Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Preoperativ tilläggsbehandling

Sammanfattning         

  • Preoperativ cytostatikabehandling respektive endokrin behandling är standardbehandling för patienter med primärt inoperabel bröstcancer (++++).
  • Preoperativ cytostatikabehandling av operabla cancrar ger likvärdig överlevnad som postoperativ cytostatikabehandling men ökar möjligheten till bröstbevarande kirurgi (++++).
  • Patologiskt komplett remission (pCR) predikterar förlängd överlevnad. Associationen är mest uttalad för patienter med tumörer som är HER2-positiva (speciellt ER-negativa), trippelnegativa och ER-positiva grad 3 (+++).
  • En subgruppsanalys av en randomiserad studie har visat förbättrad sjukdomsfri överlevnad vid remissionsstyrd behandling, det vill säga byte av cytostatika vid utebliven tidig remission och förlängd standardbehandling vid tidig remission (+).
  • En randomiserad studie har visat totalöverlevnadsvinst med postoperativ kapecitabin till de som inte fått pCR efter standard preoperativa cytostatika (+++).
  • En randomiserad studie har visat halvering av återfall med postoperativ trastuzumab-emtansin till patienter med HER2-positiva tumörer som inte fått pCR efter preoperativ anti-HER2-riktad behandling och cytostatikabehandling (+++).
  • Cytostatika tillsammans med anti-HER2-riktad dubbelblockad (pertuzumab plus trastuzumab) ger tydligt ökad frekvens pCR jämfört med cytostatika plus trastuzumab (+++).
  • Aromatashämmare är effektivare än tamoxifen som preoperativ/primär behandling av postmenopausala kvinnor med ER-positiv tumör (+++).
12.1

Indikationer för preoperativ behandling

12.1.1

Lokalt avancerad bröstcancer (LABC)

Rekommendationer

  • Patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller tekniskt operabel bröstcancer som är aktuell för preoperativ behandling, ska bedömas av både onkolog och kirurg och också diskuteras på en multidisciplinär konferens (A).
  • Patienter med lokalt avancerad sjukdom bör alltid, om det allmänna hälsotillståndet tillåter, erbjudas preoperativ cytostatikabehandling, i förekommande fall med anti-HER2-mediciner respektive endokrin behandling på basen av tumörens egenskaper (A).

Preoperativ behandling rekommenderas alltid till patienter med lokalt avancerad/primärt inoperabla tumörer, det vill säga T3-/T4-tumörer, eller patienter med fixerade axillymfkörtelmetastaser eller parasternala eller supraklavikulära metastaser. Tack vare mammografiscreening har endast några procent av patienterna med primär bröstcancer i Sverige en lokalt avancerad sjukdom. I länder utan mammografiscreening är dessa siffror väsentligt högre. Om det allmänna hälsotillståndet tillåter ska patienterna rekommenderas en behandling som består av preoperativ cytostatikabehandling, kirurgi och lokoregional strålbehandling. Kvinnor med en ER-positiv tumör ska rekommenderas efterföljande endokrin behandling, och anti-HER2-riktad behandling ska ges till kvinnor vars tumör överuttrycker eller uppvisar amplifiering av HER2. Det saknas till stor del moderna randomiserade studier av god kvalitet på lokalt avancerad bröstcancer, men i äldre studier anges ungefär 70 % lokal kontroll och en 5- och 10-årsöverlevnad på 30–40 % (J. Bergh et al., 2001). Motsvarande 5-årsöverlevnad utan systembehandling har rapporterats vara 3,5–15 % (J. Bergh et al., 2001).

12.1.2

Operabel bröstcancer i stadium 2–3

Rekommendationer

  • För patienter med operabel bröstcancer större än 2 cm med riskfaktorer verifierade med mellannålsbiopsi som gör att postoperativ tilläggsbehandling med cytostatika under alla omständigheter kommer att erbjudas (till exempel alla HER2-positiva och trippelnegativa tumörer > 2 cm), är preoperativ behandling förstahandsförslaget och rimligtvis ett bättre alternativ (A).

I en Cochraneöversikt (Mieog et al., 2007) som omfattade 14 randomiserade studier av 5 500 kvinnor med operabel bröstcancer som fick preoperativ behandling, kunde man inte påvisa någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad beroende på om behandlingen gavs preoperativt eller postoperativt (+). Andelen som genomgick mastektomi var mindre efter preoperativ behandling med en relativ risk på 0,71 (95 % KI 0,67–0,75). Detta motsvarande drygt 16 % färre mastektomier efter preoperativ cytostatikabehandling. Antalet lokoregionala återfall var dock signifikant fler för dem som fick preoperativ behandling (RR 1,21, 95 % KI 1,02–1,43, p = 0,03). Om man exkluderar de studier där kirurgi inte var obligatoriskt visar kvarvarande 8 studier inte någon statistiskt signifikant skillnad mellan preoperativ och postoperativ behandling (HR 1,12, 95 % KI 0,92–1,37, p = 0,25). Vidare bekräftas kunskapen att patologiskt komplett remission är korrelerat med bättre långtidsöverlevnad (HR 0,48, 95 % KI 0,33–0,69). Sju av studierna rapporterade biverkningar. Kardiotoxicitet var ovanligare bland dem som behandlats preoperativt. Det samma gällde för leukopeni, neutropeni och infektioner.

Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG) har analyserat individdata från 10 randomiserade studier (av totalt 16), motsvarande 91 % av alla randomiserade patienter, 4 756 av 5 250 randomiserade patienter (EBCTCG, 2017). Långtidsuppföljning presenteras på patienter som inkluderades mellan 1983 till 2002. Med preoperativ cytostatikabehandling jämfört med samma regim postoperativt så ökade frekvensen möjligen till bröstbevarande kirurgi från 49 % till 65 %. (EBCTCG, 2017). Av de som randomiserades till preoperativ behandling hade 69 % en registrerad remission, partiell eller kliniskt komplett remission. Man noterade en högre frekvens av lokala återfall efter 15 år för de preoperativt behandlade, 21,4 %, visavi 15,9 % för de postoperativt behandlade (HR 1,37, 95 % KI 1,17–1,61, p = 0,0001) (EBCTCG, 2017). Notabelt och mycket viktigt: man såg inte någon ökad frekvens av fjärrmetastaser efter 15 år (38,2 vs 38 %, HR 1,02, 95 % KI 0,92–1,14, p = 0,66), inte heller någon ökad bröstcancerdödlighet (34,4 vs 33,7 %, HR 1,06, 95 % KI 0,95–1,18, p = 0,31) eller död oberoende av orsak (40,9 vs 41,2 %, HR 1,04, 95 % KI 0,94–1,15, p = 0,45) för preoperativ behandling visavi postoperativ behandling. Dessa fynd borde utgöra ytterligare dokumentation av säkerheten för preoperativ behandling. För framtiden har man potentialen att kunna byta behandling alternativt erbjuda ytterligare postoperativ behandling (se nedan) för de som inte responderar – det är inte möjligt för de postoperativt behandlade. 

I senaste S:t Gallen konsensus-dokumentet (G. e. a. Curigliano, 2017) rekommenderas preoperativ cytostatikabehandling vid alla HER2-positiva och trippelnegativa tumörer ≥ St 2A (> 20 mm). För de HER2-positiva med ökad risk rekommenderas dubbel anti-HER2-riktad blockad med trastuzumab och pertuzumab i tillägg till preoperativa cytostatika (G. e. a. Curigliano, 2017).

12.2

Allmänna principer för preoperativ behandling

12.2.1

Innan start av preoperativ behandling

Rekommendationer

  • Bedömningen ska göras tillsammans med patienten och mynna ut i bästa möjliga behandlingsbeslut för den enskilda patienten. Det är ett krav att bevisa invasivitet med histologisk undersökning av en mellannåls- eller grovnålsbiopsi, samt utnyttja biopsin för att göra en marköranalys av ER, PR, HER2 och Ki67 som i sin tur är avgörande för att den medicinska behandlingen ska kunna optimeras (A).
  • Tumörområdet bör indikeras av bröstradiolog med någon typ av ”markör”.
  • Behandling av axillen i samband med preoperativ tilläggsbehandling diskuteras i kapitel 12Preoperativ tilläggsbehandling.

Mellan- eller grovnålsbiopsi ska alltid utföras inför preoperativ behandling, för att dels säkerställa invasivitet, dels fastställa tumörens HER2-status i den invasiva portionen. Analys ska även göras av övriga rutinmarkörer (ER, PR Ki67). I behandlingen av tumörer med HER2-positivitet (IHC 3+/FISH-amplifiering) ska det specifikt anti-HER2-riktade läkemedlet ingå. Tumörområdet bör indikeras av bröstradiolog med någon typ av ”markör”. Detta syftar till att kunna följa tumörremissionen på bilddiagnostik eftersom de ibland går helt i remission, sedermera kunna genomföra bröstbevarande kirurgi efter den preoperativa behandlingen, samt att patolog ska kunna identifiera området som varit tumörbärande vilket är speciellt viktigt hos de patienter som haft en mycket god behandlingseffekt (kliniskt komplett remission).

12.2.2

Täta remissionsbedömningar under preoperativ behandling

Rekommendationer

  • Täta remissionsbedömningar ska göras under behandlingstiden, och om tumören progredierar bör fallet på nytt diskuteras gemensamt på multidisciplinär konferens (A).
  • Under pågående preoperativ medicinsk behandling ska täta remissionsevalueringar göras, i första hand med mammografi och ultraljud och klinisk undersökning (inkl. bröst och regionla lymfkörtlar – tumörmått med skjutmått) i baseline, efter 2 cykler och preoperativt. Vid osäker remission efter 2 cykler rekommenderas dessutom en undersökning efter 3–4 behandlingar, till totalt 6–8 cykler beroende på tumöregenskaper och respons. Samma bilddiagnostiska modalitet bör användas för alla preoperativa bedömningar. MRT kan övervägas vid baseline och preoperativt om radiolog bedömer att tumören inte är säkert mätbar med konventionella metoder. Kontinuitet avseende undersökande läkare bör eftersträvas (B).
  • Remissionsbedömning bör ske i enlighet med RECIST:s riktlinjer (A).

När det gäller val av metod för remissionsbedömning finns endast mindre studier som underlag och således sparsamt med evidens. En analys av 6 studier avseende bedömning av kvarvarande tumörvävnad visade sammanlagd sensitivitet 50 %, 81 %, 90 % och 86 % för klinisk undersökning, mammografi, ultraljud respektive MRT; motsvarande siffror för specificitet var 82 %, 48 %, 33 % och 79 % (Croshaw et al., 2011). Samtliga metoder hade relativt högt positivt prediktivt värde (från 85 % för mammografi/ultraljud till 93 % för MRT). Detta innebär att när någon metod påvisade resttumör var det oftast sant. MRT hade högst negativt prediktivt värde (65 % jämfört med 44 % för mammografi/ultraljud och 31 % för klinisk undersökning). MRT var förvisso den bästa metoden att bedöma avsaknad av tumör, d.v.s. komplett remission. Samtidigt innebär ett negativt prediktivt värde på 65 % att till och med MRT inte sällan hade fel i detta avseende, och viabel tumörvävnad kunde föreligga trots avsaknad av bildfynd.

Remissionsbedömning bör ske i enlighet med RECIST:s riktlinjer (Eisenhauer et al., 2009). Dessa innebär i korthet att tumörens längsta axel ska mätas på ett sätt som är jämförbart från baseline till varje upprepad undersökning under behandlingens gång. En ökning om minst 20 % och minst 5 mm, eller nytillkommen tumörhärd, innebär radiologisk progression. En minskning om minst 30 % innebär radiologiskt partiell remission. En förändring däremellan innebär radiologiskt stabil sjukdom. Tidigare påvisad tumör som minskat så att ingen tumör längre kan påvisas, och samtliga patologiska lymfkörtlar har under 10 mm kortaxel, innebär radiologiskt komplett remission. Utöver bedömning enligt RECIST bör radiologiska utlåtanden innehålla storlek vid baseline, vid föregående undersökning samt vid aktuell undersökning.

När MRT, PET-DT eller PET-MRT används för remissionsbedömning kan man bedöma betydligt fler aspekter av tumören än det endimensionella mått som RECIST anvisar: till exempel tumörvolym, wash-in/wash-out-dynamik, diffusionsmått och förändringar i SUV (standard up-take value). Det råder ingen konsensus kring hur dessa ska mått ska användas för att modifiera RECIST-bedömningarna. Däremot kan de vara informativa i enskilda fall, och påtagliga förändringar bör omnämnas i det radiologiska utlåtandet.

12.2.3

Efter preoperativ behandling

Rekommendationer

  • Efter preoperativ tilläggsbehandling ska i princip varje patient opereras, se kapitel 12 Preoperativ tilläggsbehandling.
  • För patienter med HER2-positiv sjukdom som har kvarvarande cancer efter preoperativ cytostatikabehandling och anti-HER2-riktad behandling, bör ett års postoperativ tilläggsbehandling (14 cykler) med trastuzumab-emtansin (T-DM1) ges (B).
  • Postoperativ behandling med kapecitabin i 6–8 cykler rekommenderas i första hand till patienter med trippelnegativ som inte uppnår pCR eller nära pCR efter preoperativ behandling (B). Postoperativ behandling med kapecitabin kan övervägas till patienter med högrisk luminal B bröstcancer, exemplevis till patienter med kvarvarande axillmetastasering, som inte uppnår pCR eller nära pCR efter preoperativ behandling (B).
  • Avseende postoperativ lokoregional strålbehandling efter preoperativ medicinsk behandling, var god se kapitel 12. Om man planerar postoperativ behandling med kapecitabin kan man erbjuda strålbehandling antingen innan eller efter kapecitabin (B). Principiellt rekommenderar man systemisk behandling först men omvända sekvensen kan övervägas (B). Strålbehandlingen ges konkomitant med T-DM1 (B).
  • Postoperativ endokrin behandling, avsnitt 15.2, ges alltid till patienter med ER-positiv lokalt avancerad bröstcancer eller operabel bröstcancer efter genomgången cytostatikabehandling och kirurgi (A). Om man planerar postoperativ behandling med kapecitabin rekommenderar man att påbörja postoperativ endokrinbehandling med TAM efter avslutad kapecitabin-behandling (C) medan endokrinbehandling med AI kan ges konkomitant (D). Vid postoperativ behandling med T-DM1 ges endokrinbehandling konkomitant (B).

Rekommendationen om postoperativ kapecitabin-behandling för patienter med HER2-negativ sjukdom och som har kvarvarande cancer efter konventionell preoperativ behandling med antracyklin-taxankombination, baseras på CREATE-X-studien. Det är en studie som inkluderade 910 kvinnor som inte uppnått pCR efter preoperativ antracyklin- + taxanbehandling (Masuda et al., 2017). De randomiserades mellan antingen postoperativt tillägg av kapecitabin (K) eller ingen cytostatikabehandling. K gavs i dosen 1 250/m2 x 2, d1–14, med ny kur d22 x 6–8 cykler (dosen fick dock sänkas till 1 000 mg/m2 x 2, d1–14, på grund av biverkningar). Patienterna kunde också få postoperativ strålbehandling och endokrin behandling, där den sistnämnda gavs samtidigt med K. Efter 5 år var den sjukdomsfria överlevnaden 74,1 % vs 67,6 % (HR 0,70, 95 % KI 0,53–0,92, p = 0,01). Totalöverlevnaden efter 5 år var också kliniskt och statistiskt signifikant förbättrad, 89,2 % vs 83,6 % (HR 0,59, 95 % KI 0,39–0,90, p = 0,01). Effekten var störst i den trippelnegativa subgruppen (5-års totalöverlevnad 78,8 % vs 70,3 %) (Masuda et al., 2017). Med hänsyn till dessa resultat och i avsaknad av andra strategier för att förbättra prognosen hos dessa patienter med hög risk för återfall, bör man för patienter som har kvarvarande cancer kombinerat med en initial högriskprofil erbjuda 6–8 kurer K1000 x 2 x XIV dagar. Patienter som har uppnått pCR eller nära pCR (t.ex. de med residual cancer burden (RCB) klass 1 enligt Symmans et al. (Symmans et al., 2017) bör inte erbjudas postoperativ tilläggsbehandling med kapecitabin.

I CREATE-X gav man postoperativ strålbehandling antingen innan eller efter postoperativ kapecitabin utan att presentera data om dessa subgrupper. Det finns således ingen evidens om vilken sekvens man ska använda. Principiellt rekommenderar man att systemisk behandling ges först men den omvända sekvensen kan vara aktuell speciellt i kliniska situationer där det finns en stark indikation för strålbehandling t ex. vid icke radikal kirurgi. 

I samma studie gav man endokrinbehandling hos patienter med ER-positiv sjukdom antingen konkomitant med kapecitabin eller efter avslutad kapecitabin behandling. Inga data om de olika behandlingsalternativ har presenterats än så länge. Det finns prekliniska och kliniska data som tyder på att TAM kan minska effekt av fluoruracil (Hug et al., 1985) och öka risk för tromboemboliska händelser vid konkomitant användning (Pritchard et al., 1996). Däremot verkar kombination av kapecitabin och AI vara säkrare där det finns prekliniska data som visar en eventuell synergistisk effekt (Kataoka et al., 2012). I väntan på kliniska data från CREATE-X studie och med tanke på tidiga studier om kombination av TAM och cytostatikabehandling bör man vara försiktigt med konkomitant användning av TAM och kapecitabin. 

Postoperativ tilläggsbehandling med T-DM1 efter preoperativ behandling av HER2-positiva tumörer diskuteras i avsnitt 12.4.

12.2.4

Betydelse och definition av patologisk komplett remission (pCR)

Sammanfattning

  • Patologiskt komplett remission (pCR) predikterar förlängd överlevnad. Associationen är mest uttalad för patienter med tumörer som är HER2-positiva (speciellt ER-negativa), trippelnegativa och ER-positiva grad 3 (+++). 

Totalt i alla typer av bröstcancer är pCR korrelerat till långtidsöverlevnad (Mieog et al., 2007). Dock står det klart att betydelsen av pCR varierar stort med vilken subtyp tumören är. I en metaanalys av 12 preoperativa studier med nästan 12 000 patienter kunde man som väntat se att andelen med pCR också varierade utifrån vilken definition man använder (Cortazar et al., 2014). Om kravet är att all tumör ska vara borta i bröstpreparatet och axillen var frekvensen pCR 13 %. Om all invasiv cancer ska vara borta i bröstpreparatet och axillen medan DCIS är tillåten i bröstvävnaden var frekvensen pCR 18 %. Om definitionen slutligen är att endast invasiv cancer behöver vara borta i bröstpreparatet var frekvensen pCR 22 %. De två första kategorierna var starkast kopplade till förbättrad överlevnad (Cortazar et al., 2014). 

Betydelsen av pCR i axillära lymfkörtlar understryks av en retrospektiv analys på 1 600 kvinnor som genomgått preoperativ cytostatikabehandling (Mougalian et al., 2016). Av dessa uppnådde 28 % pCR i axillen. Studien visade förbättrad överlevnad vid 10 år hos kvinnor som uppnått pCR i lymfkörtlarna, 84 % mot 57 % för dem med resttumör i lymfkörtlarna (p < 0,001). 

I den omfattande metaanalysen av Cortazar visade man vidare att pCR var ovanligt vid ER-positiv tumör (7 %), men vanligare vid ER-positiv tumör med hög grad (16 %), trippelnegativ (34 %), ER-positiv/HER2-positiv (30 %) och ER-negativ/HER2-positiv tumör (50 %) (Cortazar et al., 2014). För samtliga subtyper utom ER-positiva grad 1–2-tumörer fanns en korrelation mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad (Cortazar et al., 2014). Denna koppling mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad var mest uttalad för trippelnegativ subtyp (HR 0,24), HER2-positiv/ER-negativ (HR 0,25) och ER-positiv grad 3 (HR 0,27) (Cortazar et al., 2014). 

Den diskussion som följt på metaanalysen av Cortazar och medarbetare har handlat om den prediktiva effekten av pCR på individnivå jämfört med andelen med pCR i en behandlingsgrupp. Om man grupperar de individer som haft pCR, oavsett vilken studie eller behandlingsarm de ingått i, så ser man tydliga korrelationer mellan pCR och långtidseffekt. Däremot om man jämför studie A med B där A har högre pCR-frekvens så kan man inte dra slutsatsen att A därmed ger bättre överlevnad utifrån Cortazars artikel. 

Avsaknaden av en generell koppling mellan pCR och långtidsresultat på studienivå fick visst stöd även i en metaregressionsanalys av 29 studier (Berruti et al., 2014). Denna metastudie har dock kritiserats för att den saknar ett par relevanta studier. Författarna uteslöt i diskussionen heller inte att pCR har en surrogatfunktion för långtidsprognosen hos vissa subtyper eller vissa typer av högeffektiva behandlingar (Berruti et al., 2014). 

I en senare metaanalys med fler ingående studier, även ett antal retrospektiva studier, avseende kopplingen mellan pCR och långtidseffekt hos HER2-positiva fall, fann man att det även på studienivå finns en korrelation mellan studier som har en hög oddskvot för uppnående av pCR och en större riskminskning för bröstcancerhändelser, det vill säga en bättre långtidsprognos (Broglio et al., 2016). 

Både amerikanska FDA ("Guidance for Industry. Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Hogh-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval ") och den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA ("European Medicines Agency. The role of the pathological Complete Response as an endpoint in neoadjuvant breast cancer studies ") har godkänt pCR som en surrogatvariabel för sjukdomsfri och total överlevnad och därmed att pCR kan ligga till grund för ett möjligen snabbare och interimistiskt godkännande av nya mediciner, för närvarande mest tillämpbart för HER2 och trippelnegativ bröstcancer. Dessutom krävs att konfirmerande studier, med mera etablerade end-points, ska pågå för att snabbare godkännande ska komma i fråga ("European Medicines Agency. The role of the pathological Complete Response as an endpoint in neoadjuvant breast cancer studies "; "Guidance for Industry. Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Hogh-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval "). 

Som ett stöd för att pCR vid preoperativ behandling är en relevant surrogatmarkör, i detta fall att dubbel HER2-blockad resulterar i en förbättrad prognos i den postoperativa situationen, bör man nämna effektdata från Aphinity (von Minckwitz et al., 2017) respektive ALTTO (M. Piccart-Gebhart et al., 2016) trots toleransproblem med lapatinib (se avsnitt 12.4).

12.3

Val av cytostatika och behandlingsstrategi

Rekommendationer

  • Behandlingen ska både vid lokalt avancerad och operabel bröstcancer bestå av minst 6 cykler med adekvat doserade cytostatika, i första hand med antracyklin + taxan (A), det finns ett visst stöd att ge taxan först och antracyklin sedan (B):
    • E90C600 x 3 (alternativt F500E100C500) x 3) följt av docetaxel100 x 3, eller vice versa.
    • Paklitaxel80 x 9-12 veckovis är ett likvärdigt alternativ till docetaxel(75-)100.
    • Docetaxel75Cyklofosfamid 600 är ett alternativ för patienter med ökad kardiovaskulär risk.
  • För patienter med hög risk bör man överväga dostät behandling (A), var god se kapitel 15 om postoperativ tilläggsbehandling.
  • För patienter som på grund av samsjuklighet inte förväntas tåla ovanstående regimer måste cytostatikabehandlingen individualiseras (A).
  • För patienter som inte svarat på den preoperativa behandlingen kan man postoperativt eller preoperativt överväga en annan typ av behandling (B).
  • Tillägg av karboplatin i den preoperativa regimen kan övervägas vid selekterade fall av trippelnegativ bröstcancer (A).

Eftersom risken för förtida död i bröstcancer så gott som helt är kopplad till utveckling av fjärrmetastaser, är det huvudsakliga syftet med både postoperativ och preoperativ cytostatikabehandling att eliminera mikrometastaser. Vid postoperativ behandling rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika innehållande antracyklin, cyklofosfamid och en taxan. Det finns inget skäl att tro att den preoperativa situationen skulle kräva en annan typ av cytostatikaregim. Eftersom den preoperativa situationen tillåter att tumörremissionen kan studeras in vivo, innehåller i stort sett alla preoperativa studier pCR som en viktig effektvariabel. Betydelsen av pCR är dels att en cytostatikaregim som ger tydlig eller total tumörkrympning ger en ökad möjlighet till bröstbevarande behandling, dels att pCR kan tjäna som en surrogatmarkör för långtidsprognos vid aggressiva former av bröstcancer.

I en randomiserad studie med 2 411 patienter med operabel bröstcancer undersökte man det potentiella tilläggsvärdet av docetaxel x 4 till en standardkombination av doxorubicin och cyklofosfamid x 4 (Bear et al., 2003). Medeltumörstorleken var 4,5 cm. Andelen kliniska kompletta remissioner var 63,6 % respektive 41,4 % för AC x 4 följt av docetaxel jämfört med AC x 4 enbart. Antalet histologiskt kompletta remissioner var 26,1 i docetaxelarmen jämfört med 13,7 i standardarmen (p < 0,001). Patienter med receptornegativ sjukdom hade en högre remissionsfrekvens än de med receptorpositiv sjukdom. I en uppföljande artikel med 78 månaders medianuppföljning kunde man dock inte se någon ökning av vare sig sjukdomsfri eller total överlevnad (Bear et al., 2006).

Det finns även en stor europeisk studie med svenskt deltagande (EORTC10994/BIG1-00) som undersökt värdet av docetaxel- och epirubicinbaserad behandling jämfört med epirubicin i kombination med 5-fluorouracil och cyklofosfamid där E och C i Sverige doserades utifrån leukocyttoxiciteten och gavs med G-CSF-stöd, så kallad doseskalerad FEC, (Bonnefoi et al., 2011). I övriga länder gavs FE100C i kontrollarmen. Hypotesen att p53-status skulle kunna användas som en prediktiv faktor för remission på docetaxel kunde inte bekräftas. Skillnaden i pCR var inte signifikant: 26,5 % för docetaxelbehandling jämfört med 23,5 % för FEC. Däremot såg man en signifikant bättre progressionsfri överlevnad för docetaxelgruppen, HR 0,85, p = 0,035. Totalöverlevnaden var lika för båda grupperna. Även en brittisk studie med totalt 363 patienter har undersökt värdet av preoperativ docetaxel i kombination med doxorubicin i 6 cykler. Kontrollarmen innehöll doxorubicin och cyklofosfamid i 6 cykler. Man kunde dock inte påvisa någon signifikant skillnad i den patologiskt kompletta remissionsfrekvensen, 21 % respektive 24 %, inte heller såg man någon skillnad i antalet återfall efter 32 månader (T. R. Evans et al., 2005).

I en randomiserad studie med 524 patienter undersöktes det potentiella värdet av paklitaxel x 4 följt av FAC x 4 med FAC x 8 som kontroll (A. U. Buzdar et al., 2002). Sannolikheten för sjukdomsfri överlevnad vid 48 månader var 0,83 i FAC-standardarmen och 0,86 med paklitaxel – en skillnad som inte var signifikant. Sammantaget finns ett måttligt starkt stöd för att taxan ska ingå i preoperativ cytostatikabehandling.

Om paklitaxel ges bör veckovis administration användas, vilket visats i en liten randomiserad studie (n = 258) där paklitaxel veckovis x 12 jämfördes med 4 cykler paklitaxel givet var 3:e vecka. Båda grupperna gavs sedan FAC x 4 varefter de opererades. Andelen med pCR var 28 % efter veckovis P jämfört med 16 % efter P givet var tredje vecka (Green et al., 2005).

Att antracykliner och taxaner utgör basen i både den postoperativa och preoperativa cytostatikabehandlingen är allmänt accepterat. I regel har antracyklinbaserade cykler givits först och sedan de taxaninnehållande. I en översiktsartikel argumenterar författarna för den omvända sekvensen, det vill säga taxaner först följt av antracyklin (Bines et al., 2014). Sammanlagt 10 randomiserade postoperativa och preoperativa studier samt 3 retrospektiva visar att det inte i någon studie finns några nackdelar avseende effekt eller biverkningar med att ge taxanen först. De preoperativa studierna tyder på att taxan först kan ge en högre andel pCR (Bines et al., 2014).

Nab-paklitaxel är albuminbundet paklitaxel vilket innebär att man inte behöver blanda läkemedlet med speciella lösningsmedel, man behöver inte heller ge steroider som premedicinering. I en randomiserad fas 3-studie som inkluderade drygt 1 200 patienter randomiserades mellan antingen nab-paklitaxel125 dag 1, 8, 15, upprepat var 3:e vecka, 4 cykler, eller paklitaxel80 dag 1, 8, 15, upprepat var 3:e vecka (Untch et al., 2016). I båda armarna fortsatte man sedan med E90C600 x 4. Till en början gavs nab-paklitaxel i dosen 150 mg/mper behandlingstillfälle men dosen sänktes på grund av allt för mycket neurotoxicitet. Andelen med pCR var 38 % jämfört med 29 % för nab-P jämfört med P och denna skillnad var mer markerad i gruppen med trippelnegativa tumörer. Anemi och neurotoxicitet grad 3–4 var vanligare i nab-P-gruppen (Untch et al., 2016). I en separat publikation från samma studie studerades eventuella skillnader mellan nab-P150 och nab-P125 (Furlanetto et al., 2017). Nab-paklitaxel 125 gav mindre toxicitet, framför allt neurotoxicitet grad 3–4 som förekom i 14,5 % jämfört med 8,1 % med den lägre dosen. Andelen pCR var likvärdig i gruppen som fått nab-P125 jämfört med nab-P150. I en nyligen publicerad metaanalys som baseras på 21 studier varav 3 är randomiserade (Zong et al., 2017) visar man att andelen som uppnår pCR är högre för nab-P jämfört med P men att andelen med perifer sensorisk neurotoxicitet också är högre med nab-P. Konklusionen blir att så länge man inte på ett övertygande sätt visat en långsiktig överlevnadsvinst, kan inte någon generell rekommendation att gå över till nab-P ges. 

Den tyska bröstcancergruppen har genomfört en lång rad randomiserade kontrollerade studier inom det preoperativa området. Största delen av dessa resultat från 7 studier med totalt 3 332 patienter finns samlade i en gemensam analys (von Minckwitz et al., 2011). Studien utgår från att pCR är starkt korrelerat till långtidsöverlevnad (Mieog et al., 2007). Man fann att pCR var kopplat till antalet cytostatikabehandlingscykler; oddskvoten var 1,20 för varje 2 ytterligare kurer. Hög antracyklindos (OR 1,6) och hög taxandos (OR 1,6) och med kapecitabininnehåll (OR 1,62). 

Den tyska studien GeparTrio (von Minckwitz et al., 2013) har tilldragit sig stort intresse med sitt nya koncept ”responsguidad preoperativ cytostatikabehandling”, vars resultat har lyft fram responsguidad preoperativ cytostatikabehandling. Totalt 2 072 patienter med primär bröstcancer gavs initialt 2 cykler med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) med 3 veckors mellanrum. Därefter följde utvärdering med ultraljud. Vid respons randomiserades kvinnorna mellan antingen ytterligare 4 eller 6 cykler med TAC. De som inte svarat på TAC x 2 randomiserades mellan antingen vinorelbin + kapecitabin (NX) eller TAC x 4. Sjukdomsfri överlevnad var bättre för de med tidigt behandlingssvar som randomiserats till ytterligare TAC x 6 samt bland de som inte svarade tidigt på behandlingen och som hade randomiserats till NX. Fynden i GeparTrio måste dock konfirmeras i ytterligare en stor prospektiv randomiserad kontrollerad studie för att kunna slås fast som standardstrategi.

Tillägg av karboplatin till standard preoperativ behandling med antracykliner och taxaner har studerats vid trippelnegativ cancer eftersom både prekliniska och kliniska data indikerar en högre känslighet av denna tumörtyp mot platinumsalt. Tre stora fas 3-studier (Loibl et al., 2018; Sikov et al., 2015; von Minckwitz et al., 2014) och en metaanalys (Poggio et al., 2018) visar en förbättring av pCR med tillägg av karboplatin, till priset av en ökad hematologisk toxicitet. Studierna har dock inte kunnat påvisa någon förbättring av sjukdomsfri eller total överlevnad och translationella analyser har inte identifierat någon biologisk subgrupp som har nytta av karboplatin. I dagsläget kan tillägg av karboplatin övervägas vid enskilda fall men kan inte rekommenderas för alla patienter med trippelnegativ cancer som får preoperativ behandling. 

Avseende platinumbaserad cytostatikabehandling hos patienter med BRCA-associerad bröstcancer finns studier där man värderat andelen patologiskt komplett remission efter preoperativ cytostatikabehandling (Byrski et al., 2014; Silver et al., 2010). Det saknas konklusiva data på effekten avseende utfallet på sjukdomsfri och total överlevnad för tillägget av platinum till konventionell cytostatikabehandling vid BRCA-associerad bröstcancer (+).

12.4

Preoperativ behandling vid HER2-positiv bröstcancer

Rekommendationer

  • Vid HER2-positiv tumör ges dubbel HER2-blockad (i första hand trastuzumab + pertuzumab) i kombination med cytostatikabehandling eftersom det ger en kliniskt meningsfull ökad frekvens av pCR (A).
  • För patienter med låg risk (se avsnitt 9.4) som inte opereras primärt är trastuzumab enbart i kombination med cytostatikabehandling ett adekvat alternativ (A).
  • I regel bör dock primär operation följd av postoperativ behandling med trastuzumab och cytostatika rekommenderas för patienter med stadium 1 HER2-positiv bröstcancer, se kapitel 15 Postoperativ medicinsk tilläggsbehandling).
  • Behandlingen ska bestå av minst 6 cykler med adekvat doserad cytostatikabehandling, i första hand med antracyklin (E90C600 x 3-4) + taxan (Docetaxel100 x 3-4 alt Paklitaxel80 veckovis x 9-12) eller omvänd sekvens (A). Man ger dubbel HER2-blockad tillsammans med taxaner (A).
  • För patienter där antracykliner inte bedöms som lämplig behandling kan docetaxel 75 + karboplatin (6AUC) x 6 kombineras med trastuzumab + pertuzumab (B).
  • Her-2 blockad kombinerad med endokrin terapi med ger sämre effekt än kemoterapikombinationer (A).
12.4.1

Trastuzumab

Vid preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer med cytostatika i kombination med anti-HER2-riktad behandling gäller samma resonemang som vid preoperativ cytostatikabehandling; alltså det finns inget skäl att tro att den vinst man ser på lång sikt avseende förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad skiljer sig beroende på om läkemedlen ges pre- eller postoperativt. 

Trastuzumab (T) har använts rutinmässigt tillsammans med cytostatika i den preoperativa situationen sedan ett tiotal år. I en metaanalys som omfattar 5 studier med totalt 515 patienter såg man signifikant högre chans att uppnå pCR med tillägg av T till cytostatikabehandling, RR 1,85 (KI 95 % 1,39–2,46) (Valachis et al., 2011). I den största enskilda studien (Gianni et al., 2010) sågs även en förbättrad sjukdomsfri överlevnad efter 3 år på 71 % bland dem som behandlats med T och cytostatika mot 56 % för cytostatika enbart.

Trastuzumab har traditionellt getts parallellt med taxaner, dock inte med antracykliner på grund av en förmodad ökad risk för hjärttoxicitet. Det finns fas 3-studier som inte visar någon ökning av hjärttoxicitet, dock inte heller någon bättre effekt av parallell T och antracykliner. I en tysk studie av preoperativ behandling som inte kunde visa något tilläggsvärde av kapecitabin till E90C → docetaxel, ingick 445 kvinnor med HER2-positiv tumör (von Minckwitz et al., 2010). T gavs i denna studie samtidigt med all cytostatikabehandling och pCR uppnåddes hos 31,7 % av kvinnorna. Av intresse var att hjärttoxiciteten i den HER2-positiva gruppen inte skiljde sig från den HER2-negativa som inte fått T (Untch et al., 2010). I en amerikansk randomiserad multicenterstudie visade hjärttoxiciteten vid 24 veckor ingen skillnad mellan de som randomiserats till T samtidigt med epirubicin och de som fått sekvensen epirubicin först och sedan T (A. U. Buzdar et al., 2013)). Studien visade dock ingen ökad effekt av att ge T tillsammans med epirubicin (A. U. Buzdar et al., 2013). Det betyder att risken för hjärtsvikt inte tycks öka när T kombineras med epirubicin medan nyttan med kombinationen är oklar. 

En amerikansk fas 3-studie (ACOSOG Z1041) har randomiserat 280 patienter med operabel HER2-positiv cancer till antingen preoperativ FE75C x 4 följd av veckovis paklitaxel x 12 + trastuzumab, eller veckovis paklitaxel x 12 följd av FE75C x 4 + trastuzumab parallellt med båda delarna av cytostatikabehandling (A. U. Buzdar et al., 2018). Efter 5,1 års medianuppföljning fanns det ingen skillnad i den sjukdomsfria överlevanden (HR 1,02, 95 % KI 0,56–1,83) mellan parallell och sekventiell T, vilket ytterligare stödjer att T inte bör ges tillsammans med antracykliner.

Sammantaget bör inte T generellt ges tillsammans med epirubicin eftersom en liten riskökning för hjärtbiverkningar inte helt kan uteslutas. Vid preoperativ behandling av LABC bedöms däremot denna potentiella riskökning vägas upp av den dåliga prognos som är knuten till LABC.

Två prospektiva och randomiserade preoperativa studier visar att cytostatikabehandling synes vara bättre än endokrin behandling, eller cytostatikabehandling som tillägg, när man ska kombinera med anti-HER2-mediciner (Harbeck et al., 2017; U. A. Nitz et al., 2017). För den hormonreceptornegativa gruppen visar singelbehandling med taxan till dubbel HER2-blockad att pCR-frekvensen ökade från 24,4 % till 78,6 % (U. A. Nitz et al., 2017). För den ER-positiva gruppen var pCR-frekvensen med enbart trastuzumab plus endokrin behandling 10,1 %, TDM-1 enbart 32,5 % och TDM-1 plus endokrin behandling 34,1 % (Harbeck et al., 2017).

12.4.2

Dubbel HER2-receptorblockad

I metaanalysen av Valachis och medarbetare undersöktes även kombinationen trastuzumab och lapatinib kombinerat med cytostatika jämfört med trastuzumab och cytostatika (4 studier, 779 patienter). Detta visade att kombinationen gav större chans till pCR med en riskkvot på 1,39 (95 % KI 1,20–1,63). Dock var lapatinib mer toxiskt än trastuzumab med mer diarré och hudbiverkningar. Risken att avbryta behandlingen i förtid var 3,5 gånger högre för lapatinib (Valachis et al., 2012). I en av studierna (NeoALTTO) har även sjukdomsfri och total överlevnad rapporterats men dubbelblockad (T + lapatinib) visade sig inte vara mer effektivt än enkelblockad med T (de Azambuja et al., 2014). Eftersom NeoALTTO är en relativt liten studie, n = 455, föreligger bristande power för att upptäcka en liten överlevnadsvinst. I den betydligt större postoperativa studien ALTTO, n = 8 381, har man tidigare rapporterat att L som enkelblockad ger sämre effekt än T (denna behandlingsarm fick avbrytas och alla patienter erbjöds trastuzumab). I en uppdatering med 4,5 års medianuppföljning var studien negativ även om man rapporterade en trend till förbättrad sjukdomsfri överlevnad för dubbelblockad med T + L jämfört med T-enkelblockad, HR 0,84 (95 % KI 0,70–1,02) (M. Piccart-Gebhart et al., 2016). Sammantaget kan man dock inte rekommendera preoperativ behandling med trastuzumab + lapatinib.

Preoperativ dubbelblockad med trastuzumab och pertuzumab (P) har prövats i en randomiserad fas 2-studie (NeoSphere) med 4 armar som inkluderade 417 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer (Gianni et al., 2012). Den högsta frekvensen pCR uppnåddes med docetaxel + T + P, 45,8 %. Motsvarande siffror för docetaxel i kombination med enkelblockad T eller P var 29,0 % respektive 24,0 %. Bland kvinnor som fick T + P utan cytostatika var pCR 16,8 % (Gianni et al., 2012). Biverkningsprofilen för docetaxel + T + P skiljer sig inte markant från docetaxel + T; vanligaste biverkningarna av grad 3–4 är neutropeni, febril neutropeni och diarré (Gianni et al., 2012). Indikationen preoperativ behandling med docetaxel + T + P godkändes 2015 av både FDA och den europeiska läkemedelsmyndigheten utifrån hög andel med pCR. Ett av skälen till godkännandet var att en konfirmerande postoperativ studie av dubbelblockad med T + P pågick. Den sistnämnda studien (APHINITY n = 4 805), har nu publicerats och det primära effektmåttet visade en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad för dubbelblockad, HR 0,81 (95 % KI 0,66–1,00). Den absoluta förbättringen var dock bara i storleksordningen 1 % (von Minckwitz et al., 2017). Formellt stödjer dessa resultat värdet av pCR som proxyvariabel för långtidsresultat. Det gäller också i viss mån jämförelsen mellan resultaten i NeoALTTO och ALTTO, där HR med dubbelblockad (trastuzumab + lapatinib) gav en HR på 0,84 jämfört med trastuzumab enbart (M. Piccart-Gebhart et al., 2016). Denna effekt var dock endast gränsvärdessignifikant.

Cytostatika med dubbelblockad (pertuzumab + trastuzumab eller lapatinib + trastuzumab) är alltså effektivare än standardbehandlingen cytostatika + trastuzumab med avseende på pCR. Lapatinib som tillägg till T adderar dock betydligt mer biverkningar än pertuzumab + T (M. Piccart-Gebhart et al., 2016; von Minckwitz et al., 2017).

12.4.3

Val av cytostatikabehandling vid preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer

Liksom vid HER2-negativa tumörer (se avsnitt 12.3 ovan), anses en sekventiell behandling med antracykliner och taxaner vara standardregim av preoperativ cytostatikabehandling vid HER2-positiv sjukdom (i kombination med anti-HER2-behandling). På senare år har det publicerats flera studier som visar att ett antal regimer som inte innehåller antracykliner kan vara lika effektiva med mindre risk för hjärttoxicitet.

I den nederländska fas 3-studien TRAIN-2 randomiserades 438 patienter till FE90C x 3 följd av 6 cykler av karboplatin var 3:e vecka i kombination med veckovis paklitaxel (CP) eller CP x 9. Alla patienter fick dubbel HER2-blockad med trastuzumab och pertuzumab under alla cykler av cytostatikabehandlingen. pCR var mycket hög: 67 % och 68 % hos patienter som behandlades med respektive utan antracykliner (van Ramshorst et al., 2018). I KRISTINE-studien randomiserades 444 patienter till antingen 6 cykler av trastuzumab, emtansin och pertuzumab, eller docetaxel, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab (TCHP) var 3:e vecka (S. A. Hurvitz et al., 2019). pCR i TCHP-armen var signifikant högre (55,7 % mot 44,4 %) och bekräftar aktiviteten av TCHP-regimen rapporterad tidigare i fas 2-TRYPHAENA studien (Schneeweiss et al., 2013). Som motsvarighet till TCH-kombinationen i den postoperativa BCIRG-006-studien (se avsnitt 15.4.1.5), kan TCHP betraktas som ett rimligt alternativ vid preoperativ behandling när antracykliner bör undvikas.

12.4.4

Efter preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer

Metaanalysen av Cortazar (se avsnitt 12.2.4 ovan) har visat att patienter med HER2-positiv bröstcancer som har resttumör efter preoperativ behandling har en signifikant sämre långtidsprognos. I den internationella randomiserade fas 3-studien KATHERINE undersöktes huruvida postoperativ behandling med antikropp-cytostatika konjugaten trastuzumab-emtansin (T-DM1) kan förbättra prognosen i denna patientgrupp. Patienter med resttumör efter preoperativ behandling med cytostatika och anti-HER2-blockad (n = 1 486) randomiserades (1:1) till antingen postoperativ tilläggsbehandling med T-DM1 eller standard T, totalt 14 cykler (von Minckwitz et al., 2019). Den publicerade interimsanalysen visar att gruppen som fick T-DM1 hade en signifikant bättre 3-års invasiv sjukdomsfri överlevnad: 88,3 % mot 77 % för T, HR på 0,50. T-DM1 var väl tolererad i enlighet med tidigare studier och den vanligaste grad 3 eller högre biverkan var trombocytopeni som inträffade hos 5,7 % av patienterna. I studien gavs postoperativ strålbehandling och endokrinbehandling konkomitant med T-DM1.

Studiedata från ovanstående studie (von Minckwitz et al., 2019) publicerades 5/12 2018 och EMA gav positive opinion 14/11 2019 for den aktuella indikationen; förutsatt att patienterna fått adekvat anti-Her-2 blockad och taxanbaserad kemoterapi. Tyvärr finns ännu inget TLV/NT besked per den 2/2 2020.

Antiangiogenes-riktad preoperativ behandling

Rekommendationer

  • För patienter med HER2-negativ tumör, rekommenderas inte tillägg av bevacizumab till cytostatika (D).

Det finns generellt sett ingen evidens för antiangiogenes-riktad preoperativ behandling. Hänvisar till tidigare nationellt vårdprogram för detaljerat underlag.

12.5

Endokrin preoperativ behandling

Rekommendationer

  • Till äldre patienter med lokalt avancerad ER-positiv bröstcancer rekommenderas preoperativ/primär behandling med aromatashämmare (B).

Om man överväger primär eller preoperativ endokrin behandling ska man dessförinnan alltid utföra grov- eller mellannålsbiopsi för att på ett säkert sätt fastställa att tumören är ER-positiv. Att ge primär endokrin behandling till äldre sköra kvinnor i stället för kirurgi har studerats i ett antal studier. Begreppet primär endokrin behandling ska användas när man inte planerar för senare kirurgi eller strålbehandling. Primär endokrin behandling har sammanfattats i en metaanalys (Hind et al., 2006) som visade att tamoxifenbehandling inte ger någon statistiskt signifikant försämring av överlevnaden jämfört med kirurgi men att chansen till lokal kontroll försämras med tamoxifen enbart. Författarna rekommenderar att primär endokrin behandling endast ska erbjudas kvinnor med ER-positiva tumörer som bedömts som inoperabla vid en multidisciplinär konferens. I en översiktsartikel angavs remissionsfrekvensen till 33–68 % vid primär tamoxifenbehandling (Beresford et al., 2007).

Vid preoperativ endokrin behandling av primär bröstcancer är målet i regel att öka chansen till bröstbevarande kirurgi samtidigt som biverkningsprofilen är gynnsam jämfört med vid preoperativ cytostatikabehandling. Aromatashämmare (AI) har i flera preoperativa studier jämförts med tamoxifen (TAM). I p024-studien randomiserades 337 kvinnor till 4 månaders behandling med letrozol eller TAM (Eiermann et al., 2001). Den kliniska remissionen var 55 % för letrozol och 36 % för TAM, och andelen som kunde genomgå bröstbevarande kirurgi var större i letrozol-gruppen, 45 %, jämfört med TAM, 35 %.

Anastrozol har jämförts med TAM i två studier. IMPACT-studien inkluderade 330 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där den kliniska remissionen efter 12 veckors endokrin behandling var likartad, 37 % för anastrozol jämfört med 36 % för TAM (I. E. Smith et al., 2005). Andelen med bröstbevarande operation var större efter anastrozol, 44 %, jämfört med 31 % för TAM. I PROACT-studien randomiserades 314 kvinnor mellan anastrozol och TAM, båda i 3 månader (Cataliotti et al., 2006). Andelen kliniska remissioner var 36 mot 26 % men skillnaden var inte statistiskt signifikant, p = 0,07. Däremot var andelen som kunde genomgå bröstbevarande operation signifikant högre för anastrozol jämfört med TAM, 43 % jämfört med 31 %.

Slutligen har även exemestan jämförts med TAM som preoperativ behandling. Studien omfattade totalt 151 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där klinisk remission uppnåddes hos 76 % i exemestangruppen jämfört med 40 % i tamoxifengruppen. Även bröstbevarande kirurgi var vanligare efter exemestan, 37 % jämfört med 20 %. Det ska påpekas att denna studie aldrig har publicerats som referee-granskad full artikel.

Sammanfattningsvis kan med stor säkerhet slås fast att AI är effektivare som preoperativ behandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer än TAM. 

12.6

Aktuella frågeställningar

Tidigare har antalet randomiserade fas 3-studier i den postoperativa situationen dominerat, medan studier av preoperativ behandling av lokalt avancerad bröstcancer och preoperativ behandling för operabel sjukdom varit relativt få. På senare år har detta svängt och antalet studier där man ger preoperativ medicinsk behandling har ökat. Orsaken är förstås att preoperativa studier ger en möjlighet till olika analyser av biologiska markörer i primärtumören och relatera deras uttryck till effekten av den givna behandlingen, inkluderande korttidsexpositionsförsök. Det finns två randomiserade studier som påvisar tydlig prognosförbättring om man till de som ej erhåller pCR, erbjudes postoperativ behandling (Masuda et al., 2017; von Minckwitz et al., 2019). Detta är ett högintressant forskningsfält som sannolikt kommer att få en fortsatt och ökad betydelse. 

Det finns en rad olika randomiserade studier med svenskt initiativ som pågår och testar olika behandlingsstrategier som preoperativ tilläggsbehandling. Alla dessa studier har en translationell forskningsdel för att identifiera potentiella prediktiva markörer. PREDIX är ett gemensamt namn för olika randomiserade fas 2-studier med fokus på olika bröstcancersubtyper. I PREDIX HER2 randomiserades patienter med HER2-positiv bröstcancer till antingen preoperativ behandling med 6 kurer docetaxel + pertuzumab + trastuzumab, eller 6 kurer trastuzumab-emtansin. Patienter i båda grupperna fick EC postoperativt (2–4 kurer) följt av fortsatt trastuzumab upp till ett år. Första resultat av PREDIX HER2 avseende pCR har nyligen presenterats som mötesabstract och visar ingen signifikant skillnad i pCR mellan de två behandlingsgrupperna (J. C. S. Bergh et al., 2019). I PREDIX LumB-studien randomiseras patienter med luminal B subtyp (enligt immunhistokemi) till antingen preoperativ cytostatikabehandling (paklitaxel) i 12 veckor och sedan palbociklib i kombination med endokrin behandling i 12 veckor, eller den omvända sekvensen. I den nyligen initierade PREDIX II HER2-studien inkluderas patienter med HER2-positiv bröstcancer som har PD-L1 proteinuttryck ≥ 1 %. Efter 4 kurer med karboplatin + docetaxel + pertuzumab + trastuzumab preoperativt randomiseras patienterna till behandling med EC med eller utan atezolizumab x 3. Postoperativt erbjuder man i den studien T-DM1 vid icke-pCR eller trastuzumab vid pCR. 

NordicTrip är ett nordiskt samarbete där man randomiserar patienter med trippelnegativ bröstcancer till antingen dostät EC x 4 i följd av karboplatin + paklitaxel x 4, eller CEX (EC med tillägg av kapecitabin) x 4 i följd av karboplatin + paklitaxel x 4 som preoperativ tilläggsbehandling. 

Ett specifikt behandlingsområde som bör nämnas är den nu snabbt expanderande immunbehandlingen inom onkologin. Till exempel har PD-1 checkpointhämmaren pembrozulimab i kombination med standard preoperativ cytostatikabehandling visat ett tydligt tilläggsvärde för framför allt den trippelnegativa gruppen; pCR-frekvensen ökade från 20 % till 60 % (Nanda, 2017). I den uppföljande fas 3 studien KEYNOTE-522, behandlades patienter med trippelnegativ bröstcancer >2cm eller N+ sjukdom med standard preoperativ kemoterapi (EC/AC x 4 följd av karboplatin + paklitaxel x 4 i kombibation med pembrolizumab eller placebo. Första rapporten av studien visar en signifikant ökning av pCR i pembrolizumab-gruppen (64,8 % för kemoterapi + pembrolizumab jämfört med 51,2 för kemoterapi + placebo). I en interimanalys efter 15,5 månaders median uppföljning ses även en trend till förbättrad EFS i pembrolizumab-armen (91,3 % jämfört med 85,3 % 18 månaders EFS) (P. Schmid et al., 2019).

Utöver att behandlingsprediktiva markörer fortsätter att ha en central roll, kommer nya studier också att försöka ta fram effektiva behandlingar till de individer som svarat mindre bra på gängse preoperativa behandlingar; det som numera kallas den post-neoadjuvanta situationen.

Avseende bilddiagnostik utvärderas MRT:s och PET:s roll för behandlingsprediktion med funktionella bildbaserade biomarkörer. MRT kan mer korrekt upptäcka kvarvarande tumörvävnad efter behandling än mammografi, men det behövs fler studier avseende i vilka fall MRT är att föredra samt hur detta påverkar patienten på längre sikt i form av återfall och överlevnad

Nästa kapitel
13 Kirurgisk behandling