat behandling.

Kvinnor som menstruerat innan cytostatikabehandlingen påbörjats är mycket svårbedömda vad gäller menopausalt status efter genomgången behandling. Olika cytostatikakombinationer har rapporterats ge olika stor frekvens av ovariell insufficiens, vilken också är beroende av patientens ålder vid behandling. I studier har olika definitioner av amenorré använts, vilket försvårar tolkningen av de sparsamma data som finns. I en nyligen publicerad dansk-svensk studie var frekvensen amenorré 77 % efter FEC x 7. För kvinnor upp till 40 år var frekvensen 38 % och för de > 40 år 89 % (Rosendahl et al., 2009). I en sammanställning av befintlig evidens såg man att poolade frekvenser av amenorré var 26 % för kvinnor < 35 år, 39 % för kvinnor 35–40 år och 77 % för kvinnor > 40 år (Zavos et al., 2016). När det gäller regimer med taxaner tycks dessa i stort ligga inom samma risknivåer som rena antracyklinregimer (Abusief et al., 2010; Berliere et al., 2008; Davis et al., 2005; Martin et al., 2005; Tham et al., 2007; Zavos et al., 2016).

De kvinnor man avser behandla med AI måste ha ett säkerställt postmenopausalt status innan man påbörjar behandlingen: bilateral ooforektomi eller > 60 år eller ≤ 60 år med spontan amenorré i minst 12 månader utan tidigare cytostatikabehandling, endokrin behandling, bröstcancerbehandling och inte några hormonella preventivmetoder såsom p-spruta, hormonspiral, p-stav eller p-piller.

Kvinnor som haft regelbundna menstruationsblödningar före cytostatikabehandlingen bör betraktas som pre- eller perimenopausala även om blödningarna upphört direkt efter cytostatikabehandlingen. Det finns en risk att AI kan framkalla östrogenproduktion i perimenopausala ovarier, vilket kan leda till att man inte uppnår en adekvat antiöstrogen effekt. TAM kan likväl som AI påverka feedbackmekanismen till hypotalamus och hypofys, vilket leder till ökad insöndring av gonadotropiner som i sin tur stimulerar till ovulation. Gonadotropinnivåer kan alltså inte användas för att bedöma postmenopausalt status om kvinnan behandlas med TAM, till exempel inför byte till AI. Den perimenopausala kvinnan bör alltid erbjudas adekvat preventivmedelsrådgivning. 

15.2.4

Ovariell suppression

Sammanfattning

  • Kombinationen TAM + LHRH ger efter 8 år en absolut 4,3 % minskning på återfall och 1,8 % minskning på total dödlighet jämfört med TAM (++++).
  • Bland yngre premenopausala kvinnor med ER-positiv tumör, < 40 år som fått cytostatika finns stöd för en större absolut riskminskning när LHRH-agonist adderas till TAM (+++).
  • LHRH + TAM ger mer biverkningar än TAM enbart (++++) och sämre hälsorelaterad livskvalitet under behandlingstiden men inte efter avslutad behandling (++).
  • AI + LHRH-agonist har, jämfört med TAM + LHRH, visat bättre återfallsfri och fjärrmetastasfri överlevnad (+++) i en poolad analys av två RCT med en absolutvinst på 4,0 % avseende återfallsfri och 2,1 % avseende fjärrmetastasfri överlevnad men inte i en tredje RCT, men AI + LHRH ger inte bättre överlevnad än TAM + LHRH-agonist (++++).
  • Patientrapporterad hälsorelaterad livskvalitet skiljer sig inte signifikant mellan AI +LHRH och TAM + LHRH (++).
  • LHRH-agonist kan hos en viss andel av patienterna ge otillräcklig hämning av äggstockarnas östradiolproduktion, något som i kombination med AI kan ge helt utebliven behandlingseffekt (++).

Två stora randomiserade studier med poolade resultat har undersökt konceptet med ovariell suppression hos premenopausala kvinnor (Francis et al., 2018). I SOFT-studien randomiserades 3 066 patienter till TAM vs ovariell suppression + TAM vs ovariell suppression + exemestan, medan i TEXT-studien randomiserades 2 672 patienter till antingen ovariell suppression + TAM eller suppression + exemestan. Avseende TAM med eller utan ovariell suppression kunde man notera, efter 8 års medianuppföljning, att tillägget av suppression ledde till en 4,2 % absolut riskminskning på återfall (HR 0,76, 95 % KI 0,62–0,93) och 1,8 % på total dödlighet (HR 0,67, 95 % KI 0,48–0,92). Dock var risken för biverkningar större vid tillägg av ovariell suppression och den hälsorelaterade livskvaliteten var sämre under behandlingstiden, men den effekten försvann efter avslutad behandling (Ribi et al., 2016). Subgruppsanalyser antyder på en större behandlingseffekt hos yngre patienter (< 35 år) och patienter yngre än 40 med ogynnsamma prognostiska faktorer som ledde till att välja cytostatikabehandling (Regan et al., 2016; Saha et al., 2017). 

Den senast publicerade metaanalysen av kastrationsbehandling, som endast inkluderade studier där LHRH-analoger använts (Cuzick et al., 2007), omfattade 11 900 patienter med en medianuppföljningstid på 6,8 år. Samtliga analyser var begränsade till de cirka 9 000 ER-positiva patienterna. De data som belyste LHRH jämfört med ingen systemisk behandling visade en icke-signifikant relativ riskminskning på 28 % för återfall (p = 0,08). I denna analys ingick dock endast 338 patienter. Effektens storlek är dock i samma storleksordning som i en tidigare metaanalys, vilken visade en signifikant överlevnadsvinst efter ooforektomi (EBCTCG, 2005). När LHRH + TAM jämfördes med enbart TAM (n = 1 013) såg man ingen signifikant minskning av återfall eller död (Cuzick et al., 2007). Inte heller när LHRH gavs som tillägg till enbart cytostatika (n = 2 376) eller när cytostatika och TAM gavs med eller utan LHRH (n = 365) uppnåddes statistisk signifikans. När man däremot lade ihop de studier som studerade LHRH som tillägg till cytostatika, TAM eller kombinationen av dessa, fann man en signifikant relativ riskminskning på 12,7 % (p = 0,02) för återfall men inte för överlevnad (p = 0,4). I studierna med cytostatikabehandling var LHRH:s gynnsamma effekt begränsad till kvinnor upp till 40 års ålder (n = 745), för vilka man såg en HR på 0,75 (95 % KI 0,61–0,92) för återfall och 0,73 (95 % KI 0,56–0,94) för dödlighet (Cuzick et al., 2007). 

Sammantaget antyder nuvarande evidens att kombinationen av TAM och ovariell suppression ger en blygsam förbättrad effekt och med tanke på ökad risk för biverkningar kan den inte rekommenderas till alla premenopausala patienter. Däremot blir effekten större och mer kliniskt signifikant i subgrupper med högre risk för återfall som yngre patienter med ogynnsamma prognostiska faktorer. 

Den optimala behandlingslängden för LHRH-analoger är okänd, men i den senaste översiktsartikeln (Cuzick et al., 2007) hade 2 års behandling tillämpats i 12 av 16 studier. Den av tillverkaren rekommenderade behandlingstiden på 3 år baseras på en enstaka klinisk studie som omfattar 1 034 receptorpositiva premenopausala kvinnor där man jämförde goserelin + TAM med enbart CMF (Jakesz et al., 2002). I SOFT- och TEXT-studierna gav man totalt 5 års behandling med ovariell suppression. 

En annan viktig fråga är om AI + LHRH-analog är effektivare än TAM + LHRH-analog vid behandling av premenopausala kvinnor. I den poolade analysen av SOFT- och TEXT-studierna kunde man se en signifikant förbättring av sjukdomsfri (absolut skillnad på 4 %, HR 0,77, 95 % KI 0,67–0,90) samt fjärrmetastasfri överlevnad (absolut skillnad på 2,1 %, HR 0,80, 95 % KI 0,66–0,96) med AI vs TAM, men ingen skillnad i den totala överlevnaden (HR 0,98, 95 % KI 0,79–1,22). I en studie av den österrikiska bröstcancergruppen (Gnant et al., 2009) randomiserades 1 803 premenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer mellan TAM + goserelin och anastrozol + goserelin. Efter nära 8 års uppföljning sågs ingen skillnad avseende sjukdomsfri överlevnad, medan den totala överlevnaden var sämre för anastrozol jämfört med TAM, riskkvot för död 1,63 (1,05–2,52) med en absolut skillnad på cirka 2 % (Gnant, Mlineritsch, et al., 2015). 

Sammantaget finns det visst stöd för att AI är fördelaktigare än TAM som tillägg till ovariell suppression avseende sjukdomsfri överlevnad. Det finns däremot ingen signifikant skillnad i den totala överlevnaden och samtidigt finns det en randomiserad studie med en riskkvot på > 1 för total överlevnad vilket inger viss oro. Således är kombinationen av LHRH-analog och TAM förstahandsval hos bröstcancerpatienter som bedöms ha nytta av ovariell suppression. 

15.2.5

Endokrin behandling vid ductal cancer in situ

Rekommendationer

  • Endokrin behandling rekommenderas inte generellt, men kan övervägas vid ER-positiv duktal cancer in situ när nyttan för den enskilda patienten bedöms överstiga nackdelarna (B).

En Cochraneanalys från 2012 baserad på 2 randomiserade studier som inkluderat drygt 3 000 kvinnor, visade att TAM efter bröstbevarande kirurgi för DCIS reducerar antalet nya bröstcancerhändelser (Staley et al., 2012). TAM reducerade både ipsilaterala DCIS (HR 0,75, 95 % KI 0,61–0,92) och kontralaterala DCIS (HR 0,50, 95 % KI 0,28–0,87). Också kontralateral invasiv cancer minskade (HR 0,57, 95 % KI 0,39–0,83), och det fanns en trend till reduktion av ipsilateral invasiv cancer (HR 0,79, 95 % KI 0,62–1,01).

I NSABP B-24 randomiserades 1 799 patienter mellan placebo och TAM i 5 år efter bröstbevarande operation och strålbehandling för DCIS. Efter 163 månaders uppföljning påvisades signifikant färre invasiva samsidiga återfall i tamoxifengruppen (HR 0,68, p = 0,025) och kontralateral cancer reducerades i samma storleksordning (Wapnir et al., 2011). Nyttan av TAM gällde endast dem med hormonreceptorpositiv DCIS (HR 0,49 för bröstcancerhändelse efter 10 år; p = 0,001) (Allred et al., 2012).

I UK/ANZ randomiserades 1 701 kvinnor till antingen strålbehandling, TAM, strålbehandling + TAM, eller ingen efterbehandling alls efter bröstbevarande operation för DCIS. TAM reducerade signifikant risken för alla nya brösthändelser (HR 0,71, p = 0,002), ipsilateral DCIS (HR 0,70, p = 0,03) och kontralaterala bröstcancrar (HR 0,44, p = 0,005), men minskade inte frekvensen av ipsilaterala invasiva återfall (Cuzick et al., 2011).

Ingen effekt på total överlevnad sågs. Endast en av studierna rapporterade biverkningar (toxicitet, humörförändringar, djup ventrombos, lungemboli och endometriecancer) och man såg ingen signifikant skillnad mellan TAM och placebo. En icke-signifikant trend för ökad risk för endometriecancer visades för tamoxifengruppen.

I IBIS-2 och NSABP B-35 jämför man AI och TAM för postmenopausala kvinnor efter bröstbevarande operation med och utan strålbehandling för DCIS. I NSABP B-35 föreligger en liten men signifikant skillnad i bröstcancerfritt intervall (BCFI) vid 10 år, 89,2 % för TAM och 93,5 % för anastrozol (HR 0,73, p = 0,03). Skillnaden märktes sent under uppföljningen och gällde kvinnor under 60 år vid diagnos (Margolese et al., 2016). I IBIS-2 inkluderades 2 980 patienter; det var ingen skillnad i återfallsfrekvens (67 i anastrozol- respektive 77 i TAM-armen, HR 0,89, 95 % KI, 0,64–1,23). 33 dödsfall noterades i anastrozolarmen och 36 i TAM-armen (HR 0,93, 95 % KI, 0,58–1,50) (Forbes et al., 2016).

Efter bröstbevarande kirurgi för DCIS kan 5 års endokrin behandling övervägas. ER och PR-status ska då utföras. Endokrin behandling rekommenderas inte generellt, men bör övervägas vid ER-positiv DCIS när nyttan för den enskilda patienten bedöms överstiga nackdelarna. Någon överlevnadsvinst finns sannolikt inte och risken för biverkningar måste beaktas. 

Forskning så här långt har inte kunnat definiera några specifika riskgrupper. Utbredning och nukleär grad har en viss korrelation till återfallsrisk. Yngre kvinnor har större risk för återfall och mindre risk för biverkningar jämfört med äldre kvinnor. 

15.3

Tilläggsbehandling med cytostatika

Rekommendationer

  • Vid ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer rekommenderas kombinationscytostatika vid tumörer som är större än 10 mm med riskfaktorer (luminal B) eller ålder < 35 år eller vid körtelpositiv sjukdom (A).
  • Vid osäkerheter kring kategorisering av lymfkörtelnegativ ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer avseende riskgrupp hos kvinnor > 50 år bör man utföra genexpressionsanalys (A). (Se avsnitt 9.6).
  • För patienter med 1–3 positiva lymfkörtlar som har en starkt endokrint känslig tumör, om det inte finns andra riskfaktorer (luminal A), överväg att enbart ge endokrin behandling (B). Man rekommenderar inte genexpressionsanalys i den subgruppen på grund av avsaknad evidens (C).
  • Vid trippelnegativ bröstcancer rekommenderas cytostatika hos patienter med tumörstorlek > 5 mm eller lymfkörtelpositiv sjukdom (A).
  • Grundprincipen vid tilläggsbehandling med cytostatika är att en antracyklinkombination (EC) ska ges i sekvens med en taxan (docetaxel eller paklitaxel) (A), till exempel:
    E90C600 x 3 → docetaxel 100 x 3 givet var 3:e vecka (A), eller den omvända sekvensen med docetaxel först (B).
    E90C600 x 3 → paklitaxel x 9–12 givet veckovis, eller den omvända sekvensen (B).
  • För patienter med bröstcancer av högrisktyp, exempelvis trippelnegativ > T1, luminal B N+ eller pN2-3, rekommenderar man i första hand dostät antracyklin–taxanbaserad cytostatikabehandling (A) med E90C600 x 4 varannan vecka följt av paklitaxel x 9–12 veckovis eller paklitaxel 175 x 4 varannan vecka eller docetaxel 75 x 4 varannan vecka eller den omvända sekvensen (B).
  • För patienter med trippelnegativ bröstcancer kan kapecitabin-innehållande cytostatikabehandling övervägas som ett alternativt schema för att öka dosintensiteten (B):
    Docetaxel60 + (cap900 x 2 d 1–14) x 3 → E75C600 + (cap900 x 2 d 1–14 x 3, givet var 3:e vecka.
  • För patienter med måttlig återfallsrisk eller kontraindikation mot taxan, kan man ge adekvat doserad antracyklinregim såsom E75–90C x 6 givet var 3:e vecka (A).
  • För patienter med måttlig återfallsrisk eller där antracykliner bedöms mindre lämpliga, kan man ge D75C600 x 6 (A). För patienter som inte är lämpliga för antracykliner på grund av risk för hjärttoxicitet och inte heller anses lämpliga för taxaner, kan man ge klassisk CMF i 6 kurer (A).
  • G-CSF bör i allmänhet ges vid ovannämnda regimer eftersom det reducerar risken för infektionskomplikationer, se kapitel 20, Understödjande behandling.
  • Väntetiden från kirurgi till initiering av postoperativ cytostatikabehandling bör inte överstiga 4 veckor, speciellt hos patienter med hög risk för återfall (trippelnegativ bröstcancer, N+) (B).
15.3.1

Bakgrund

15.3.1.1

CMF och antracyklinbaserade regimer

Sammanfattning

  • Behandling med CMF-lika regimer ger 24 % relativ minskning motsvarande cirka 6 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten efter 10 år (++++). 
  • Antracyklinbaserad cytostatikabehandling av typen FEC/FAC ger jämfört med CMF-baserade regimer 4 % absolut förbättring av överlevnaden efter 10 år (++++).
  • Regimer med höga doser av antracyklin innebär en ökad risk för hjärtrelaterad dödlighet. Antracyklin, särskilt i kombination med cyklofosfamid, medför < 1,0 % ökad risk för leukemi/MDS om man iakttar numera rekommenderade dosnivåer (++++).
  • I stället för FEC kan EC ges utan att bröstcanceröverlevnaden försämras (+++).

EBCTCG torde ha en särställning vad det gäller metaanalyser, eftersom de alltid är baserade på analys av individdata från varje studie som ingår. Målsättningen är också att alltid ha med individdata från alla studier, för att minska risken för publikationsbias, eftersom initialt presenterade studier med ”positiva” resultat torde ha lättare att bli publicerade. 

Att tilläggsbehandling med cytostatika efter primär kirurgi kan eliminera mikrometastasering och därmed förbättra 5-årsöverlevnaden vid bröstcancer, var något som man kunde påvisa i den första systematiska översikten från EBCTCG (EBCTCG, 1988). Genom sammanslagna resultat från 40 randomiserade cytostatikastudier med totalt över 13 000 patienter kunde man även visa att kombinationsbehandling är effektivare än behandling med enstaka cytostatika, samt att cytostatika med 8–24 månaders duration inte gav någon överlevnadsvinst jämfört med 4–6 månaders behandling (EBCTCG, 1988). 

I metaanalysen från 2012 kunde man presentera data från 123 randomiserade studier med totalt 100 000 deltagare avseende effekten av kombinationsbehandling med cytostatika. För första gången innehöll rapporten data från studier av taxaner (paklitaxel och docetaxel). Totalt för alla studier som jämförde regimer med och utan taxaner var den relativa minskningen av bröstcancerdödlighet 13 % och motsvarande absoluta minskning av andelen döda efter 8 år var 1,4–2,8 % beroende på kontrollarmens design. Analysen bekräftade också att den äldre typen av cytostatika, CMF, är likvärdig med fyra antracyklinbaserade kurer av typen AC – båda minskar den relativa risken för bröstcancerdödlighet med 20–25 %. Däremot är regimer med högre totaldos av antracyklin (> 360 mg/m2 epirubicin eller > 240 mg/m2 doxorubicin) som FEC eller FAC effektivare än CMF, med en relativ riskminskning på 20 % för att avlida av bröstcancer. Motsvarande absoluta minskning av dödligheten efter 10 år var 4,1 %. I studier som testade antracyklinbaserade cytostatika (FAC) mot ingen postoperativ cytostatikabehandling var den relativa riskminskningen för bröstcancerdödlighet 36 % med en absolut risk på 6,5 % efter 10 år (EBCTCG et al., 2012).

Subgruppsanalyser visade att ålder, lymfkörtelstatus, tumörstorlek, differentieringsgrad, östrogenreceptorstatus och tamoxifenanvändning inte på något tydligt sätt påverkar den relativa riskminskningen för bröstcancerrelaterad död (EBCTCG et al., 2012) som ligger på cirka en tredjedel efter de bästa taxan- och antracyklinbaserade regimerna. Den absoluta vinsten av att den relativa bröstcancerdödligheten minskar med en tredjedel, beror givetvis på den absoluta risk patienten skulle ha utan cytostatikabehandling, vilket hos ER-positiva är den risk som återstår efter lämplig endokrin behandling. Sammanlagt beräknas den totala absoluta minskningen av död i bröstcancer ligga på 13 % efter 10 år för de bästa regimerna (EBCTCG et al., 2012).

I EBCTCG:s översikt från 2005 redovisas även långtidstoxiciteten efter genomgången kombinationsbehandling med cytostatika. Icke-bröstcancerrelaterad dödlighet beräknat på sammanlagt nära 29 000 patienter visade ingen skillnad, med en incidensrat på 0,7 % per år både för de cytostatikabehandlade och för de som ingått i kontrollgrupper. För de kvinnor som ingått i studier med antracyklin jämfört med kontroll (n = 23 000) var motsvarande dödlighet 0,7 % respektive 0,6 %. För vaskulärt betingad dödlighet sågs ingen skillnad, medan hjärtrelaterad dödlighet låg högre för regimer med antracyklin jämfört med regimer utan antracyklin. Dessutom sågs en numerisk trend för ökad risk för leukemi med antracyklinbehandling jämfört med ingen cytostatikabehandling. Sammantaget innebär det en överdödlighet som kan ligga på några promille per 10 år, det vill säga betydligt mindre än det tilläggsvärde på cirka 4 % som antracyklinet ger utöver CMF-liknande behandling (EBCTCG, 2005). En översikt med data från 19 randomiserade studier med totalt 9 800 patienter där epirubicin ingått, visade att regimer med < 600 mg/m2 totaldos epirubicin, respektive < 6 000 mg/m2 cyklofosfamid, medför en risk på < 1 % för att drabbas av akut myeloisk leukemi/MDS (Praga et al., 2005).

I en randomiserad studie från Italien studerades dostät behandling med eller utan 5-fluorouracil, med en 2 x 2 design med drygt 2 000 kvinnor med lymfkörtelpositiv bröstcancer. Studien bekräftar att EC är lika effektivt som FEC (Del Mastro et al., 2015). Patienterna randomiserades mellan FE90C x 4 följt av paklitaxel 175 x 4, och E90C x 4 följt av paklitaxel 175 x 4. Ytterligare en randomisering gjordes mellan 3 och 2 veckors intervall (se nedan under dostät taxanbehandling). Riskkvoten för FEC mot EC var 1,06 och 1,16 för sjukdomsfri överlevnad respektive total överlevnad efter 5 år; slutsatsen är att tillägg av 5-fluorouracil till EC inte förbättrar utfallet (Del Mastro et al., 2015).

15.3.2

Tilläggsbehandling med dosintensiva cytostatika

Sammanfattning

  • Högre antracyklindos ger måttligt förbättrad sjukdomsfri överlevnad jämfört med lägre dos, relativ riskminskning 12 % (++++). 
  • Benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling jämfört med olika typer av kontrollregimer rekommenderas inte beroende på avsaknad av säkerställd positiv nytta-risk balans (+++).

Den amerikanska NSABP-gruppen har undersökt den potentiella betydelsen av dosintensitet för cyklofosfamid i två postoperativa studier (B-22 och B-25). Olika dosintensitet och kumulativa doser av cyklofosfamid har jämförts i olika behandlingsarmar där doxorubicin 60 mg/m2 har använts i samtliga. Resultaten ger inget stöd för att gruppvis och konventionell doseskalering av cyklofosfamid över 600 mg/m2, tillsammans med doxorubicin i dosen 60 mg/m2, ger en signifikant överlevnadsvinst (Fisher et al., 1999; Fisher et al., 1997).

För antracyklinbaserad tilläggsbehandling finns en metaanalys baserad på 6 studier med 6 866 kvinnor där regimer med antracyklin i högre doser jämfördes med lägre doser (EBCTCG et al., 2012) (webbappendix). Av dessa var sammanlagt 4 studier med 3 876 kvinnor designade så att endast antracyklindosen varierade, övriga studier innehöll olika doser både av antracyklin och övriga komponenter. I studierna med god design varierade skillnaden i kumulativ epirubicindos 75–200 mg/m2 och för doxorubicin var skillnaden 120 mg/m2 för den kumulativa dosen. Högre dos jämfört med lägre dos antracyklin gav en minskad risk för återfall med 0,88 (standardfel 0,05). Den årliga händelsekvoten minskade med 0,7 %, vilket motsvarar en absolut förbättring på knappt 7 % efter 10 år. Man fann också en icke-signifikant minskning av förtida död 0,93 (standardfel 0,06) (EBCTCG et al., 2012) (webbappendix).

Det potentiella tilläggsvärdet av benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling har analyserats i en metaanalys av 13 randomiserade studier med sammanlagt 6 210 patienter (Berry et al., 2011). Överlevnad utan återfall var signifikant bättre för högdosgruppen, medan den totala överlevnaden inte skiljde sig åt. Behandlingsrelaterade dödsfall var drygt 8 gånger vanligare med högdosbehandling, RR 8,6 (95 % KI 4,1–17,8) (Berry et al., 2011). Fyra publicerade studier med mer omfattande cytostatikabehandling i kontrollarmen visar en trend till färre bröstcanceråterfall för den icke-benmärgsstödda kontrollarmen (Hanrahan et al., 2006; R. C. Leonard et al., 2004; H. C. Moore et al., 2007; N. Wilking et al., 2007).

Sammanfattningsvis har man inte kunnat påvisa någon fördel för benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling. 

15.3.3

Taxaner

Sammanfattning

  • Cytostatikabehandling där taxan ingår ger jämfört med behandling utan taxan 13 % relativ minskning samt 1,4–2,8 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten (++++).
  • De bästa regimerna med antracyklin och taxan beräknas ge cirka 13 % absolut minskad bröstcancerdödlighet jämfört med ingen cytostatikabehandling (++++).
  • Sekvensbehandling med antracykliner och taxaner ger en 3,2 % absolut minskning på återfall och 2,1 % på bröstdödlighet jämfört med parallell behandling (++++).
  • Paklitaxel givet veckovis är mer effektivt än paklitaxel givet var 3:e vecka (+++).

I EBCTCG-metaanalysen noterade man en relativ minskning på 14 % avseende återfall, 13 % avseende bröstcancerdödlighet och 11 % avseende total dödlighet med tillägg av taxaner jämfört med icke-taxaner. Absoluta minskningen med tillägg av taxaner för återfall, bröstcancerdödlighet respektive total dödlighet var 4,6 %, 2,8 % respektive 3,2 % (EBCTCG 2012). 

Avseende frågan om sekvensbehandling eller parallell behandling med antracykliner och taxaner har nyligen publicerats en EBCTCG-metaanalys som inkluderade 6 532 patienter och hittade en absolut 10 års minskning i återfall med 3,2 % och 2,1 % på bröstcancerdödlighet till fördel för sekvensbehandling (R. Gray et al., 2019). 

I en stor postoperativ fyrarmad studie (AC x 4 → pakli175 givet var 3:e vecka x 4; vs AC x 4 → pakli80 veckovis x 12; vs AC x 4 → doce100 var 3:e vecka x 4; vs AC x 4 → doce35 veckovis x 12) visade veckovis paklitaxel signifikant bättre 5-årsöverlevnad än paklitaxel givet var 3:e vecka, 89,7 % vs 86,5 %. Resultatet för veckovis paklitaxel var likvärdigt med docetaxel var 3:e vecka (Sparano et al., 2009). Eftersom docetaxel 100 x 3 var 3:e vecka innebär väsentligt färre behandlingstillfällen än paklitaxel veckovis samt eftersom paklitaxel veckovis har en högre frekvens av neurotoxicitet (Erven et al., 2012), är docetaxel var 3:e vecka den vanligaste varianten av taxantillägg i Sverige. Docetaxel används ibland i en lägre dos, 80 mg/m2, på grund av att den internationellt sett vanligare dosen 100 mg/m2 är mer toxisk; detta grundar sig på data från Finland från några hundra patienter visande en likvärdig behandlingseffekt (Joensuu, Kellokumpu-Lehtinen, et al., 2009). Eftersom en randomiserad studie med docetaxel i olika dosnivåer (60 mg, 75 mg och 100 mg/m2) har visat en signifikant dosresponstrend avseende remission och tid till progression (Harvey et al., 2006), är ett rimligt alternativ att inleda med 80 mg, och för dem som tolererar det väl, öka till 100 mg från och med behandlingstillfälle 2. 

I en nyligen publicerad metaanalys inkluderade man 7 studier (12 741 patienter) som fick antingen standard taxan- och antracyklinbaserade cytostatika eller docetaxel + cyklofosfamid (Caparica et al., 2019). Ingen skillnad beträffande sjukdomsfri eller total överlevnad kunde noteras, men det fanns en trend till fördel för taxan- och antracyklinbaserade regimer vid högrisk bröstcancer (ER-negativ eller N+). Docetaxel och cyklofosfamid var mindre toxiskt avseende illamående, mukosit, trombocytopeni samt sensorisk perifer neuropati jämfört med taxan- och antracyklinbaserade regimer. 

15.3.4

Tilläggsbehandling med dostäta cytostatika

Sammanfattning

  • Dostäta regimer med behandling varannan vecka reducerar risken för återfall med 4,4 % (16 % relativ minskning) och förbättrar bröstcancerdödligheten med 2,9 % i absoluta tal (14 % relativ minskning) jämfört med samma regimer givna var 3:e vecka (++++).
  • G-CSF som tillägg till cytostatika minskar risken för neutropen feber med 73 % (+++) och för tidiga dödsfall med 68 % (++).

Senaste EBCTCG-metaanalysen som undersökte effekt av sekvens vs parallell taxanbehandling undersökte också om dostät behandling given varannan vecka leder till bättre effekt jämfört med samma regim var 3:e vecka. I strikt bemärkelse är skillnaden mellan dostät och konventionell behandling att man ger samma läkemedel med samma totaldoser, men på kortare tid i en dostät regim. Individbaserade data erhölls från 25 av 31 studier, motsvarande 34 122 av 36 292 individer, data alltså kompletta för 94 % av patienterna (R. Gray et al., 2019). Man visade att för den dostäta behandlingen fick man en 17-procentig reduktion av återfall (HR 0,83, 95 % KI 0,78–0,89, p < 0,0001). 10-årsvinsten i absoluta tal var 4,4 %. För bröstcancerdödlighet var motsvarande 10-årsvinst 2,9 %, KI 1,2–4,6, motsvarande en 14-procentig relativ vinst (HR 0,86, 95 % KI 0,79–0,93, p = 0,0003). Effekten av dostät behandling verkade vara likvärdig oavsett ER-status eller andra tumörkarakteristiska avseende den relativa vinsten. Dock förväntar man sig en större vinst i absoluta tal vid bröstcancer med högre risk för återfall. I den metaanalysen ingick en randomiserad studie som var ett samarbete bland SweBCG, the German Breast Cancer Group samt the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group, och som testade om skräddarsydd dostät behandling baserad på nadirvärden för leukocyter är bättre än standard cytostatikabehandling (Foukakis et al., 2016). Sammanlagt inkluderades 2 017 patienter med högrisk för återfall, och efter 5,3 års medianuppföljning kunde man en numerisk men icke-statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna avseende återfallsfri överlevnad (88,7 % vs 85 %, HR 0,79, 95 % KI 0,61–1,01) samt total överlevnad (92,1 % vs 90,2 %, HR 0,77, 95 % KI 0,57–1,05).

De dostäta regimerna som ges varannan vecka, med samma doser som man rutinmässigt ger var 3:e vecka, måste ges med G-CSF (Bonilla et al., 2010; Lemos Duarte et al., 2012). Man måste också ge G-CSF om man använder högre doser av antracyklin-cyklofosfamidbaserade regimer, med eller utan taxaner, givna var 3:e vecka. 

De uppdaterade riktlinjerna från ASCO rekommenderar vidare att primär G-CSF profylax bör användas om risken för febril neutropeni är över 20 % (T. J. Smith et al., 2006). FE100C100 och docetaxel 100 och TAC är regimer där man måste ge G-CSF för att minska risken för febril neutropeni och infektionskomplikationer.

En systematisk översikt baserad på totalt 2 156 patienter med bröstcancer från 8 randomiserade studier som undersökte cytostatikabehandling med eller utan G-/GM-CSF, visade att G-CSF (6 studier) gav en minskad risk för febril neutropeni motsvarande en riskkvot på 0,27 (0,10–0,75). Motsvarande resultat för tidig dödlighet var 0,32 (0,13–0,77) (Renner et al., 2012).

Vid anemi sekundärt till cytostatikabehandling så ska erytropoetiner i princip inte användas, eftersom data visar försämrad prognos (Bennett et al., 2008). 

15.3.5

Kapecitabinbaserade regimer

Sammanfattning

  • Tillägg av kapecitabin till regimer med antracyklin och taxan har visat en förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad hos patienter med trippelnegativ bröstcancer, men verkar inte ha någon tilläggseffekt hos patienter med hormonkänslig bröstcancer (++++).

Kapecitabin är en prodrog till 5-FU som tas peroralt. Den ger en relativt kontinuerlig koncentration av aktiva metaboliter i tumörvävnaden, vilket anses ge en bättre effekt än intravenös bolusinjektion av 5-FU (Seidman et al., 2002). Kapecitabin har också visats ge förlängd överlevnad i kombination med docetaxel i jämförelse med docetaxel enbart vid metastaserad bröstcancer (O'Shaughnessy et al., 2002). I en nyligen publicerad metaanalys ingår totalt 8 randomiserade studier (5 postoperativa och 3 preoperativa) med sammanlagt 9 097 patienter (Natori et al., 2017). Samtliga 8 studier innehåller antracyklin + docetaxel med tillägg av kapecitabin i experimentarmen, utom CREATE-X som är en studie (Masuda et al., 2017) där kvinnor med kvarvarande cancer efter preoperativ behandling randomiserades mellan kapecitabin d 1–14 x 8 och ingen cytostatikabehandling, endast endokrin behandling till dem med ER-positiv tumör, i kontrollarmen, var god se beskrivningen i kapitlet om preoperativ tilläggsbehandling, se kapitel 12. Sammantaget visade (Toi M, 2015) den metaanalysen att det inte fanns någon skillnad avseende sjukdomsfri eller total överlevnad i hela kohorten, men det fanns en signifikant skillnad till fördel för kapecitabin hos patienter med ER-negativ bröstcancer med HR 0,72 i relation till HR 1,01 hos patienter med ER-positiv bröstcancer (p-värde för interaktion 0,02). Dessutom noterade man en förbättrad sjukdomsfri överlevnad om kapecitabin gavs som tillägg till standardregim (HR 0,92) jämfört med om kapecitabin ersatt en standardcytostatika (HR 1,62). 

15.3.6

Genexpressionsanalys inför cytostatikabehandlingsval

Sammanfattning

  • Genexpressionsanalys bör utföras hos kvinnor > 50 år med lymfkörtelnegativ, ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer där det finns osäkerhet kring tumörens riskkategorisering inför val av cytostatikabehandling (+++).
  • Det finns ingen vetenskaplig evidens för att använda genexpressionsanalys som prognostisk markör vid N+ bröstcancer (++).

Olika kommersiella genexpressionsanalyser har utvecklats under senaste åren inom bröstcancer i ett försök att kunna kategorisera patienter inom olika molekylärbaserade prognostiska profiler som eventuellt skulle kunna ha betydelse i prediktivt syfte till cytostatikabehandling. ASCO har publicerat rekommendationer om befintliga kommersiella genexpressionsanalyser och deras potentiella kliniska nytta (Harris et al., 2016). NICE har också publicerat rekommendationer där man har dessutom tagit hänsyn till hälsoekonomiska aspekter ("Tumour profiling tests to guide adjuvant chemotherapy decisions in early breast cancer. Diagnostics guidance [DG34]  Published date: December 2018," 2018). Här kommer man att diskutera de genexpressionsanalyserna med bäst evidens i nuläget i relation till den kliniska nyttan och som finns som kommersiella produkter i Europa. 

Oncotype Dx 21-gen recurrence score (RS) baseras på expressionsanalys av 21 gener som leder till en score från 0 – 100. Den är den mest validerade metoden avseende den prognostiska betydelsen medan metodens prediktiva värde är inte lika väl-validerat (Blok, Bastiaannet, et al., 2018). Det finns visst stöd från randomiserade data om ett potentiellt värde av RS att identifiera patienter med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer som inte får nytta av adjuvant cytostatikabehandling. I TAILORx randomiserad studie ingick 10 273 patienter med lymfkörtelnegativ, ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer, och de som hade RS 11–25 (6 711 patienter) blev randomiserade till antingen standard postoperativ tilläggsbehandling med cytostatika och sedan endokrin behandling, eller enbart endokrinbehandling (Sparano et al., 2018). Man såg ingen skillnad i sjukdomsfri eller total överlevnad mellan grupperna. Däremot såg man i en sekundär analys av studien att det finns en signifikant interaktion avseende risk för fjärrmetastasering med ålder och RS, där man noterade en signifikant lägre risk för fjärrmetastaser hos kvinnor < 50 år med RS 16–25 när man gav cytostatika (Sparano et al., 2019). Det finns begränsad evidens för att RS skulle kunna användas vid N1 ER-positiv, HER2-negativ sjukdom för att identifiera en lågriskgrupp som skulle slippa cytostatikabehandling. I PlanB-studien inkluderade man N+ eller högrisk N0 HER2-negativ bröstcancer för att undersöka om docetaxel + cyklofosfamid var minst lika effektiv som taxan- och antracyklinbaserad cytostatikabehandling. Vid ER-positiv sjukdom gjorde man RS och vid RS ≤ 11 avstod man från cytostatikabehandling. Sjukdomsfri överlevnad för den gruppen var hög trots att det fanns patienter med N+ i den (U. Nitz et al., 2019). En randomiserad studie (RxPONDER-studien) som inkluderar patienter med N+, ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer och randomiserar patienter med RS < 26 till antingen cytostatika och sedan endokrin behandling eller enbart endokrinbehandling pågår och kommer att ge svar på den frågan. 

Mammaprint (Amsterdam 70-gen signatur) är en metod där man analyserar mRNA expression av 70 gener för att kategorisera ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer till låg- eller hög-risk grupp. Den metoden har en prognostisk roll som är validerad fast i mindre utsträckning än Oncotype Dx (Blok, Bastiaannet, et al., 2018). I en randomiserad studie (MINDACT) försökte man undersöka Mammaprints prediktiva roll genom att randomisera patienter med diskrepans mellan kliniska bedömningen och Mammaprint resultat (hög klinisk risk/låg genomisk risk och låg klinisk risk/hög genomisk risk) till cytostatika behandling eller inte (F. Cardoso et al., 2016). Man kunde se att för hög klinisk risk/låg genomisk risk grupp var prognosen generellt bra men en viss tilläggseffekt av cytostatikabehandling kunde ändå ses. Liknande trend kunde man se vid klinisk risk/hög genomisk risk grupp. Sammanfattningsvis kunde man inte se i MINDACT studie att Mammaprint har någon prediktivt värde vid val av cytostatikabehandling.  

PAM50 och risk of recurrence score (ROR) använder 50 gener för att göra en molekylär kategorisering av bröstcancer till luminal A eller B, och en algoritm med molekylär subtypning samt tumörstorlek leder till en ROR score. I en poolad analys av 2 postoperativa studier (ABCSG-8 och ATAC) kunde ROR score identifiera subgrupper med N0 eller N+ ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer med låg risk för återfall där cytostatikabehandling kanske inte har någon större nytta (Gnant, Sestak, et al., 2015). Liknande resultat kunde man se i en populationsbaserad studie från Danmark som inkluderade 1 163 patienter med N0 och 779 patienter med N1 ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer (Laenkholm et al., 2018). PAM50 verkar således har en prognostisk roll fast utan validering i prospektiva studier så länge medan metodens förmåga att kategorisera tumörer till luminal A eller luminal B gör den lockande för användning i klinisk praxis. 

EndoPredict är en metod där man analyserar mRNA expression av 8 cancergener, 3 referensgener och 1 kontrollgen vilket leder till en score från 0 till 15 och en gruppindelning till låg- och hög-risk grupp. I retrospektiva analyser av prospektiva studier kunde man se att metoden har prognostisk roll med möjlighet till att identifiera patienter med ER-positiv, HER-negativ bröstcancer med väldigt låg risk för recidiv inklusive risk för sena recidiv (Filipits et al., 2019; Sestak et al., 2019)Ingen prospektiv validering av metoden är publicerad än. 

I en explorativ analys av ATAC studie jämförde man det prognostiska värdet av dessa olika genexpressionsmetoder hos 774 postmenopausala kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer (Sestak et al., 2018). Man kunde se att alla metoder har prognostiskt värde men PAM50 och EndoPredict har ett starkare prognostiskt värde i jämförelse med RS. Ett intressant resultat i denna studie var att prognostiska värdet av genexpressionsanalyser var starkare för N0 än för N+ sjukdom. 

Sammanfattningsvis verkar alla kommersiella genexpressionsanalyser ha en prognostisk betydelse för patienter med ER-positiv, HER2-negativ sjukdom. För Oncotype Dx och Mammaprint är prognostiska betydelsen validerad i prospektiva studier medan validering av prognostiska rollen av PAM50 och EndoPredict baseras på retrospektiva analyser av prospektiva studier. Metodernas prediktiva värde är dock mer tveksam och är studerat mest för N0 sjukdom och för Oncotype Dx. Den enda metoden som ger möjlighet till att kategorisera tumörer till luminal A eller B utifrån genexpressionsanalys är PAM50 vilken kan på sikt har betydelse på behandlingsval i klinisk praxis.

Ledtider för cytostatikabehandling

Rekommendationer

  • Varje 4-veckorsperiod av fördröjning av cytostatikabehandlingsstart ger en relativ riskökning på 5 % för återfall och 8 % för dödlighet (B). Den negativa effekten är större vid bröstcancer med hög återfallsrisk (C).

Inom bröstcancersjukvård är den vanligaste definitionen på ledtid för cytostatikabehandling tiden från operation till start av cytostatikabehandlingen. En metaanalys omfattande 8 studier av hög kvalitet (Biagi, 2011) visade att varje 4-veckorsperiod gav en relativ riskökning på 5 % för återfall och 8 % för total dödlighet (Raphael et al., 2016). Den största retrospektiva studien som undersökte start av cytostatikabehandling i relation till prognosen publicerades efter metaanalysen och inkluderade 24 843 patienter som delades in i 4 grupper efter tiden till start av cytostatikabehandlingen: ≤ 30 dagar, 31–60 dagar, 61–90 dagar samt ≥ 91 dagar (Chavez-MacGregor et al., 2016). Man kunde inte bekräfta resultatet av metaanalysen i hela kohorten men man såg en tydligt försämrad bröstcancerspecifik och total överlevnad vid start av behandling > 90 dagar från kirurgi och en trend till försämrad överlevnad från > 60 dagar vid HER2-positiv bröstcancer och > 30 dagar vid trippelnegativ bröstcancer. 

Inom den satsning på kortare väntetider som lanserats av regeringen i samverkan med landstingen i form av Standardiserade vårdförlopp, har en expertgrupp fastlagt att väntetiden från operation av bröstcancer till start av postoperativ tilläggsbehandling med cytostatika ska vara högst 24 kalenderdagar. 

15.4

Postoperativ målinriktad läkemedelsbehandling

15.4.1

Postoperativ trastuzumab

Rekommendationer för HER2-positiv primär bröstcancer

  • Patienter med säkerställd HER2-positivitet (se kapitel 9) bör erbjudas 1 års postoperativ tilläggsbehandling med trastuzumab (A).
  • För vissa patienter med i övrigt mycket gynnsam prognos, såsom ≤ 5 mm ER-positiv och grad 1–2, är det efter avvägning mot risken för biverkningar och samsjuklighet rimligt att avstå från trastuzumab (B).
  • Om man ska erbjuda tilläggsbehandling med trastuzumab ska patienten i princip få tilläggsbehandling med cytostatika. Trastuzumab ges i första hand samtidigt med taxan.
  • Vid lågriskpatienter (T1N0 med gynnsam prognos) eller äldre patienter bör man överväga behandling med paklitaxel 80 mg/m2 x 12 tillsammans med trastuzumab var 3:e vecka x 17.
  • Om patienten bedöms ha förhöjd risk för hjärtsjukdom kan docetaxel 75 + karboplatin (6AUC) x 6 kombineras med trastuzumab (B).
  • Enbart trastuzumab tillsammans med endokrin behandling är inte indicerat eftersom det inte finns någon dokumentation av tilläggsbehandling med trastuzumab utan tillhörande cytostatikabehandling (A).
  • Patienten med hög risk för återfall (N4 ±) som inte har fått preoperativ behandling (se kapitel 12) kan man på individuell basis diskutera om tillägg av pertuzumab enligt Aphinity-studien (B).
  • Regelbundna kliniska kontroller kombinerat med EKG och undersökning av hjärtfunktionen (LVEF) med hjärtekokardiografi eller MUGA ska utföras inför behandling med trastuzumab och var 3:e månad under pågående behandling (A).

Sammanfattning

  • Tillägg av trastuzumab till standard-cytostatikabehandling med antracyklin och taxan ger en relativ minskning av risken för förtida död med 34 % för patienter med primär HER2-positiv bröstcancer (++++).
  • Ett års behandling med trastuzumab ger en relativ minskning av risken för återfall med 19 % och risken för total dödlighet med 22 % jämfört med kortare behandling (9 veckor eller 6 månader) (++++).
  • Paklitaxel veckovis x 12 tillsammans med trastuzumab i 1 år till patienter med < 3 cm HER2-positiv bröstcancer leder till en väldigt låg risk för 3-årsåterfall på cirka 2 % (+++).
  • Docetaxel + karboplatin i kombination med trastuzumab är ett alternativ för patienter med förhöjd risk för hjärtsjukdom, men denna kombination ger numeriskt flera bröstcanceråterfall jämfört med motsvarande antracyklinkombination (+++).
  • Tillägg av postoperativ pertuzumab till ovanstående standardbehandlingar ger en statistiskt signifikant men modest förbättring av den 3 års invasiva sjukdomsfria överlevnaden med 0,9 % i hela populationen, 1,8 % i N+ och 2,8 % i N4 ±. Man ser ingen skillnad i totalöverlevanden (+++).
  • Tillägg av postoperativ neratinib i 1 år efter avslutad postoperativ trastuzumab ger en förbättrad 5 års invasiv sjukdomsfri överlevnad på 3,5 % i jämförelse med placebo (90,2 % vs 87,7 %) (+++).
15.4.1.1

Bakgrund

HER2/neu- (c-erbB-2) är en onkogen som överuttrycks i primär bröstcancer i frekvensen 10–30 % beroende på vilken bröstcancerpopulation som studerats och med vilken metod genen analyserats. De tumörer som överuttrycker HER2 har en sämre prognos än HER2-negativa (D. J. Slamon et al., 1987). 

I en numera legendarisk utveckling av ett modernt målriktat cancerläkemedel fick man fram den humaniserade monoklonala antikroppen trastuzumab (T) som var riktad mot HER2-proteinet och visade mycket lovande aktivitet mot bröstcancer (J. Baselga et al., 1996). Redan 2001 kunde man publicera resultat från en randomiserad studie som visade att T tillsammans med cytostatikabehandling gav förlängd överlevnad jämfört med cytostatika utan T hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (D. J. Slamon et al., 2001). 

De första studierna med T som tillägg till postoperativa cytostatika vid primärt operabel bröstcancer publicerades 2005, och data från 8 randomiserade studier avseende T i den postoperativa situationen har sammanfattats i en systematisk översikt som nyligen publicerats (Moja et al., 2012). Metaanalysen omfattar totalt 12 000 patienter varav 9 945 ingick i huvudanalysen avseende total överlevnad, där tillägg av T utöver sedvanlig cytostatikabehandling gav en riskminskning motsvarande HR 0,66 (0,57–0,77). Motsvarande resultat för sjukdomsfri överlevnad var HR 0,6 (0,5–0,71). I författarnas exempel för en HER2-positiv medelriskgrupp motsvarar riskminskningen för total respektive sjukdomsfri överlevnad en förbättring på 9 % respektive 11 % i absoluta tal vid 3 års medianuppföljning. 

Vid 11 års medianuppföljning av HERA-studien så finner man att den relativa riskreduktionen av 1 års trastuzumab är likvärdig för patienter med ER-negativ och ER-positiv sjukdom. Trots crossover efter den första analysen har man kliniskt och statistiskt signifikanta behandlingseffekter för tilläggsbehandling med trastuzumab, HR för sjukdomsfri respektive total överlevnad var 0,76 respektive 0,74 (Cameron et al., 2017). Vid 12 års uppföljning var den absoluta överlevnadsvinsten 6 %, 79 % vs 73 %. Inget tilläggsvärde sågs för 2 års postoperativ trastuzumabbehandling (Cameron et al., 2017).

I de randomiserade studierna har inga kvinnor med lymfkörtelnegativa tumörer ≤ 10 mm inkluderats. Några retrospektiva studier ger ett visst stöd för användande av trastuzumab i kombination med cytostatika hos patienter med små lymfkörtelnegativa tumörer (de Nonneville et al., 2017; Horio et al., 2012; McArthur et al., 2011; Rodrigues et al., 2013). 

I APT-studien som var en fas 2-studie utan kontrollarm undersökte man om det var möjligt att deeskalera onkologisk behandling hos patienter med lågrisk HER2-positiv bröstcancer (tumörstorlek < 3 cm) genom att ge paklitaxel veckovis x 12 och trastuzumab i 1 år. 3 års invasiv bröstcancerfri överlevnad var 98,7 %, vilket innebär en utmärkt tidig prognos för de patienterna trots deeskalerad behandling (Tolaney et al., 2015). 

15.4.1.2

Hjärtbiverkningar

En analys av 7 studier med sammanlagt 7 939 patienter visade att T ökar risken för klinisk hjärtsvikt med RR 5,1 (3–8,7), vilket innebär en ökning på 2–3 % i absoluta tal jämfört med cytostatika enbart. På grund av detta rekommenderas undersökning av hjärtats vänsterkammarfunktion (LVEF) inför och under behandling med trastuzumab.

HERA-studien: Hjärtpåverkan (minskad LVEF) var dock vanligast i 2-årsarmen, 7,3 % jämfört med 4,4 % i 1-årsarmen och 0,9 % i kontrollarmen. Man såg inga tecken till sent uppträdande hjärttoxicitet (Cameron et al., 2017).

I FinHer-studien som innehöll 9 veckors T finns det inga uppgifter om någon allvarlig hjärtsvikt, men 3,5 % utvecklade systolisk dysfunktion (Joensuu et al., 2006).

I PHARE-studien (Pivot et al., 2013) noterades att signifikant fler patienter i 1-årsarmen drabbades av hjärtsvikt/LVEF-minskning, 5,7 % jämfört med 1,9 % i 6-månadersgruppen.

15.4.1.3

Behandlingens längd

Med dagens kunskapsläge är det uppenbart att standardbehandlingstiden är 1 års tilläggsbehandling med T.

HERA-studien som flera svenska centrum deltog i är en trearmad studie där HER2-positiv bröstcancer randomiserades till cytostatika följt av T i 1 år, cytostatika följt av T i 2 år samt en kontrollarm med enbart cytostatika. Jämförelsen mellan cytostatika enbart och cytostatika → T rapporterades för flera år sedan och visade att den sjukdomsfria överlevnaden förbättrades med tillägg av T (I. Smith et al., 2007). Den första publikationen från HERA-studien där man rapporterade att den sjukdomsfria överlevnaden inte skiljde sig för 1 års postoperativ trastuzumab jämfört med 2 års trastuzumab hade 8 års medianuppföljning (Goldhirsch, Gelber, et al., 2013). 

I HERA-studiens 11-årsuppföljning sågs inget tilläggsvärde av 2 års postoperativ trastuzumabbehandling (Cameron et al., 2017).

Ytterligare en studie (PHARE) som undersöker olika durationer av T har publicerats (Pivot et al., 2013). Studien inkluderade 3 384 patienter med HER2-positiv bröstcancer som randomiserades mellan postoperativa cytostatika och tillägg av T i 6 eller 12 månader. HR för sjukdomsfri överlevnad var 1,28 (med 95 % KI 1,05–1,56); enligt studiens predefinierade design var resultatet formellt inte statistiskt signifikant eftersom den övre gränsen för non-inferiority (0,85–1,15) överskreds. Signifikant fler patienter i 1-årsarmen drabbades av hjärtsvikt/LVEF-minskning, 5,7 % jämfört med 1,9 % i 6-månadersgruppen. 

En italiensk studie, Short-HER, presenterades på ASCO 2017 jämförande 9 veckor av postoperativ T versus 1 år (Conte et al.; Joensuu et al., 2017). Vid 5 års medianuppföljning av de 1 253 patienterna var den sjukdomsfria överlevnaden 87,5 % för standardarmen vs 85,4 % för den korta behandlingsarmen (HR 1,15, inte formellt statistiskt signifikant).

Konceptet med bara 9 veckors T som ges tillsammans med docetaxel x 3 följt av FEC x 3 utgjorde experimentarmen i en finsk studie (SOLD) där den andra hälften av patienterna randomiserades till samma inledande behandling, men som efter FEC x 3 fortsatte med T enbart till 1 års total behandling. SOLD-studien rekryterade 2 176 patienter från 63 centrum i 7 länder, med stort bidrag från Sverige, främst Uppsala-Örebroregionen, mellan 3 januari 2008 och 16 december 2014 (Joensuu et al., 2017). Patienterna i studien hade en tydlig lågriskprofil; 60 % var utan axillmetastasering vid inklusionen. Medianuppföljningen i studien var 5,2 år, data insamlades till 31 december 2016. Studiedesignen reviderades med ett tillägg 21 februari 2014; en non-inferiority-design introducerades. Den så kallade non-inferiority-marginalen sattes till 1,385. Resultatet i studien blev en HR-kvot på 1,39 (90 % KI 1,12–1,72) för den experimentella armen. Det fanns en trend att 9 veckors trastuzumabbehandling gick sämre avseende sjukdomsfri överlevnad (HR 1,36 (90 % KI 0,98–1,89). I en predefinierad subgruppsanalys framkom att docetaxel givet i dosen 100 mg/m2 jämfört med 80 mg/m2 kroppsyta var ”bättre” (HR 0,67 (90 % KI 0,41–1,10). Fynden avseende betydelsen av docetaxeldos bekräftar den tidigare publicerade randomiserade metastasstudien; 60,75 och 100 mg/m2 av docetaxel givet var 3:e vecka jämfördes. Man påvisade ett statistiskt signifikant samband mellan docetaxeldos och remission och tid till progression (Harvey et al., 2006). Slutligen, på plussidan i SOLD-studien är att antalet kardiella händelser är signifikant högre i 1-årsgruppen av T versus 9-veckorsgruppen, 42 versus 22 händelser (p = 0,012). Samma fynd sågs för hjärtsvikt, 6 versus 21 händelser (p = 0,046) (Joensuu et al., 2017). 

I en metaanalys av 5 studier (11 381 patienter) som undersökte 1-årsbehandling med trastuzumab vs kortare behandling (9 veckor eller 6 månader) noterade man en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad med 1-årsbehandling (Inno et al., 2019). Som förväntat var risken för hjärttoxicitet lägre vid kortare behandling (RR 0,4).

15.4.1.4

Samtidig eller sekventiell behandling

Den enda studien som innehåller en direkt jämförelse mellan T givet samtidigt med cytostatika och T givet i sekvens efter cytostatika är den amerikanska N9831-studien (Perez et al., 2011). Resultaten för samtidig start av trastuzumab och taxan jämfört med sekventiell behandling, visade en fördel för den förstnämnda med HR på 0,77 och en absolut förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden med 3,3 %. Beroende på multipla analystillfällen var inte p-värdet formellt signifikant. För total överlevnad sågs en icke-signifikant förbättring med trastuzumab tillsammans med taxan jämfört med sekventiell behandling, HR 0,79 (0,5–1,08). Rekommendationen att ge trastuzumab tillsammans med preoperativ epirubicinbaserad behandling vid lokalt avancerad bröstcancer kan inte utvidgas till den postoperativa behandlingen, eftersom risknivån vid LABC i regel är väsentligt högre vilket bör anses rättfärdiga en potentiellt ökad risk för hjärtpåverkan.

15.4.1.5

Trastuzumab tillsammans med platinumbaserad cytostatika

BCIRG 006-studien (D. Slamon et al., 2011) är av särskilt intresse eftersom det är den enda studien som innehåller en antracyklinfri cytostatikaregim given tillsammans med T: docetaxel + karboplatin x 6 givet samtidigt med T och därefter T enbart i ytterligare 34 veckor. Den platinumbaserade armen jämfördes med kontrollarmen AC x 4 följt av docetaxel x 4 och slutligen en 3:e arm med AC x 4 → docetaxel x 4 med T i 1 år som startades samtidigt med docetaxel. Det fanns ingen skillnad i effekt mellan de 2 T-armarna men incidensen av klinisk hjärtsvikt var 2 % för AC→D + T, 0,7 % för AC → D och 0,4 % för DC + T (D. Slamon et al., 2011).

15.4.1.6

Trastuzumab med eller utan Lapatinib

Lapatinib (L) är en liten molekyl som har visad effekt mot metastaserad HER2-positiv bröstcancer i kombination med kapecitabin. I en studie med HER2-positiv primärt opererad bröstcancer randomiserades patienterna till 4 olika alternativ: Cytostatika + T i 1 år, cytostatika + L i 1 år samt 2 armar cytostatika + T och L i 1 år. ALTTO-studien med 8 381 randomiserade patienter fick modifieras efter den första interimsanalysen; alla patienter i lapatinibarmen erbjöds att få 1 år med postoperativ trastuzumab (M. Piccart-Gebhart et al., 2016). Därutöver sågs besvärande toxicitet av L. Trots dessa åtgärder visade det sig att den relativa riskökningen att dö var statistiskt signifikant ökad med 36 % i armen med enbart L. Kombinationsarmarna visade numeriskt något färre dödsfall (”gränsvärdessignifikans”, p = 0,048, predefinierat värde för statistisk signifikans 0,025) jämfört med enbart T (Perez, Holmes, et al., 2014).

15.4.1.7

Trastuzumab med eller utan pertuzumab

Pertuzumab är en anti-HER monoklonal antikropp som förhindrar dimeriseringen av HER2-receptorn med de andra medlemmarna i HER-familjen, alltså en komplementär funktion till trastuzumab. 

4 805 patienter randomiserades mellan standardbehandling med postoperativ cytostatikabehandling och trastuzumab med eller utan pertuzumab; 63 % hade lymfkörtelpositiv sjukdom och 36 % HR-negativ sjukdom (von Minckwitz et al., 2017). Alla patienter hade centralt verifierad HER2-amplifierad sjukdom (von Minckwitz et al., 2017). I denna placebokontrollerade studie sågs en statistiskt signifikant förbättring av invasiv sjukdomsfri överlevnad hos de individer som fick kombinationen av cytostatikabehandling, trastuzumab och pertuzumab, 210 händelser versus 171 (HR 0,81, 95 % KI 0,66–1,0, p = 0,045), efter en medianuppföljning på endast 45,4 månader. Vid denna första analys hade 169 patienter dött; 80 i pertuzumabgruppen och 89 av de som enbart fick trastuzumab (HR 0,89, 95 % KI 0,66–1,21, p = 0,47). Den absoluta nyttan av tillägget till pertuzumab inskränker sig till någon enstaka procent mellan 0,9 % och 2,8 % med större vinst vid N4 ± sjukdom. Nyligen presenterade man 2:a interimsanalys av Aphinity studie med median uppföljningstid på 74,1 månader (Piccart et al., 2019). I den analysen kunde man se att den absoluta vinsten i invasiv sjukdomsfri överlevnad med tillägg av pertuzumab var 4,5 % (87,9 % vs. 83,4 %, HR, 0,72; 95 % KI 0,59-0,87) för N+ patienter medan man kunde inte se någon nytta alls för N- patienter (HR, 1,02; 95 % KI 0,69-1,53). Vinsten med pertuzumab vid N+ sjukdom var signifikant oavsett ER-status. Man kunde dock inte se någon signifikant skillnad avseende överlevnad vid denna analys (HR, 0,85; 95 % KI 0,67-1,07). 

Långtidsuppföljningen efter 11 år av HERA-studien visade vid denna uppföljning en likvärdig återfallsfrekvens hos patienter med ER-positiv respektive ER-negativ sjukdom (Cameron et al., 2017). I ljuset av denna observation skulle man därför kunna förvänta sig ytterligare händelser i Aphinity-studien – framför allt hos patienter i den ER-positiva armen. 

Den rimliga tolkningen av Aphinity-data är att man inte generellt bör rekommendera postoperativ pertuzumab som tillägg till postoperativ trastuzumab, men för individer med högriskkriterier (förslagsvis patienter med 4 eller fler positiva axillymfkörtlar) bör man på enskild patientbasis diskutera möjligheterna att erbjuda postoperativ pertuzumab ad modum Aphinity-studien. Postoperativ tilläggsbehandling med pertuzumab är godkänd från EMA som postoperativ behandling hos patienter med hög risk för återfall och rekommenderas av NICE, engelska motsvarighet til TLV, till patienter med lymfkörtelpositiv bröstcancer ("Pertuzumab for adjuvant treatment of HER2-positive early stage breast cancer - Recommendations,"). Dock rekommenderar NT-rådet rekommenderar inte pertuzumab som postoperativ tilläggsbehandling med tanke på kostnader i relation till nytta. I en analys av registerdata från Uppsala-Örebroregionen kunde man se att 5-årsöverlevnaden hos patienter med N4+ HER2-positiv bröstcancer som fick standardbehandling med cytostatika och trastuzumab var 78,3 % i jämförelse med 91,8 % för patienter med N1-sjukdom respektive 95,8 % för patienter med N0-sjukdom. Det behövs således nya behandlingsstrategier för patienter med HER2-positiv N4+ bröstcancer för att förbättra prognosen, och pertuzumab skulle därför kunna vara en tänkbar behandlingsmöjlighet. Senaste uppdatering av Aphinity studie visar en tydlig vinst med pertuzumab tillägg avseende invasiv sjukdomsfri överlevnad för lymfkörtelpositiv sjukdom vilket stödjer vårdprogrammets rekommendation om att det kan finnas fall där adjuvant pertuzumab bör övervägas.  Man bör dock i detta sammanhang erinra sig om att patienter med HER2-positiv sjukdom, framför allt de med aggressiv biologi, i princip alltid bör erbjudas preoperativ behandling i enlighet med beskrivningen i det preoperativa kapitlet (kapitel 12).

Den potentiella effekten av pertuzumabtillägget för att se om det går att minska längden av anti-HER2-behandling testar man i en randomiserad studie som är en fortsättning av SOLD-studien (Joensuu et al., 2017). Studien är finsk men flera sjukhus i Sverige deltar och man randomiserar patienter till antingen dubbel HER2-blockad (pertuzumab + trastuzumab) tillsammans med docetaxel x 3 och sedan EC x 3 (experimentell kort arm) eller trastuzumab tillsammans med docetaxel x 3 och sedan EC x 3 och därefter trastuzumab i sammanlagt 1 år (standardarm).

15.4.1.8

Neratinib efter postoperativ tilläggsbehandling med trastuzumab

Neratinib är en peroral irreversibel pan-HER-tyrosinkinashämmare (Kourie et al., 2016).

Läkemedlet har studerats i en fas 3 randomiserad studie som utvidgad postoperativ behandling hos patienter med HER2-positiv bröstcancer efter behandling med trastuzumab (Martin et al., 2017). I studien randomiserades 2 840 patienter med initialt stadium 1–3 bröstcancer (efter februari 2010 enbart stadium 2–3) som var färdiga med postoperativ trastuzumab upp till 1 år till antingen neratinib 240 mg per dag i 12 månader eller placebo. Efter 5,2 års medianuppföljningstid kunde man se en signifikant förbättrad invasiv sjukdomsfri överlevnad i neratinibarmen med 3,5 % (90,2 % vs 87,7 %, HR 0,73, 95 % KI 0,57–0,92). Det finns inga data om den totala överlevnaden än. I en subgruppsanalys baserad på hormonreceptorstatus kunde man se att neratinib ledde till en HR på 0,60 avseende sjukdomsfri överlevnad vid hormonreceptorpositiv sjukdom, medan HR var 0,95 vid hormonreceptornegativ sjukdom. Neratinibbehandling var kopplad till en betydligt ökad risk diarréer av grad 3-karaktär (40 % vs 2 %) vilket ledde till dosminskningar hos 372 patienter (26 %). I den studien var profylaktisk behandling med loperamid inte obligatorisk, vilket har visats minska både risken och allvarlighetsgraden av diarréer (S. Hurvitz et al., 2018).

Neratinib är godkänt av EMA med indikation att övervägas som utvidgad postoperativ behandling hos patienter med HER2-positiv och hormonreceptorpositiv bröstcancer inom 1 år efter att de är färdiga med postoperativ trastuzumabbehandling. Det saknas fortfarande hälsoekonomisk utvärdering av neratinib inför TLV-rekommendation.

15.5

Postoperativ tilläggsbehandling med bisfosfonater och denosumab

Rekommendationer

  • Postoperativ bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse postoperativ behandling rekommenderas till postmenopausala patienter med primär lymfkörtelmetastaserande sjukdom oavsett ER-status (B). Behandlingslängd rekommenderas till 3 år (var god se förklarande text) (B). 
  • Postoperativ bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse postoperativ behandling rekommenderas för närvarande inte till pre- och perimenopausala patienter inklusive patienter som står på GnRH-analog (C).
  • Postoperativ tilläggsbehandling med denosumab rekommenderas inte beroende på motstridiga resultat avseende effekten mot bröstcancer (C) och att reboundeffekt kan misstänkas när behandlingen upphör (D).

Sammanfattning

  • Postoperativ bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse postoperativ behandling för den postmenopausala gruppen ger en statistiskt signifikant minskning av antalet skelettmetastaser (absolut minskning på 2,2 %) samt förbättrar bröstcanceröverlevnaden med absolut förbättring på 3,3 % och totalöverlevnaden med absolut förbättring på 2,3 % (++++).
  • Postoperativ bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse postoperativ behandling för den premenopausala gruppen påverkar inte statistiskt signifikant vare sig risken för skelettåterfall eller bröstcancerdödlighet (++++). 

Bisfosfonater (från början kallade disfosfonater) har utvecklats under en 45-årsperiod. För bröstcancer studerades de först för att behandla skelettmetastatisk sjukdom men redan under 90-talet gjordes postoperativa behandlingsstudier. Bisfosfonaterna verkar genom att hämma osteoklastfunktionerna, vilket gör att benresorptionen minskas. I upprepade studier i den metastatiska situationen har man med olika preparat påvisat en minskning av skelettrelaterade händelser. I den postoperativa situationen har studiedata dock varit motsägelsefulla. Vissa studier har visat en gynnsam behandlingseffekt, medan enstaka studier har visat en ogynnsam effekt (E. Amir et al., 2012; R. Coleman et al., 2013; Diel et al., 1998; Dowsett et al., 2010; EBCTCG, 2015; Kristensen et al., 2008; Martin et al., 2012; Powles et al., 2002; Saarto et al., 2001). 

På basen av data från dessa randomiserade studier beslutade Early Breast Cancer Collaborative Group (EBCTCG) att genomföra en metaanalys baserad på en analys av individdata med predefinierade målsättningar: tid till återfall, tid till första händelse och bröstcancerdödlighet i de randomiserade studierna, där bisfosfonatbehandling studerades som tillägg till gängse postoperativ behandling, mestadels bestående av olika cytostatikaregimer (EBCTCG, 2015).

Totalt identifierades 38 studier med totalt 22 027 randomiserade patienter. Individdata erhölls från 22 studier, motsvarande 18 766 patienter, alltså saknas data från några studier. Målsättningen är att inom ramen för EBCTCG få individdata även från dessa studier. 

I hela studiepopulationen såg man en absolut minskning av skelettåterfall efter 10 år med 1,5 % som var statistiskt signifikant (p = 0,004) (EBCTCG, 2015).

I den postmenopausala gruppen, bestående av 11 767 kvinnor, såg man efter 10 års uppföljning en 2,2 % minskning av skelettåterfall (HR 0,72, 95 % av KI 0,60–0,86) (p = 0,0002), men ingen minskning av övriga fjärråterfall (EBCTCG, 2015). För den premenopausala gruppen sågs däremot ingen signifikant minskning av skelettåterfall. 

För alla patienter och för de postmenopausala patienterna, i subgruppsanalyserna av återfall, så sågs liknande effekter av tablettbehandling med klodronat och gruppen av aminobisfosfonater, mestadels intravenöst zoledronat. Detta är intressant eftersom peroralt givna bisfosfonater i allmänhet har dålig resorption. Ingen signifikant heterogenitet sågs för aminobisfosfonater, dock sågs ingen effekt för pamidronat i peroral beredning och man såg inte heller effekt vid myelombehandling (EBCTCG, 2015). Effekterna av lägre doser (osteoporosregimer, t.ex. 6 månaders intravenöst zoledronat) jämfört med ”cancerdoser” förfaller likvärdiga. Sammalunda finns ingen säkerställt optimal duration av behandlingen (EBCTCG, 2015). Biverkningar är i allmänhet ovanliga men den för patienten obehagliga biverkan käkosteonekros synes vara i frekvensen kring 1 % för klodronat, ibandronat och zoledronat intravenöst var 6:e månad, medan mer intensiva regimer med zoledronat synes ha en frekvens kring 2 % (EBCTCG, 2015).

För bröstcancerdödlighet såg man inget i studiepopulationen som helhet (HR 0,91, 95 % KI 0,83–0,99, p = 0,04) i studiepopulationen bestående av 18 766 patienter. Man såg en statistiskt signifikant minskning av bröstcancerdödligheten hos den postmenopausala gruppen (n = 11 767) med en 18 % relativ minskning (HR 0,82, 95 % KI 0,73–0,93, p = 0,002) motsvarande en absolut effekt vid 10 år på 3,3 % (95 % KI 0,8–5,7). För total dödlighet såg man även en statistiskt signifikant effekt (HR 0,86, 95 % KI 0,77–0,96 p = 0,005) och efter 10 år en absolut effekt med 2,3 % hos den postmenopausala gruppen (EBCTCG, 2015). 

Det är i dagsläget oklart varför man ser så stora skillnader i effekt i den pre- respektive postmenopausala gruppen, men det kan bero på olika regleringar av skelett och matrixfunktioner.

Vårdprogrammets rekommendation att avstå från adjuvant bisphosphonatbehandling hos premenopausala kvinnor även om patienter står på adjuvant behandling med GnRH-analoger är baserad på att man saknar evidens om en statistiskt signifikant överlevnadsvinst i de 2 randomiserade studier som inkluderade enbart premenopausala kvinnor (Gnant, Mlineritsch, et al., 2015; Perrone et al., 2019). Samtidigt klassas bisfosfonater i kategorin B:3 avseende graviditetsklass vilket innebär en potentiell skadlig effekt på reproduktionsprocessen vilket är ett observantum speciellt för bisfosfonater som har förmåga att ackumuleras i skelettet och kvarstannar i några år efter utsättningen ("Referens för graviditet och bisfosfonater "). 

Innan man inleder bisfosfonatbehandling ska man skaffa sig en uppfattning om patientens tand- och munhålestatus, eftersom bisfosfonater ökar risken för komplikationen käkosteonekros. Vid behov rekommenderas patienten tandläkarkontakt. Risken med den föreslagna regimen, zoledronat intravenöst 4 mg var 6:e månad i 3–5 år, måste dock bedömas som låg enligt ovanstående beskrivning. Man bör kontrollera kreatinin, albumin och kalcium vid varje kur. När bisfosfonater används ska man också i princip ge kalcium och vitamin D3.

Vilken typ av bisfosfonat man väljer verkar inte spela någon roll i behandlingseffekt och inte heller behandlingslängd enligt EBCTCG-metaanalysen (EBCTCG, 2015). Dock är de flesta studierna gjorda med zoledronat intravenöst 4 mg var 6:e månad i 5 år. I en metaanalys baserad på publicerade studier av zoledronat som postoperativ behandling kunde man se att 73 % av de randomiserade patienterna fick zoledronat i 5 år, medan 27 % fick zoledronat i upp till 3 år (Valachis et al., 2013). Sammantagen evidens av dessa 2 metaanalyser talar för att zoledronat intravenöst har starkare evidens, och en behandlingslängd upp till 3 år verkar vara tillräckligt även om evidensen är starkare för 5 års behandling. 

En randomiserad studie undersökte i en head-to-head jämförelse om behandlingslängd har betydelse för effekten. Totalt randomiserades 3 754 patienter efter 2 års zoledronat 4 mg var 3:e månad (8 infusioner) till antingen ingen mer behandling eller ytterligare 3 års behandling med 4 mg var 6:e månad upp till 5 år (6 ytterligare infusioner). I en preliminär analys som presenterades som mötesabstract kunde man inte se någon skillnad i sjukdomsfri eller total överlevnad med 2 års behandling jämfört med 5 års behandling (Janni et al., 2018). Däremot var risken för biverkningar (artralgier, skelettsmärtor, trötthet) lägre vid kortare arm. Ett observandum är att 2-årsarmen innebar totalt 32 mg zoledronat, vilket motsvarar 4 års behandling med zoledronat 4 mg var 6:e månad. 

Oaktat ovanstående skrivning ska bröstcancerpatienter med påvisad osteopeni eller osteoporos handläggas enligt gängse rutiner för dessa tillstånd; bisfosfonatbehandling är standard i många fall.

Denosumab är en humaniserad monoklonal antikropp som binder sig till Rank-liganden, en faktor som kontrollerar osteoklastaktiviteten och som därigenom hämmar benresorption. Denosumab har studerats dels vid osteoporos, dels vid metastatisk sjukdom. Doseringsstrategierna är olika för respektive indikationer. 

I en studie med postmenopausala osteoporospatienter randomiserades 7 868 kvinnor i åldern 60–90 år mellan denosumab var 6:e månad i 3 år eller placebo. I denna studie fann man en signifikant reduktion av antalet frakturer från 7,2 % placebogruppen till 2,3 % i denosumabgruppen (Cummings et al., 2009). 

I FREEDOM-studien randomiserades 7 808 kvinnor enligt ovanstående strategi, men här följdes patienterna i totalt 10 år; innefattande en 7-årig fortsättningsstudie (n = 5 928, 76 % av patienterna). Alla patienterna i fortsättningsfasen år 4–10 fick aktiv behandling med denosumab (Bone et al., 2017). Under år 1–3 i den aktuella studien sågs en statistiskt signifikant nedgång av kotfrakturer hos de som fick denosumab; den kumulativa incidensen var 2,3 % (årliga incidenssiffror 0,86–1,08 %) jämfört med 7,2 % (årliga incidenssiffror 2,22–3,08 %) i placebogruppen (Bone et al., 2017). I fortsättningsfasen, 4–10 år, hade man en kumulativ frekvens på 7 % kotfrakturer. De som hela tiden fick denosumab hade årliga incidenssiffror på 1,47–1,28 % (Bone et al., 2017). För de som initialt fick placebo var de årliga incidenssiffrorna för nya frakturer år 4–10 0,90–1,58 %. För höftledsfrakturer hänvisas till originalpublikationen (Bone et al., 2017). Under pågående denosumabbehandling har man alltså robusta effekter avseende frakturprofylax. 

I den randomiserade studien ABCSG-18 randomiserades 3 420 bröstcancerpatienter med pågående postoperativ aromatashämmarbehandling under åren 2006–2013 till denosumab 60 mg eller placebo, subkutan injektion var 6:e månad (Gnant, Pfeiler, et al., 2015). Man fann 92 frakturer i denosumabgruppen och i placebogruppen 176, alltså en tydligt positiv behandlingseffekt av denosumab (HR 0,5, KI 0,39–0,65 p < 0,0001) (Gnant, Pfeiler, et al., 2015). 

Nyligen har man publicerat data avseende bröstcancerrelaterade händelser efter medianuppföljningstid 73 månader (Gnant et al., 2019). 8 års sjukdomsfri överlevnad var 80,6 % i denosumabarmen och 77,5 % i placeboarmen (HR 0,82, 95 % KI 0,69–0,98). Inga fall med käkosteonekros eller atypiska femurfrakturer identifierades. 

En preliminär analys av D-CARE-studien som presenterades som mötesabstract konfirmerar dock inte dessa resultat. I D-CARE-studien randomiserade man 4 509 patienter till denosumab i 120 mg varje månad i 6 månader och sedan var 3:e månad upp till 5 år eller placebo. Efter medianuppföljning på 67 månader såg man ingen skillnad avseende skelettmetastasfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad (R. E. Coleman et al., 2018). 

Ett potentiellt reellt bekymmer är att om man avslutar denosumabbehandling så får man en snabb benförlust och en ökad frekvens av kotfrakturer, inkluderande information från patienter från FREEDOM-studien (Adler et al., 2016; Anastasilakis et al., 2017; Brown JP FS, 2016; Compston, 2017). Denna typ av snabb benförlust har man inte dokumenterat i motsvarande situation för bisfosfonater, men torde inte inträffa eftersom bisfosfonaterna inlagras i benvävnaden och därigenom har en mycket lång halveringstid. 

Ovanstående är tillsammans med motstridiga resultat från randomiserade studier om denosumab hos bröstcancerpatienter anledningar till att tills vidare avvakta med postoperativ denosumabbehandling.

15.6

Metastasscreening hos asymtomatiska patienter

Rekommendationer

  • Metastasscreening hos asymtomatiska patienter rekommenderas vid ≥ 4 lymfkörtelmetastaser, vid lokalt avancerad bröstcancer, inför preoperativ behandling hos patienter med klinisk axillmetastasering och vid lokalt eller lokoregionalt återfall (C).
  • Metastasscreening är indicerad hos bröstcancerpatienter med symtom eller fynd talande för metastatisk sjukdom (C).
  • Bilddiagnostisk standardmetod för metastasscreening är DT thorax-buk-bäcken (C). Andra bilddiagnostiska metoder bör användas vid specifika symtom eller vid tveksamma fynd på den initiala DT-undersökningen (C).

Metastasscreening hos asymtomatiska patienter syftar till att identifiera patienter med metastaserad sjukdom, vilket har klinisk betydelse avseende både behandlingssvar och prognos. Man bör dock erbjuda metastasscreening hos patienter med större risk för metastaserad sjukdom vid diagnos för att vara en kostnadseffektiv och patientsäker åtgärd. 

Nuvarande evidens om metastasscreening hos bröstcancerpatienter kommer från retrospektiva kohortstudier där man analyserar prevalensen av metastaser hos olika subgrupper. I en metaanalys av 22 retrospektiva studier hittade man att poolade prevalensen av metastaser var 0,2 % hos patienter med stadium 1 bröstcancer och 1,2 % hos de med stadium 2 (Brennan et al., 2012). Prevalensen av metastaser vid stadium 2 bröstcancer är låg även i bröstcancersubgrupper med aggressiva biologiska egenskaper (Bychkovsky et al., 2016).

Prevalensen av metastaser blir högre vid mer avancerat stadium såsom vid ≥ 4 lymfkörtelmetastaser och vid lokalt avancerad sjukdom (prevalens på 5,6–15,5 %), vilket motiverar metastasscreening hos de patienterna (Barrett et al., 2009; Brothers et al., 2016; Puglisi et al., 2005).

Vid lokalt eller lokoregionalt återfall är risken för synkrona fjärrmetastaser ganska hög. I en populationsbaserad kohortstudie som inkluderade 445 patienter med lokoregionalt återfall identifierade man 120 (27 %) med synkron fjärrmetastasering (Neuman et al., 2018).

Avseende val av bilddiagnostisk metod, finns det för närvarande ingen övertygande evidens för att PET-DT förbättrar prognosen i jämförelse med konventionella bilddiagnostiska metoder som DT (Caresia Aroztegui et al., 2017). Således är DT bilddiagnostisk standardmetod vid metastasscreening hos asymtomatiska bröstcancerpatienter medan andra bilddiagnostiska metoder, inklusive PET-DT, bör användas vid specifika symtom eller vid tveksamma fynd på den initiala DT-undersökningen.

Nästa kapitel
16 Bröstcancer och graviditet