Till sidinnehåll

Ärftlig bröstcancer

Sammanfattning tidigare bröstcancerfriska individer:

  • Tidigare bröstfriska bärare av ärftlig patogen variant i BRCA1, BRCA2, PALB2 eller TP53 har en starkt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer (++++).
  • Tidigare bröstfriska bärare av ärftlig patogen variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D har en måttligt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer (++++).
  • Riktad bröstcancerscreening hos individer med starkt förhöjd risk med MRI leder till en ökad sensitivitet för att upptäcka bröstcancer jämfört med mammografiscreening (++++), och ger möjlighet till ”downstaging” jämfört med mammografiscreening (+++) (B).
  • För kvinnor med en på ärftligt grund måttligt förhöjd bröstcancerrisk rekommenderas regelbunden mammografiscreening från en ålder om ca 5 år före yngsta insjuknande i familjen eller från 40 års ålder, internationellt föreslås i dessa fall ofta årlig mammografi mellan 40 och 60 års ålder (otillräckligt vetenskapligt underlag för evidens för nytta avseende åtgärd utöver populationsscreening +) (D).
  • Vid uppföljning före 50 års ålder och vid mammografiskt täta bröst kan man för ökad sensitivitet komplettera med ultraljud (++) ©.
  • Riskreducerande mastektomi hos tidigare bröstfrisk bärare av ärftlig variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en kraftigt minskad risk att insjukna i bröstcancer (++++) (A).
  • Riskreducerande salpingooforektomi hos en tidigare cancerfrisk bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en kraftigt minskad risk att insjukna i äggstocks/äggledarcancer (++++).
  • Riskreducerande salpingooforektomi hos en tidigare cancerfrisk bärare av patogen variant i BRCA1 leder till en kraftigt minskad risk att avlida (++++) (A), för bärare av patogen variant i BRCA2: (+++) (B).
  • Efter riskreducerande salpingooforektomi hos premenopausal kvinna utan tidigare bröstcancerdiagnos rekommenderas MHT upp till ungefär 50 års ålder (++ avseende avsaknad av effekt av MHT på bröstcancerrisk).

Sammanfattning bröstcancerpatient med ärftlig patogen variant i BRCA1 eller BRCA2:

  • Det finns en ökad risk för ipsilateral brösthändelse hos kvinna med bröstcancer och patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (+++).
  • Det finns en ökad risk för kontralateral bröstcancer hos kvinna med bröstcancer och patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (++++).
  • Bilateral mastektomi med omedelbar rekonstruktion hos bröstcancerpatient med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en förbättrad överlevnad (+++) (B).
  • Riskreducerande salpingooforektomi hos kvinna med tidigare bröstcancer som är bärare av patogen variant i BRCA1 leder till en kraftigt minskad risk att avlida (++++) (A).
  • För patienter med metastatisk BRCA1/2-associerad bröstcancer bör parphämmare eller platinum–baserad cytostatikabehandling erbjudas som ett tidigt behandlingsalternativ (starkt vetenskapligt stöd för behandling med parphämmare snarare än annan palliativ cytostatikabehandling med vinorelbin, capecitabin eller eribulin ++++) (A), avsaknad av evidens + för tilläggsnytta avseende progressionsfri överlevnad i jämförelsen mellan parpi och platinum.
10.1

Bakgrund

Upptäckten av BRCA1, BRCA2 och andra ärftliga hög- och medelpenetranta bröstcancergener har i hög grad ökat förståelsen för och påverkat handläggningen av familjer och individer med bröst- och äggstockscancerärftlighet. Analys av dessa gener kan användas för riskbedömning hos tidigare bröstfriska men kan även i ökande omfattning ha betydelse vid val av behandling och uppföljning för patienter med manifest cancer. I avsaknad av påvisad patogen variant (mutation) i sådan gen kan individens risk likväl vara högre än normalbefolkningens, men är i dessa fall typiskt förhöjd till en klart lägre nivå än för bärare av en patogen variant.

Kapitlet belyser i första hand konsekvenser av ärftlig bröstcancerrisk relaterat till ärftliga ”bröstcancergener”, men också andra relevanta risker, framför allt den ökade risk för äggstocks- och äggledarcancer som bland annat är associerad med patogena varianter i BRCA1 och BRCA2.

Evidensläget är generellt sett starkast för åtgärder associerade med patogena varianter i BRCA1 och BRCA2. I kapitlet (se tabell 1) sammanfattas även andra ärftliga riskfaktorer med rimlig evidensgrad för att patogena varianter i angivna gener medför en måttligt till starkt förhöjd risk för bröstcancer, och föreslagna förebyggande åtgärder i enlighet med internationella riktlinjer.

Molekylärgenetisk screening kan principiellt initieras i två situationer:

1)  ”Behandlingsutredning" avser utredning i samband med cancerbehandling eller uppföljning efter cancerbehandling. Syftet är i första hand att ge vägledning vid behandling av det enskilda cancerfallet. Vid positiv genetisk analys ska den testade individen eller släkting erbjudas remiss till onkogenetisk mottagning för familjeutredning, vilket kan inkludera erbjudande om presymtomatisk testning till friska familjemedlemmar. Om genetisk analys utförs på tumörvävnad, så kan en påvisad patogen variant antingen vara ärftlig eller förvärvad. Ärftlighet ska alltid bekräftas eller uteslutas genom analys av normalvävnad (blod). Det ska observeras att sensitiviteten avseende identifikation av patogena varianter kan vara lägre vid analys av tumörvävnad, jämfört med analys på DNA från blod.

2)  Vid en ”Familjeutredning” är syftet i första hand är att bedöma den framtida risken att insjukna i cancer i en familj med känd eller misstänkt cancerärftlighet. Utredningen initieras typiskt av en familjemedlem som reagerat på förekomst av cancerfall i familjen, och sker vanligen genom molekylärgenetisk testning, ibland kombinerat med en epidemiologisk riskvärdering. Denna typ av utredning sker i första hand vid onkogenetisk mottagning.

Patienter med cancer i bröst, äggstockar eller äggledare ska utfrågas avseende sin släktanamnes på både mödernet och fädernet. Ärftliga högriskgener är inte könsbundna och patogena varianter kan därför ärvas från en far likaväl som från en mor (autosomalt dominant nedärvning). Faktorer i familjen som talar för ärftlighet är flera fall av bröstcancer i familjen, fall av bröstcancer vid låg ålder (<40 år), och bilateral bröstcancer (se sammanfattning i ruta 1). Vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 kan man även se förekomst av äggstocks- eller äggledarcancer, bröst- och äggstockscancer hos samma person, eller fall av manlig bröstcancer i familjen. Vid fall av så kallad ”trippelnegativ” bröstcancer, det vill säga bröstcancer utan uttryck av steroidhormonreceptorer (östrogen och progesteron) och HER2, finns en högre sannolikhet att finna en patogen variant även hos fall med insjuknandeålder över 60 159. Fall av cancer i prostata och bukspottkörtel är också av särskilt intresse då dessa diagnoser förekommer i ökad frekvens hos individer med patogen variant i BRCA2-genen. Vid ärftlig patogen variant i TP53-genen föreligger en association med (mycket) ungt insjuknande i HER2-positiv bröstcancer.

10.1.1

Molekylärgenetisk utredning

Förekomst av patogen variant i bröstcancerassocierad gen hos en individ kan ha stor betydelse för den framtida hälsan. Om alla bröstcancerpatienter med en patogen variant ska identifieras måste sannolikt alla kvinnor med bröstcancer genomgå genetisk analys, och det är på sikt önskvärt att så blir fallet. Gällande rutiner baseras på att begränsa genetisk analys till grupper med högre sannolikhet att identifiera patogen variant (se ruta 1). Rutinmässig genetisk analys vid misstänkt ärftlig bröstcancerrisk ska inkludera BRCA1 och BRCA2 men kan även inkludera andra bröstcancerriskassocierade gener enligt tabell 1. Utöver aktuella riktlinjer kan även andra erbjudas genetisk analys om särskilda skäl föreligger, till exempel om det finns ett begränsat antal kända kvinnor i familjen, eller vid Ashkenazi-judisk eller isländsk härkomst (populationer med starka så kallade foundereffekter), i händelse av avsaknad av kunskap om familjehistoria (t ex efter adoption), eller då ett positivt mutationssvar har omedelbar betydelse för val av behandling av en patient med manifest cancer, till exempel inför ställningstagande till behandling med parp-hämmare, men även inför senrekonstruktion med så kallad Diep-teknik. Genetisk analys i en tidigare otestad familj utförs i princip endast på individ med aktuell malignitet i den egna anamnesen. I rekommendationerna avser ”bröstcancer” såväl invasiv bröstcancer som duktal cancer in situ (DCIS). ”Äggstockscancer” inkluderar äggledarcancer och primär peritoneal carcinomatos.

10.1.2

BRCA1 och BRCA2

Det är rimligt att ange livstidsrisken för bröstcancer hos kvinnor vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 till 50–80 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Livstidsrisken för äggstockscancer vid patogen variant i BRCA1 kan anges till 30–60 % respektive 10–25 % vid BRCA2 (Starkt vetenskapligt underlag ++++).

Populationsbaserade undersökningar visar i allmänhet, men inte alltid, lägre penetranssiffror 160161162163 än studier som baseras på familjer som sökt på grund av ansamling av cancer i familjen 164165. I en stor prospektiv studie som inkluderade 6036 respektive 3820 bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2 uppskattades den genomsnittliga penetransen för bröstcancer hos bärare upp till 80 års ålder till 72 % (95 % CI 65–79 %) för BRCA1 respektive 69 % (95 % CI 61–77 %) för BRCA2. För äggstockscancer uppskattades den till 44 % (95 % CI 36–53 %) respektive 17 % (95 % CI 11–25 %).

Manlig bröstcancer: Risken för manlig bröstcancer är förhöjd hos BRCA2-mutationsbärare och uppgår vid 80 års ålder till cirka 7 % 166.

Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare med bröstcancer än hos sporadiska fall (Starkt vetenskapligt underlag ++++). I ett antal retrospektiva och prospektiva studier har den kumulativa incidensen, 10–20 år efter den initiala cancern, redovisats till 25–40 % för bärare av patogena varianter. Den stora prospektiva studien som citeras ovan anger incidensen av kontralateral bröstcancer 20 år efter första bröstcancerinsjuknande vid BRCA1 till 40 % (95 % CI 35–45 %) och för BRCA2 till 26 % (95 % CI 20–33 %) Det finns studier som antyder att tidigt insjuknande i en första bröstcancer är en riskfaktor för kontralateralt insjuknande hos bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2, men resultaten är inte helt entydiga härvidlag 167168169170171.

Lokalrecidiv/ny primär bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling: Ett stort antal studier har påvisat en högre risk för nya bröstcancerhändelser i bröstet efter bröstbevarande bröstcancerbehandling, incidenssiffrorna uppgår i dessa studier till mellan 12 och 49 % vid uppföljning upp till 15 år 172173174175176177178. En metaanalys som inkluderar data från 23 observationella studier och 3807 patienter från BRCA-positiva familjer visar på en drygt fyra gånger ökad risk för lokoregionala återfall efter bröstbevarande behandling vs. mastektomi (HR = 4.54; 95 % CI = 2,77–7,42), däremot sågs ingen skillnad avseende kontralateral bröstcancer, fjärrecidiv eller mortalitet relaterat till behandlingsstrategi 179. (Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++).

Andra maligniteter associerade med BRCA1: Troligen föreligger utöver bröst- och äggstockscancer inga andra cancerrisker på en nivå som rutinmässigt bör föranleda riktade åtgärder med association till ärftlig patogen variant i BRCA1, för diskussion om prostatacancer, se avsnitt 10.3.2.

Andra maligniteter associerade med BRCA2: Manliga bärare av patogen variant i BRCA2-genen har en två till tre gånger ökad risk för prostatacancer och en fem till sju gånger ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer 166. Det föreligger även en ökad risk för pancreascancer hos BRCA2-mutationsbärare 180181.

10.1.3

PALB2

I en analys som inkluderade 524 familjer från 44 centra, med patogena varianter i PALB2 (totalt 17906 individer varav 976 PALB2-bärare) beräknades bröstcancerrisken jämfört med incidensdata från respektive land. Den absoluta kumulativa bröstcancerrisken beräknades till 17 % (95 % CI, 13–21 %) vid 50 års ålder och 53 % (95 % CI, 44–63 %) vid 80. Risken var tydligt högre hos kvinnor födda 1940–69 (relativ risk = 2,09) och efter 1969 (relativ risk = 4,02) jämfört med kvinnor födda före 1940 (kohorteffekt), och påverkades av om det förelåg fall av bröstcancer i den nära släkten. För kvinnor med två förstagradssläktingar med bröstcancer var insjuknanderisken upp till 80 års ålder 76 % (95 % CI,69–83 %), medan den var 52 % (95 % CI, 42–62 %) för dem som haft en mor och mormor utan bröstcancer vid 50 respektive 70 års ålder. Risken för bröstcancer är således starkt förhöjd jämfört med den generella befolkningen, i synnerhet i familjer med fall av bröstcancer med tidigt insjuknande i den nära släkten. Den relativa risken för manlig bröstcancer skattades i studien icke signifikant förhöjd till 7,30 (95 % CI, 1,28–42,18) gånger den i den generella befolkningen, vilket motsvarade en absolut risk att insjukna fram till 80 års ålder på 0,9 % (95 % CI = 0,2–4,9 %). Man observerade vidare en förhöjd risk för ovarialcancer som motsvarade en relativ risk om 2,91 (95 % CI = 1,40–6,04) eller i absoluta tal 0,7 % (95 % CI = 0,3 – 1 %) vid 50 års ålder och 5 % (95 % CI = 2–10 %) upp till 80 års ålder. Även ovarialcancerrisken påverkas tydligt av förekomst av sjukdomen i den nära släkten, så att en kvinna med patogen variant vars mor insjuknat i tidig ovarialcancer har en livstidsrisk om 9 % (95 % CI=5–18 %) upp till 80 års ålder. Vidare observerades en pancreascancerincidens hos kvinnliga PALB2-mutationsbärare som uppgick till 2–3 % (95 % CI=1–4 %) 182 (Starkt vetenskapligt underlag avseende ökad bröstcancerrisk hos mutationsbärare, PALB2 ++++) Måttligt starkt underlag avseende ökad ovarialcancerrisk hos mutationsbärare PALB2 +++).

Data avseende kontralateral bröstcancerrisk, och risk för samtidigt återinsjuknande efter bröstbevarande kirurgi är otillräckligt studerade hos bärare av patogena varianter i PALB2.

I den svenska SWEA-studien, där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds bred paneltestning, observerades patogena varianter i PALB2 i 0,82 % av de undersökta familjerna (opublicerade resultat). PALB2 ingår i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet.

10.1.4

Övriga gener associerade med kända tumörsyndrom (TP53, PTEN, CDH1, STK11, NF1)

Patogena varianter i övriga kända högpenetranta bröstcancerassocierade gener är mycket ovanliga, och är ofta kopplade till ärftliga cancersyndrom med specifika kännetecken. Med utökad genetisk analys har man dock för dessa gener ibland identifierat patogena varianter även i ”bröstcancerfamiljer” som inte uppfyller de klassiska syndromkriterierna, vilket kan innebära svåra gränsdragningar avseende klinisk handläggning. Tumörspecifika riskestimat är också osäkra på grund av inklusionsbias och små studier. Vid fynd av patogen variant i någon av dessa gener ska familjen handläggas vid onkogenetisk mottagning med specialistkunskap kring ovanliga cancersyndrom.

Kortfattat har patogena varianter i TP53 associerats med Li-Fraumeni syndrom, vilket medför en mycket hög risk för ett flertal tumörformer inklusive pediatrisk cancer. Utöver tidigt insjuknande i (ofta HER2-positiv) premenopausal bröstcancer ses typiskt binjurebarkscancer, sarkom och hjärntumörer. Patogena varianter i TP53 uppstår dock relativt ofta de novo, vilket innebär att en individ med TP53-mutation kan sakna släkthistoria 183184. I den svenska SWEA-studien där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds paneltestning observerades patogena varianter i TP53 i 0,57 % av de undersökta familjerna (opublicerade resultat). TP53 ingår i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet. Det finns en pågående svensk studie, SVEP53, i vilken man erbjuder individer med en patogen variant i TP53 en strukturerad bilddiagnostisk uppföljning med bl a helkropps-MR.

Patogena varianter i PTEN har kopplats till PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) som bland annat innefattar Cowdens syndrom. I dessa familjer ses utöver bröstcancer en tydligt ökad risk för sköldkörtelcancer och endometriecancer, och en mer måttligt ökad risk för koloncancer. Den ovanliga tumörformen cerebellärt dysplastiskt gangliocytom är i det närmaste patognomon, och det förekommer ofta även benigna förändringar inkluderande makrocefali, hud- och slemhinneförändringar, och hamartomatösa intestinala polyper 183185.

STK11-mutationer kan medföra Peutz-Jeghers syndrom, där diagnosen ofta ställs utifrån symtomgivande typiska hamartomatösa intestinala polyper (så kallade Peutz-Jegher-polyper) i kombination med mukokutan pigmentering. Det föreligger även en ökad risk för i första hand bröst-, kolorektal-, ventrikel-, pankreas- och (icke epitelial) ovarialcancer samt benigna könssträngstumörer (SCTAT) för kvinnor och Sertolicells-tumörer för män 183186.

CDH1-mutationer associeras med förhöjd risk för lobulär bröstcancer och diffus ventrikelcancer 183187.

Mutationer i NF1 kopplas till neurofibromatos typ 1. Detta syndrom medför i allmänhet ett flertal symtom som inte är cancerrelaterade, och handläggning vid särskilt NF1-team rekommenderas. Kvinnor med NF1-mutation har en förhöjd bröstcancerrisk särskilt i åldersintervallet 30–50 år, och kvinnor och män med mutation har även en risk för bland annat gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) och maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) 183188.

I den ovan nämnda SWEA-studien förekom patogena varianter i PTEN, STK11, och CDH1 i mycket låg andel av de undersökta familjerna. Generna ingår inte i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostisk vid misstänkt bröstcancerärftlighet, men kan beställas om den kliniska bilden talar för att syndrom associerat med patogen variant i någon av dessa gener kan förekomma.

10.1.5

Gener associerade med måttligt förhöjd bröstcancerrisk (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D, samt vissa definierade varianter i BRCA1)

Ett flertal gener har identifierats de senaste åren där patogena varianter kopplats till en måttligt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer (genomsnittlig livstidsrisk 20–30 %). För många av dessa gener är evidensläget fortfarande oklart, och i dagsläget bör flertalet av dessa gener inte ingå i kliniska genpaneler 189190. Avseende generna ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D föreligger baserat på stora internationella kohortstudier som inkluderar data från mer än 180 000 individer (BRIDGES och CARRIERS, se nedan) tillräckliga data för att med rimlig säkerhet kunna uttala sig om den associerade cancerrisken 191192, oaktat att specifika data om effekt av riktade åtgärder i dessa fall är bristfälliga (se även tabell 1). Studierna har utöver insikt om relativa och uppskattade absoluta risker som är associerade med varianter i ett antal gener, även kunnat utesluta kliniskt relevant associerad risk för ett stort antal gener.

Trunkerande patogena varianter i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D uppvisar en likartad bröstcancerrisk, där livstidsrisken för bröstcancer hos mutationsbärande kvinnor i genomsnitt uppgår till 20–25 %, möjligen är risken vid patogena varianter i CHEK2 något högre än för övriga gener 169191192193194. Liksom för BRCA1/2, PALB2 och andra bröstcancerassocierade gener modifieras dock risken av familjebilden (till stor del på grund av samverkande vanliga genetiska polymorfier, SNPs), så att en kvinna som har både en stark familjehistoria och en trunkerande variant i någon av dessa gener kan ha en livstidsrisk för bröstcancer som överstiger 35 % 195.

För kvinnor med bröstcancer och heterozygot bärarskap av den relativt vanligt förekommande foundermutationen CHEK2 1100delC finns evidens talande för en mer allvarlig prognos samt en högre risk för kontralateral bröstcancer jämfört med fall som inte bär denna variant 196. Den absoluta risken för kontralateral bröstcancer uppgår dock sannolikt inte till mer än 10–15 % 190. I mycket ovanliga fall ses homozygot bärarskap av CHEK2 1100delC, och risken för kvinnlig bröstcancer är då sannolikt jämförbar med BRCA1/2-mutationsbärare 197.

I de två ovan nämnda mycket stora så kallade fall-kontrollstudier värderades den relativa bröstcancerrisken vid varianter i ett stort antal kandidatgener. Studierna bekräftar association med en ökad bröstcancerrisk för ATM och CHEK2. I den ena, den sk ”BRIDGES-studien” som inkluderar data från mer än 113 000 kvinnor, ses en riskökning för bröstcancer vid trunkerande CHEK2-varianter med en OR på 2,54 (95 %CI=2,21–3,91). I samma studie ses en associerad risk vid trunkerande variant i ATM med en OR på 2,10 (95 %CI=1,71–2,57). Riskerna synes i första hand kopplade till ER-positiv bröstcancer. I den andra studien, den sk. ”CARRIERS-studien” som inkluderar data från nästan 65 000 kvinnor (fall och kontroller) visar på liknande sätt avseende CHEK2 en relativ risk om 2,47 (95 % CI = 2,02–3,05) och för ATM en OR på 1,82 (95 %CI=1,46–2,27). Även i denna studie synes risken relaterad till ER-positiv bröstcancer.

Avseende patogen variant i BARD1 ses i BRIDGES en bröstcancerrisk med en OR 2,09 (95 % CI = 1,35–3,23). I CARRIERS var riskökningen endast statistiskt signifikant vid östrogenreceptornegativ bröstcancer: RR = 2,52 (95 % CI = 1,18–5,00), och trippelnegativ bröstcancer: OR=3,18 (95 %CI=1,16–7,42). 

RAD51C och RAD51D är gener som tidigare framför allt associerats med en ökad risk för ovarialcancer, men där påvisar samma fall-kontrollstudier också en association med en ökad risk för bröstcancer som motsvarar OR för RAD51C = 1,93 (95 % CI= 1,20–3,11) respektive för RAD51D 1,80 (95 % CI = 1,11–2,93) (BRIDGES). I CARRIERS-studien sågs endast en statistiskt signifikant riskökning för ER-negativ bröstcancer som motsvarade OR=2,19 (95 % CI=0,97–4,49) för RAD51C, respektive 3,93 (95 % CI=1,40–10,29) avseende RAD51D. Även i BRIDGES synes associationen i första hand avse östrogenreceptornegativ eller trippelnegativ bröstcancer 191192.

De uppskattade bröstcancerriskerna enligt ovan gäller för trunkerande patogena varianter. Missense-varianter (aminosyrautbyten) är oftast associerade med en klart lägre bröstcancerrisk, något som bland annat visats för den vanligt förekommande CHEK2 I157T 198. Det finns dock undantag från denna regel, och vissa ovanliga missense-varianter uppvisar en kliniskt signifikant risknivå. ATM c.7271T>G, (p.Val242Gly) agerar dominant negativt, och kvinnliga bärare har en bröstcancerrisk som kan överstiga risken vid BRCA1-mutation 194199.

En specifik missense-variant BRCA1 c.5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) har klart lägre risknivåer än andra patogena varianter i BRCA1, med en rapporterad kumulativ bröstcancerrisk om 20 % och äggstockscancerrisk om 6 % till 70 års ålder. BRCA1 R1699Q bör därför handläggas som en variant förenad med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, med specifika publicerade rekommendationer för uppföljning (årlig mammografi från 40 års ålder och eventuell salpingooforektomi baserat på aktuell familjehistoria 200.

I den svenska SWEA-studien där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds paneltestning observerades trunkerande mutationer i CHEK2 och ATM i 3,4 % respektive 1,7 % av de undersökta familjerna. Missense-varianten ATM c.7271T>G har inte identifierats i Sverige (opublicerade resultat). Patogena trunkerande varianter i BARD1, RAD51C respektive RAD51D observerades i SWEA-studien i 0,44 %, 0,52 % respektive 0,15 % av de undersökta bröstcancerfamiljerna. ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D rekommenderas ingå i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet 201.

10.2

Utredning av misstänkt ärftlighet

10.2.1

Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos bröstcancerpatienter

Rekommendationer för vilka som bör genomgå cancergenetisk utredning inklusive molekylärgenetisk testning

  • Bröstcancer ≤ 40 års ålder.
  • Bröstcancer ≤ 50 år, om det i samma släktgren finns minst ett ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Bilateral bröstcancer räknas som två fall. Det andra fallet kan också vara äggstocks- eller äggledarcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder), eller pancreascancer.
  • Bröstcancer ≤ 60 år, om det i samma släktgren finns minst två ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Bilateral bröstcancer räknas som två fall. De andra fallen kan också vara äggstocks- eller äggledarcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder), eller pancreascancer.
  • Trippelnegativ bröstcancer oavsett insjuknandeålder
  • Manlig bröstcancer oavsett ålder.
  • Äggstockscancer inklusive äggledarcancer och primär peritoneal carcinomatos (icke-borderline) oavsett ålder.
  • Kriterier uppfyllda för annat ärftligt syndrom där bröst-/äggstockscancer ingår, se avsnitt 10.3.3.
  • I fall där positivt utfall av en genetisk analys skulle ha omedelbar betydelse för behandling av patient med manifest cancer
10.2.2

Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos friska familjemedlemmar

Rekommendationer

  • Om en patogen variant (mutation) i BRCA1, BRCA2 eller i annan gen associerad med en starkt förhöjd bröstcancerrisk påvisas i familjen kan man erbjuda presymtomatisk testning efter noggrann genetisk vägledning.
  • Utgående från den förhöjda äggstockscancerrisken kan presymtomatisk testning även erbjudas i familjer med patogen variant i RAD51C och RAD51D (se Nationella vårdprogrammet Epitelial äggstockscancer för fördjupat resonemang).
  • Vid påvisande av patogen variant i ATM, BARD1 eller CHEK2, vilka är förenade med endast en måttligt förhöjd bröstcancerrisk utan säkerställd ökad risk för äggstockscancer, bör erbjudande om presymtomatisk testning förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till associerade cancerfall.
10.2.3

Cancergenetisk utredning

Cancergenetisk utredning syftar till att identifiera individer med en från normalbefolkningen förhöjd cancerrisk vilket kan leda till att riktade åtgärder rekommenderas. Beslut om utökade kontroller utöver populationsscreening och eventuell riskreducerande kirurgi ska baseras på en kvalificerad multidisciplinär bedömning som inkluderar molekylärgenetisk utredning, eventuell epidemiologisk riskvärdering samt en tolkning av vilken risk detta medför, samt potentiell nytta för individen.

Molekylärgenetisk riskbedömning: Om individen eller familjen uppfyller kriterier för genetisk analys rekommenderas att sådan erbjuds. Genetisk analys ska föregås av tydlig information (genetisk vägledning) för att säkerställa att den testade individen förstår aktuella implikationer av testresultatet för sig själv och för släkten. Sådan information kan med fördel lämnas i skriftlig form i samband med att blodprov tas på till exempel bröstkirurgisk eller onkologisk klinik vid behandlingsutredning. Genetisk undersökning ska i dessa fall omfatta BRCA1 och BRCA2, och kan inkludera även andra gener associerade med ökad bröstcancerrisk enligt Tabell 1.

Identifierade varianter graderas enligt en femgradig skala där 5 motsvarar patogen variant (minst 99 % sannolikhet att association med risk föreligger), 4 sannolikt patogen variant (95–99 %), 3 oklar variant (VUS) (5–95 %), 2 sannolikt benign (0,1–5 % sannolikhet) respektive 1 benign (< 0,1 % sannolikhet) 202. Endast varianter av grad 4–5 kan användas för kliniska beslut. Vid genetisk analys påträffas regelbundet varianter av oklar klinisk signifikans (VUS). Om dessa rapporteras ska det tydligt anges att de inte kan användas för individuell riskvärdering eller terapibeslut. För att kunna erbjuda en högkvalitativ genetisk analys fordras dels en hög laboratoriemässig kvalitet, dels tillräcklig kompetens att bedöma den kliniska relevansen av påvisade genetiska varianter. Eftersom detektionsmetoderna successivt har förbättrats kan det finnas skäl att upprepa analysen i familjer som genomgått mutationsscreening med äldre tekniker. Om DNA inte är tillgängligt från någon levande familjemedlem som behandlats för cancer kan man överväga att analysera DNA utvunnet från paraffininbäddat material från avliden släkting med en relevant canceranamnes.

Epidemiologisk riskbedömning: I de fall adekvat molekylärgenetisk utredning genomförts är detta i de allra flesta fall tillräckligt vid rutinmässig utredning. Risken för primär bröstcancer kan emellertid hos en bröstfrisk kvinna grovt uppskattas även med hjälp av epidemiologiska riskmodeller. Om det är aktuellt rekommenderas i första hand CanRisk, 203 som värderar risk baserat på släkthistoria, tumörkarakteristika, molekylärgenetiska analysresultat och icke uppenbart ärftliga riskfaktorer. Modellen är tämligen användarvänlig, men man måste vara medveten om risken för felkällor då den används i en situation där diagnoser ej verifierats och i populationer utanför de som ligger till grund för modellen.

Kontralateral bröstcancer kan uppstå efter suspekt ärftlig eller annan bröstcancer, och det är, i synnerhet ifall man överväger en kontralateral mastektomi, angeläget att försöka uppskatta denna sannolikhet, vilket även det kan ske med hjälp av CanRisk-modellen.

En annan modell, kallad ”Manchestermodellen” kan ge en grov uppfattning om den framtida bröstcancerrisken efter ett primärt bröstcancerinsjuknande. Modellen gör två antaganden: man utgår ifrån en årlig grundrisk om 0,5 % för insjuknande i kontralateral bröstcancer, och att en kvinna i snitt lever till 80 års ålder efter en bröstcancerdiagnos. För att kalkylera återstående kontralateral bröstcancerrisk i procent subtraherar man aktuell ålder från 80 och multiplicerar med 0,5 %. Vid patogen variant i en ärftlig högpenetrant bröstcancergen multiplicerar man denna faktor med 4; vid bröstcancer i den nära släkten multiplicerar man med 2, och om den första bröstcancern var endokrint behandlad eller om kvinnan genomgått ooforektomi före 40 multiplicerar man med 0,5 204. Den kontralaterala bröstcancerrisken hos en kvinna med endokrint behandlad, östrogenreceptorpositiv bröstcancer vid 40 års ålder utan släkthistoria för bröstcancer skattas alltså enligt modellen till (80–40) * 0,5 * 0,5 = 10 %. Medan en kvinna med ER-negativ bröstcancer vid 50 års ålder och en syster med bröstcancer får en skattad risk om (80–50) * 0,5 * 2 = 30 %. Metoden är inte prospektivt validerad men kan användas för att få en grov uppfattning om den kontralaterala bröstcancerrisken t ex då en kontralateral mastektomi efterfrågas hos en kvinna utan molekylärgenetiskt fynd vid ärftlighetsutredning.

Utfallet av en cancergenetisk utredning kan bli någondera av följande:

  1. Screeningen visar en patogen variant (variant av grad 4–5) i en bröstcancergen som är förenad med en ökad risk för att utveckla bröstcancer och eventuellt andra cancerformer. I familj med patogen variant som är förenad med en starkt förhöjd risk kan presymtomatisk testning efter genetisk vägledning erbjudas individer utan cancer. I familjer med patogen variant i gen som är associerad med en måttligt förhöjd risk är presymptomatisk testning inte alltid meningsfull om utfallet inte ändrar den kliniska handläggningen, och bör förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till fall med bröstcancerdiagnos. Fall i enlighet med 1 ska erbjudas remiss till onkogenetisk mottagning.
  2. Resultatet visar en variant av oklar signifikans (VUS). Dessa varianter ska inte ligga till grund för beslut om riktade åtgärder, och i dessa fall kan presymtomatisk testning inte erbjudas, om inte evidensläget för varianten eventuellt ändras. Diskutera vid behov fortsatt handläggning med onkogenetisk mottagning.
  3. Screeningen påvisar inte någon avvikelse i bröstcancerassocierad gen. I avsaknad av positivt fynd vid genetisk analys är oftast ingen ytterligare uppföljning nödvändig. Vid behov bedöms den individuella risken med hjälp av epidemiologisk modell. Vid en mycket anmärkningsvärd familjehistoria, i synnerhet om den pekar på att det kan finnas en association till ett känt cancersyndrom (PTEN, CDH1, STK11 eller NF1), rekommenderas kontakt med onkogenetisk mottagning för diskussion och ställningstagande till ytterligare molekylärgenetisk diagnostik.

Presymtomatisk testning: I en familj med en påvisad patogen variant ledande till en starkt eller måttligt förhöjd bröstcancerrisk kan tidigare cancerfriska individer efter noggrann cancergenetisk vägledning erbjudas sk presymtomatisk testning. Analysen visar om vederbörande bär eller inte bär på den genetiska förändring som medför förhöjd cancerrisk. Om presymtomatisk testning är möjlig i familjen, är sådan obligat inför riskreducerande kirurgi. Vid förekomst av patogen variant i gen kopplad till en måttligt förhöjd bröstcancerrisk är beslut om presymtomatisk testning svårare, då positivt fynd inte alltid påverkar den kliniska handläggningen. Presymtomatisk testning ska ske vid onkogenetisk mottagning.

10.3

Handläggning av personer med sjukdomsassocierad variant eller familjärt ökad risk

Rekommendationer för tidigare cancerfriska individer vid starkt förhöjd risk (inkluderar bärare av patogen variant i BRCA1, BRCA2 och PALB2. För TP53, se separata dokument, till exempel: www.sfmg.se/dokument/riktlinjer/)

Individer som bär en identifierad mutation i BRCA1, BRCA2 eller PALB2 bör erbjudas möjlighet till klinisk kontakt från 25 till minst 74 års ålder:

  • Genetisk vägledning på onkogenetisk mottagning för fördjupad information, och diskussion om utökad testning i familjen.
  • Årlig bilddiagnostik (bröst) från 25 till cirka 74 års ålder, inkluderande bröst-MR upp till cirka 55 års ålder (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad sensitivitet med MR jmf med mammografi, måttligt starkt underlag +++ för att tillägget av MR leder till downstaging jämfört med mammografi). Vid patogen variant i PALB2 kan eventuellt bilddiagnostik av bröst senareläggas något med start från 30 års ålder, men senast 5 år före yngsta insjuknande i familjen. Efter adekvat riskreducerande bröstkirurgi finns det ej belägg för nytta av fortsatta riktade screeningundersökningar (otillräckligt underlag för att rekommendera riktade screeningundersökningar efter riskreducerande bröstkirurgi).
  • Information om möjlighet till riskreducerande mastektomi (starkt vetenskapligt underlag för riskreduktion avseende bröstcancerincidens efter riskreducerande bröstkirurgi ++++).
  • Möjlighet att upprätta en individuellt anpassad kontakt med gynekolog som kan ge information om riskreducerande salpingooforektomi och andra aktuella gynekologiska frågeställningar. Sådan kontakt kan initieras vid cirka 30 års ålder.
  • Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas hos mutationsbärare enligt följande: BRCA1 35–40 års ålder (starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk att avlida efter riskreducerande salpingoforektomi hos bärare av patogenvariant i BRCA1); BRCA2 40–50 års ålder (måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ för reduktion av risk att avlida efter riskreducerande salpingoforektomi hos bärare av patogen variant i BRCA2). Ingreppet kan övervägas även bärare av patogen variant i PALB2 i första hand efter menopaus, se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial för fördjupat resonemang (++).
  • Efter riskreducerande salpingooforektomi hos premenopausal kvinna utan tidigare bröstcancerdiagnos rekommenderas MHT upp till ungefär 50 års ålder (begränsat vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad effekt av MHT på bröstcancerrisk).
  • Manliga bärare av mutation i BRCA2 ska erbjudas prostatacancerscreening från 40 års ålder tills kurativt syftande behandling inte längre skulle vara aktuell vid diagnos av prostatacancer (begränsat vetenskapligt underlag ++ avseende effekt på överlevnad av riktad prostatacancerscreening).

Rekommendationer vid måttligt förhöjd risk (baserat på förekomst av patogen variant i gen associerad med måttligt förhöjd risk, alternativt kvinnor med en på epidemiologisk bas större än 20 % livstidsrisk)

  • Regelbunden bilddiagnostik (bröst) från cirka 5 år före lägsta insjuknandeålder i familjen eller senast från 40 års ålder upp till cirka 74 års ålder, detta kan i screeningåldrarna vanligen ske inom ramen för screeningprogrammet. Internationellt föreslås i dessa fall generellt årlig mammografiundersökning i åldersintervallet 40 – 60 (otillräckligt underlag för evidens för nytta avseende åtgärd utöver populationsscreening +).
  • Vid uppföljning före 50 års ålder och vid mammografiskt täta bröst kan man, för ökad sensitivitet, komplettera med till exempel ultraljud (svagt vetenskapligt underlag för tilläggsnytta av ultraljud till mammografiscreening++) (C).
  • Vid uppföljning före 40 års ålder är det rimligt att låta intervallet mellan undersökningarna vara ett år.
  • För bärare av patogen variant i RAD51C och RAD51D jämte BRCA1-varianten 5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) som har nedsatt penetrans kan riskreducerande salpingooforektomi vid 50–55 års ålder övervägas, särskilt vid fall av äggstockscancer i familjen (starkt vetenskapligt underlag ökad risk för ovarialcancer för bärare av patogena varianter i RAD51C och RAD51D, svagt vetenskapligt underlag för överlevnadsvinst av riskreducerande salpingooforektomi ++).

Rekommendationer vid lätt förhöjd risk (baserat på epidemiologisk riskbedömning, motsvarande upp till 20 % livstidsrisk)

  • Mammografiscreening i populationsprogrammet (starkt vetenskapligt underlag ++++ för minskad bröstcancerspecifik mortalitet hos kvinnor som bjuds in till mammografiscreening).

Kunskapsläget och erfarenheten är störst vid riktad uppföljning av individer med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2. Aktuella rekommendationer vid uppföljning av kvinnor med starkt förhöjd risk utgår från det som rekommenderas hos BRCA1/2-mutationsbärare. Rekommendationer för bärare av mutationer i bröstcancerassocierade gener sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1. I tabellen, som är modifierad från NCCN (NCCN Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 1,2022) 205, sammanfattas risknivå avseende cancer för bärare av patogena varianter i andra riskassocierade gener utöver BRCA1 och BRCA2, samt förslag till uppföljning. Dessa har baserats på att det föreligger otillräckligt underlag för att värdera effekten av åtgärder som inte evidensgraderats. Förslagen utgår från aktuell risknivå. Observera att inklusion av en gen i denna lista inte innebär en rekommendation avseende huruvida testning bör utföras.

Gen

Bröstcancerrisk och förslag till uppföljning

Äggstockscancerrisk, handläggning

Övrig cancerrisk, handläggning

BRCA1

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

 

BRCA2

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Pankreas, prostata. För handläggning se ovan

PALB2

Starkt förhöjd risk. Årlig bilddiagnostik inkluderande MR från 30 års ålder. Riskreducerande mastektomi kan övervägas baserat på aktuell släkthistoria.

Förhöjd ovarialcancerrisk 5 % generellt, 9 % för döttrar till kvinna med ovarialcancer. Riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder

Förhöjd risk för pankreascancer, dock till en nivå som inte i sig bör föranleda riktade åtgärder. För vägledning, se NVP bukspottkörtelcancer

TP53

Starkt förhöjd risk. Årlig bilddiagnostik av bröst från 20 års ålder. TP53-bärare bör om möjligt undvika joniserande strålning vid uppföljning och behandling*, framför allt i yngre åldrar och bör från 20 års ålder screenas omväxlande med MR och ultraljud. Information om möjlighet till riskreducerande bröstkirurgi med omedelbar rekonstruktion.

Ingen säkert ökad risk.

Li-Fraumeni syndrom. Handläggning enligt separata guidelines, se www.sfmg.se/dokument/riktlinjer/, i första hand inom ramen för klinisk uppföljningsstudie.

 

*Detta innebär att man bör undvika postoperativ strålbehandling om det kan undvikas till exempel som led i bröstbevarande behandling. Strålbehandling som led i kurativ bröstcancerbehandling bör emellertid ges.

PTEN

Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). Uppföljning med mammografi + MR bröst från 30–35 års ålder, eller 5–10 år före yngsta fallet i familjen. Information om möjlighet till riskreducerande mastektomi.

Ingen ökad risk.

PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS, Cowdens syndrom). Handläggning enl separata guidelines. Aktuella diagnoser inkluderar: uteruscancer, thyreoideacancer, colorectal cancer och njurcancer, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/

CDH1

Sannolikt starkt förhöjd risk för lobulär bröstcancer (osäkra riskestimat). Uppföljning med mammografi + MR bröst från 30 års ålder. Riskreducerande mastektomi kan övervägas baserat på aktuell släkthistoria.

Ingen ökad risk.

Diffus ventrikelcancer. Handläggning enligt separata guidelines.  
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1139/

STK11

Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). Uppföljning med MG + MR bröst från 25 års ålder: riskreducerande mastektomi kan eventuellt övervägas baserat på aktuell släkthistoria.

Förhöjd risk för icke-epitelial äggstockscancer.

Peutz-Jeghers syndrom. Handläggning enl separata guidelines.

Aktuella diagnoser inkluderar: kolorektal cancer, ventrikelcancer, tunntarmscancer, pankreascancer, gynekologisk cancer och testikelcancer. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1266/

NF1

Sannolikt måttligt förhöjd risk, med en tydlig riskökning främst i intervallet 30–50 år (osäkra riskestimat). Handläggning enligt separata guidelines.

Ingen ökad risk.

Neurofibromatos typ 1. Handläggning enl separata guidelines. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/

ATM (trunkerande mutationer)

Måttligt förhöjd risk (ER+ bröstcancer). För bröstfriska kvinnliga bärare av trunkerande variant i ATM föreslås bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan.

Ingen ökad risk.

Otillräckliga evidens.

CHEK2 (trunkerande mutationer)

Måttligt förhöjd risk (ER+ bröstcancer). Bröstuppföljning föreslås i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan.

Ingen ökad risk.

Lätt förhöjd risk för kolorektalcancer. Ev koloskopikontroller endast utgående från familjehistorien.

BARD1

Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer), bröstuppföljning kan övervägas i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan.

Ingen ökad risk

 

RAD51C

Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer), bröstuppföljning kan övervägas i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan.

Minst 10 % livstidsrisk, riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder

 

RAD51D

Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer), bröstuppföljning kan övervägas i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan.

Minst 10 % livstidsrisk, riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder

 

10.3.1

Bilddiagnostik

10.3.1.1

Mammografi

Inbjudan till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder kan under gynnsamma omständigheter minska bröstcancerdödligheten med upp till 30 % 78206 (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Det är oklart om denna riskreduktion också gäller kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de undersöks från en lägre ålder då sensitiviteten hos mammografi generellt sett är lägre 207. Den mammografiska densiteten hos bärare av patogen variant i BRCA1- och BRCA2 är inte högre än hos andra kvinnor, men det faktum att premenopausala kvinnor generellt sett har täta bröst är ett problem vid screening av kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, särskilt för dem under 40 års ålder 208209210.

10.3.1.2

Ultraljud och magnetresonanstomografi

Ultraljudsundersökning som tillägg till mammografiscreening medför en något ökad sensitivitet när det gäller att finna bröstcancer, framför allt hos kvinnor med mammografiskt täta bröst 207211 (Måttligt starkt underlag +++). Ett antal studier av magnetresonanstomografi (MR) talar för att denna metod erbjuder en markant ökad sensitivitet avseende bröstcancer i jämförelse med andra screeningmetoder hos yngre kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, men specificiteten är lägre (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Randomiserade data från mutationsbärare saknas, och sådana studier kommer knappast att kunna genomföras 212. Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1 213214215216217218, och i en icke-randomiserad jämförande studie observerades att kvinnor med ärftlig risk som undersöktes med MR i tillägg till MG hade 70 % lägre risk att diagnostiseras med bröstcancer i stadium 2 eller högre 219 (Måttligt starkt underlag +++). För review, se Warner 2018.

10.3.2

Screening för annan cancer associerad med BRCA1 respektive BRCA2

Det saknas stöd för att ovarialcancerscreeningundersökningar av BRCA1/2-bärare reducerar dödligheten i äggstockscancer (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av screeningundersökningar) 220221, och i detta vårdprogram rekommenderas i första hand riskreducerande salpingooforektomi för BRCA1- och BRCA2-bärare efter avslutad reproduktion (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för dödlighetsreduktion). Se även nationellt vårdprogram för äggstockscancer, epitelial Nationellt vårdprogram för äggstockscancer.

En nyligen publicerad metaanalys anger att män med mutation i BRCA1 och BRCA2 har en ökad risk för prostatacancer, vilket i första hand beror på en ökad risk associerat med patogena varianter i BRCA2. Ett flertal studier bekräftar att män med BRCA2-mutation har en förhöjd risk avseende i synnerhet tidigt prostatacancerinsjuknande jämfört med andra män (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer vid BRCA2-mutation) 222223224. Det vetenskapliga underlaget avseende BRCA1 är tydligt svagare (otillräckligt medicinskt underlag för ökad risk för prostatacancer vid BRCA1-mutation) 225. Män med BRCA2-mutation ska i enlighet med Nationellt vårdprogram för prostatacancer rekommenderas PSA-screening från 40 års ålder, se Nationellt Vårdprogram för prostatacancer 226.

En ökad risk för pancreascancer är beskriven hos bärare av patogen variant i BRCA2 180, den absoluta risken är dock låg, och nytta av screeningåtgärder är inte etablerade vid denna 227(se nationella vårdprogrammet för pancreascancer 228 eller andra diagnoser.

10.3.3

Riskreducerande kirurg

Vid riskreducerande eller profylaktisk mastektomi (PM) genomförs vanligen en omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bland annat bröstkörtelmassan, och retrospektiva och prospektiva data talar för att man vid profylaktisk mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta gäller både BRCA1- och BRCA2-bärare liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning 229230231232 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion av bröstcancerincidens hos bärare av patogen variant). Det saknas specifika data för kvinnor med patogena varianter i andra bröstcancergener, men det finns ingen anledning att tro att den riskreducerande effekten skulle avvika i dessa fall. Effekten avseende bröstcancerspecifik och total överlevnad är oklar (otillräcklig vetenskaplig evidens för effekt på överlevnad) 233. En riskreducerande mastektomi med omedelbar rekonstruktion är en medicinskt motiverad åtgärd för kvinnor som har en starkt ökad bröstcancerrisk (till exempel mutationsbärare BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53) och som så tydligt önskar. Underlag för att rekommendera detta saknas för individer med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk. För detaljer kring rekonstruktion i samband med riskreducerande kirurgi, se avsnitt 13.8 Rekonstruktiv kirurgi.

10.3.4

Medicinsk prevention med tamoxifen och aromatashämmare av bröst- och ovarialcancer

Selektiva östrogenreceptormodulerare ses i en stor metaanalys inkluderande över 83 000 bröstcancerfriska kvinnor med normal till måttligt ökad risk för sjukdomen reducera risken att insjukna i bröstcancer med 38 % (HR = 0,62 95 % CI = 0,56–0,69) 63. Även aromatashämmare har studerats i en stor metaanalys och ses reducera incidensen av hormonreceptorpositiv bröstcancer med 53 % (HR 0,468 95 % CI = 0,346–0,634) 234 (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad cancerincidens++++). Data på överlevnad saknas emellertid och antalet individer som måste behandlas för att förebygga ett fall av bröstcancer var stort i den förra metaanalysen (Number needed to treat = 42) (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta i form av dödlighetesreduktion). För individer med patogena varianter i BRCA1 eller BRCA2 saknas specifika data som ges stöd för en rimlig nytto-riskrelation vid denna typ av kemoprevention (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av kemoprevention hos BRCA1/2-bärare).

P-piller-bruk har en skyddande effekt på ovarialcancerinsjuknande i en för ärftlighet oselekterad population vilket visas i en metaanalys av epidemiologiska studier som inkluderade 23 257 ovarialcancerfall och 87 303 kontroller. Effekten av 5 års bruk var en 29 % reduktion (95 % CI = 23–34 %) av ovarialcancerincidensen under de närmaste 10 åren efter avslutad exponering 235. En metaanalys av sex studier som inkluderade högriskindivider (BRCA-bärare och individer med hög risk baserat på familjehistoria) visade ett liknande resultat 236, med en riskreduktion om 42 % (OR = 0,58 95 % CI = 0,46–0,53). (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad ovarialcancerincidens efter p-pillerbruk ++++). Det ska påpekas att man i denna metaanalys såg en icke-signifikant relativ riskökning avseende bröstcancerrisk om 21 % (OR = 1,21 95 % CI = 0,93–1,58).

10.4

Handläggning av bröstcancerpatienter med sjukdomsassocierad variant i högpenetrant bröstcancergen

10.4.1

Riskreducerande kirurgi

Rekommendationer för individ med bröstcancerdiagnos

  • I samband med bröstcancerdiagnos hos kvinna med patogen variant i BRCA1, BRCA2, PALB2 eller annan högpenetrant bröstcancergen: Information om möjlighet till mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling.
  • Kvinna med mutation i högpenetrant bröstcancergen efter tidigare bröstcancerdiagnos: Möjlighet till kontralateral (bilateral) mastektomi med omedelbar rekonstruktion (+++).
  • Liksom för tidigare bröstcancerfriska gäller efter kurativ bröstcancerbehandling: Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas för kvinnliga BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare efter avslutad reproduktion, vid BRCA1-mutation vid cirka 35–40 års ålder (++++), vid BRCA2-mutation vid cirka 40–50 års ålder (+++). Överväg riskreducerande salpingooforektomi vid PALB2, vid 50–55 års ålder, särskilt vid fall av äggstockscancer i familjen (+).
10.4.1.1

Kontralateral riskreducerande mastektomi vid primär bröstcancer

Bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (liksom PALB2 och TP53 där dock det vetenskapliga underlaget är svagare):
Vid kontralateral mastektomi (kontralateral profylaktisk mastektomi, kPM), hos kvinnor som tidigare opererats för bröstcancer ser man på samma sätt relativa riskreduktioner avseende bröstcancerincidens på minst 90 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++) 237238. Vid kPM efter tidigare bröstcancerinsjuknande hos BRCA1/2-bärare finns prospektiva och retrospektiva kohortstudier som talar för en signifikant överlevnadsvinst av ingreppet. En kanadensisk studie av bröstcancerfall i stadium 1–2 visar en riskreduktion avseende total överlevnad motsvarande en HR för total överlevnad på 0,52 (95 % CI = 0,29–0,93), och en skillnad i absoluta tal efter 20 år på 21 %-enheter. Andelen riskreducerande salpingooforektomier var högre bland de som genomgick kPM (72 vs. 42 %) men föll inte ut prognostiskt i multivariatanalys. En prospektiv holländsk studie som framför allt inkluderar patienter i stadium 0–2 visar på ett HR för totalöverlevnad på 0,49 (95 % CI = 0,29–0,82) och en absolut effekt efter 15 år om 12 %-enheter. Andelen patienter som genomgått riskreducerande salpingooforektomi var högre bland de som genomgick kPM, men antalet fall av ovarialcancer var lågt i båda grupperna (2 vs. 4 %). Antalet kontralaterala bröstcancerinsjuknanden var 2 % bland de kontralateralt opererade vs. 19 % för de som inte genomgått ingreppet. Dessa fynd får stöd även i en systematisk genomgång av publicerade observationella studier 239. Det finns alltså underlag att betrakta patogen variant i BRCA1 och BRCA2 som en prediktiv faktor för nytta avseende total överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi. (Måttligt vetenskapligt underlag +++ för förbättrad överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi efter BRCA-associerad bröstcancer).

Individer med negativ molekylärgenetisk undersökning avseende gener förenade med en kraftigt förhöjd bröstcancerrisk
Bortsett från individer med mutation i högpenetranta bröstcancergener saknas det evidens att fastställa en risknivå vid vilken en kontralateral mastektomi kan vara indicerad. Vid en eventuell sådan bedömning måste utöver den aktuella kontralaterala risken (se avsnitt 10.3.5 ovan), även prognosen avseende den diagnostiserade bröstcancern beaktas. I den övervägande majoriteten av fall av sporadisk bröstcancer saknas indikation för ett kontralateralt avlägsnande av bröstvävnad i syfte att öka den bröstcancerspecifika eller totala överlevnaden. Om en sådan frågeställning uppkommer ska sannolikheten för mutation i BRCA1, BRCA2 och andra högpenetranta bröstcancergener bedömas, och mutationsscreening erbjudas om indikation för testning föreligger. För bärare av patogen trunkerande variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D saknas specifik evidens för nytta avseende kontralateral riskreducerande bröstkirurgi, men kan på en individuell basis diskuteras. Om sådan åtgärd övervägs ska faktorer som förekomst av bilateral sjukdom i familjen, och tidigt insjuknande i familjen vägas in i bedömningen (svagt vetenskapligt underlag +).

I fall som är negativa vid molekylärgenetisk undersökning ska bedömning underställas multidisciplinär bröstkonferens med beaktande av till exempel Manchestermodellen, CanRisk eller annan objektiv modell samt prognosen efter tidigare cancerdiagnos.

10.4.1.2

Bröstbevarande kirurgi vs mastektomi vid ärftlig bröstcancer

Man ser i en systematisk översikt att kvinnor opererade med bröstbevarande kirurgi i samband med BRCA1/2-associerad bröstcancer har en drygt fyra gånger högre risk att insjukna i återfall i samma bröst jämfört med kvinnor med sporadisk bröstcancer (HR = 4,54 95 % CI=2,77–7,42). Däremot sågs ingen motsvarande skillnad relaterat till kirurgisk strategi i det cancerdrabbade bröstet avseende kontralateralt insjuknande, återfallsfri överlevnad och total överlevnad 240 De absoluta risknivåerna har efter 10 år redovisats ligga på mellan 12 och 41 % vilket kan jämföras med 4–24 % hos sporadiska kontroller. 241. Genomgången strålbehandling kan påverka de tekniska förutsättningarna för genomförande av implantatbaserad rekonstruktion efter en framtida mastektomi. Mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling kan innebära att man vid lymfkörtelnegativ sjukdom kan undvika postoperativ strålbehandling och på så sätt underlätta genomförandet av bröstrekonstruktion.

10.4.1.3

Riskreducerande salpingooforektomi i samband med ärftlig bröstcancerrisk

Riskreducerande salpingooforektomi hos tidigare bröstfriska
En riskreducerande salpingooforektomi (SOE) minskar effektivt risken för att insjukna i äggstockscancer 221242243 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk att insjukna i ovarialcancer efter riskreducerande salpingooforektomi). Efter en sådan operation kvarstår dock en viss risk att drabbas av primär peritoneal karcinomatos. I en studie inträffade detta i 4–5 % av fallen efter 20 års uppföljning 244, i en annan i 1,2 % respektive 1,8 % av fallen efter cirka 4 års uppföljning hos BRCA1-mutationsbärare utan respektive med tidigare bröstcancerdiagnos. Detta kan jämföras med en äggstockscancerincidens under motsvarande uppföljningstid om cirka 6 % hos dem som inte opererats 232. Vid riskreducerande operation är det av största vikt att äggledarna tas bort eftersom dessa inte sällan är ursprunget för tumörutvecklingen 245. Kvinnor med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 samt potentiella bärare (icke-testade förstagradssläktingar till identifierade bärare) bör ha en regelbunden gynekologisk kontakt, dock inte nödvändigtvis årligen. Syftet är bland annat att kunna föra en diskussion om framtida riskreducerande kirurgi och finna en lämplig tidpunkt för ingreppet. En profylaktisk salpingooforektomi bör utföras laparoskopiskt och av en van gynekologisk kirurg som är väl förtrogen med äggstockscancer. Hela ovariet inklusive hilus och äggledare ska avlägsnas. Noggrann histologisk analys med seriesnittning ska utföras. Cirka 5 % ockult cancer, så kallad Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) har påvisats hos BRCA-mutationsbärare vid profylaktisk kirurgi 243245246247. En prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2 482 mutationsbärare i Europa och Nordamerika visade att de som genomgått en riskreducerande salpingooforektomi hade en signifikant lägre dödlighet i såväl äggstockscancer (HR 0,21, 95 % CI 0,06–0,80) som bröstcancer (HR 0,44, 95 % CI 0,26–0,76) som avseende alla dödsorsaker (HR 0,40, 95 % CI 0,26–0,61) 232. Mycket likartade resultat ses i en annan prospektiv kohortstudie inkluderande 3936 cancerfriska BRCA-mutationsbärare från Nordamerika och Europa 243. En metaanalys ger en sammanslagen effekt som motsvarar 65 % mortalitetsreduktion (RR=0,35; 95 %CI=0,19–0,64). Slutligen visar en Cochrane genomgång en liknande effekt avseende överlevnad efter en riskreducerande salpingooforektomi baserat på data från 3 studier och 2548 kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation: HR = 0,32 (95 % CI=0,19–0,54; P<0,001) 248249 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion i äggstockscancerincidens, Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ avseende dödlighetsreduktion).

I den ovan nämnda studien från Nordamerika och Europa sågs ingen effekt avseende reducerad bröstcancerrisk för de kvinnor som tagit bort äggstockarna efter 50 års ålder (HR 1,36, 95 % CI 0,26–7,05), men däremot en halverad bröstcancerrisk i gruppen som opererats med SOE före 50 års ålder (HR 0,51, 95 % CI 0,32–0,82). En studie som inkluderade 3722 mutationsbärare (BRCA1 och BRCA2) sågs endast en effekt av ooforektomi på bröstcancerrisken hos BRCA2-mutationsbärare under 50 år (HR = 0,18 95 % CI = 0,05–0,63), däremot ingen signifikant effekt hos BRCA1-mutationsbärare (0,79 95 % CI = 0,55–1,13) 248250.

Tidigare bröstfriska kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi premenopausalt bör efter ingreppet erbjudas hormonersättning i syfte att lindra klimakteriella symtom, till exempel fram till 50 års ålder, utan att detta tycks påverka bröstcancerrisken på ett tydligt negativt sätt (svagt vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad effekt av MHT på bröstcancerrisk) 251.

Riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos
I en prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2561 tidigare bröstcancerpatienter som var bärare av patogena varianter i BRCA1- och BRCA2 observerades efter en uppföljning om cirka 5 år en reduktion avseende dödlighet motsvarande en HR på 0,32 (95 % CI = 0,26–0,39) (Starkt vetenskapligt underlag för reduktion av dödlighet efter riskreducerande salpingooforektomi hos patient med tidigare BRCA-associerad bröstcancer 232. En systematisk översikt och metaanalys som inkluderade ovanstående studie, men även ytterligare tre observationsstudier anger en relativ reduktion i mortalitet oavsett orsak som motsvarar en 57 % reduktion (RR = 0,43; 95 %CI=0,32.0,59) 248.

10.4.2

Medicinsk behandling

BRCA1/2-associerad bröstcancer kännetecknas av en nedsatt förmåga till DNA-reparation, framför allt av den viktiga mekanism som hanterar uppkomna dubbelsträngsbrott på DNA som kallas homolog rekombination. PARP är en grupp proteiner som är involverade i cellernas reparation av enkelsträngbrott på DNA, vilket gör dem till en möjlig måltavla för riktad medicinsk behandling vid BRCA1/2-associerad cancer 252253. Man har i experimentella modeller hos BRCA-defekta cancerceller observerat en känslighet vid behandling med inhibitorer av PARP och platinum-baserad cytostatikabehandling. Det finns data från två randomiserade fas-3 studier studier som bekräftar en kliniskt relevant nytta vid behandling med PARP-hämmare jämfört med annan icke-platinumbaserad cytostatika hos patienter med metastatisk BRCA-associerad bröstcancer. Dessa två studier avser olaparib respektive talazoparib.

För en beskrivning av nuvarande evidens samt rekommendationer kring PARP-hämmare vid BRCA1/2-associerad bröstcancer var god läs 15.4.3 samt 18.5.4.