Ärftlig bröstcancer

Förekomst av patogen variant i bröstcancerassocierad gen hos en individ kan ha stor betydelse för den framtida hälsan. Om alla bröstcancerpatienter med en patogen variant ska identifieras måste sannolikt alla kvinnor med bröstcancer genomgå genetisk analys, och det är på sikt önskvärt att så blir fallet. Gällande rutiner baseras på att begränsa genetisk analys till grupper med högre sannolikhet att identifiera patogen variant (se ruta 1). Rutinmässig genetisk analys vid misstänkt ärftlig bröstcancerrisk ska inkludera BRCA1 och BRCA2 men kan även inkludera andra bröstcancerriskassocierade gener enligt tabell 1. Utöver aktuella riktlinjer kan även andra erbjudas genetisk analys om särskilda skäl föreligger, till exempel om det finns ett begränsat antal kända kvinnor i familjen, eller vid Ashkenazi-judisk eller isländsk härkomst (populationer med starka så kallade foundereffekter), i händelse av avsaknad av kunskap om familjehistoria (t ex efter adoption), eller då ett positivt mutationssvar har omedelbar betydelse för val av behandling av en patient med manifest cancer, till exempel inför ställningstagande till behandling med parp-hämmare, men även inför senrekonstruktion med så kallad Diep-teknik. Genetisk analys i en tidigare otestad familj utförs i princip endast på individ med aktuell malignitet i den egna anamnesen. I rekommendationerna avser ”bröstcancer” såväl invasiv bröstcancer som duktal cancer in situ (DCIS). ”Äggstockscancer” inkluderar äggledarcancer och primär peritoneal carcinomatos.

Det är rimligt att ange livstidsrisken för bröstcancer hos kvinnor vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 till 50–80 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Livstidsrisken för äggstockscancer vid patogen variant i BRCA1 kan anges till 30–60 % respektive 10–25 % vid BRCA2 (Starkt vetenskapligt underlag ++++).

Populationsbaserade undersökningar visar i allmänhet, men inte alltid, lägre penetranssiffror 64b0f1bd-39c9-427b-a0c4-f3438efa31da16087434874277809fa4d-a9f4-4ca3-a5af-401bac8fa6291618743487427c7261c01-1508-45bc-91d6-aadd5e2a074416287434874272e307875-4a3f-4d61-a6e3-3612e52db9c81638743487427 än studier som baseras på familjer som sökt på grund av ansamling av cancer i familjen 2e2c11bb-729a-4419-aa24-9a56b174fe4216487434874274eda8664-7c2c-44c7-85b5-df90130dba041658743487427. I en stor prospektiv studie som inkluderade 6036 respektive 3820 bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2 uppskattades den genomsnittliga penetransen för bröstcancer hos bärare upp till 80 års ålder till 72 % (95 % CI 65–79 %) för BRCA1 respektive 69 % (95 % CI 61–77 %) för BRCA2. För äggstockscancer uppskattades den till 44 % (95 % CI 36–53 %) respektive 17 % (95 % CI 11–25 %).

Manlig bröstcancer: Risken för manlig bröstcancer är förhöjd hos BRCA2-mutationsbärare och uppgår vid 80 års ålder till cirka 7 % c094a1f9-0784-4fd8-87b1-052f9d4055371668743487427.

Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare med bröstcancer än hos sporadiska fall (Starkt vetenskapligt underlag ++++). I ett antal retrospektiva och prospektiva studier har den kumulativa incidensen, 10–20 år efter den initiala cancern, redovisats till 25–40 % för bärare av patogena varianter. Den stora prospektiva studien som citeras ovan anger incidensen av kontralateral bröstcancer 20 år efter första bröstcancerinsjuknande vid BRCA1 till 40 % (95 % CI 35–45 %) och för BRCA2 till 26 % (95 % CI 20–33 %) Det finns studier som antyder att tidigt insjuknande i en första bröstcancer är en riskfaktor för kontralateralt insjuknande hos bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2, men resultaten är inte helt entydiga härvidlag 8d1334ba-1422-4390-988e-8f5031a052b3167874348742730368800-8382-4acc-8993-2733a673ee41168874348742753fcc06b-6b0a-4606-ba5d-7995aa3601c516987434874278bba2983-7b9b-4d7e-8c0b-76a3c1634ea11708743487427cda18021-621f-4779-9d35-53c34d2be7191718743487427.

Lokalrecidiv/ny primär bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling: Ett stort antal studier har påvisat en högre risk för nya bröstcancerhändelser i bröstet efter bröstbevarande bröstcancerbehandling, incidenssiffrorna uppgår i dessa studier till mellan 12 och 49 % vid uppföljning upp till 15 år c8788a85-a0f8-47f4-bf9f-7cd22ca93a951728743487427e4046988-e94b-4309-bd5f-785fd0a4d10d1738743487427e7903510-7c00-4e00-b13f-6a524f0679761748743487427d8fee0c4-5af0-4cd0-badf-b804b9f4c4fe17587434874272f0b0e5a-7c90-4ba4-913f-9ba5a7c8a20f1768743487427d11487d9-2ef6-4bd7-b8b0-5d48b5c09af51778743487427b27fe90a-0b9a-46ce-a2ce-a86ef426e0591788743487427. En metaanalys som inkluderar data från 23 observationella studier och 3807 patienter från BRCA-positiva familjer visar på en drygt fyra gånger ökad risk för lokoregionala återfall efter bröstbevarande behandling vs. mastektomi (HR = 4.54; 95 % CI = 2,77–7,42), däremot sågs ingen skillnad avseende kontralateral bröstcancer, fjärrecidiv eller mortalitet relaterat till behandlingsstrategi 20cf4262-fbb0-419f-be6c-c172763706891798743487427. (Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++).

Andra maligniteter associerade med BRCA1: Troligen föreligger utöver bröst- och äggstockscancer inga andra cancerrisker på en nivå som rutinmässigt bör föranleda riktade åtgärder med association till ärftlig patogen variant i BRCA1, för diskussion om prostatacancer, se avsnitt 10.3.2.

Andra maligniteter associerade med BRCA2: Manliga bärare av patogen variant i BRCA2-genen har en två till tre gånger ökad risk för prostatacancer och en fem till sju gånger ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer c094a1f9-0784-4fd8-87b1-052f9d4055371668743487427. Det föreligger även en ökad risk för pancreascancer hos BRCA2-mutationsbärare 74686229-e689-4aff-9723-b81eb8ff2bee1808743487427c5a3fe4d-92db-4636-9e7c-be1b9e70ddf81818743487427.

I en analys som inkluderade 524 familjer från 44 centra, med patogena varianter i PALB2 (totalt 17906 individer varav 976 PALB2-bärare) beräknades bröstcancerrisken jämfört med incidensdata från respektive land. Den absoluta kumulativa bröstcancerrisken beräknades till 17 % (95 % CI, 13–21 %) vid 50 års ålder och 53 % (95 % CI, 44–63 %) vid 80. Risken var tydligt högre hos kvinnor födda 1940–69 (relativ risk = 2,09) och efter 1969 (relativ risk = 4,02) jämfört med kvinnor födda före 1940 (kohorteffekt), och påverkades av om det förelåg fall av bröstcancer i den nära släkten. För kvinnor med två förstagradssläktingar med bröstcancer var insjuknanderisken upp till 80 års ålder 76 % (95 % CI,69–83 %), medan den var 52 % (95 % CI, 42–62 %) för dem som haft en mor och mormor utan bröstcancer vid 50 respektive 70 års ålder. Risken för bröstcancer är således starkt förhöjd jämfört med den generella befolkningen, i synnerhet i familjer med fall av bröstcancer med tidigt insjuknande i den nära släkten. Den relativa risken för manlig bröstcancer skattades i studien icke signifikant förhöjd till 7,30 (95 % CI, 1,28–42,18) gånger den i den generella befolkningen, vilket motsvarade en absolut risk att insjukna fram till 80 års ålder på 0,9 % (95 % CI = 0,2–4,9 %). Man observerade vidare en förhöjd risk för ovarialcancer som motsvarade en relativ risk om 2,91 (95 % CI = 1,40–6,04) eller i absoluta tal 0,7 % (95 % CI = 0,3 – 1 %) vid 50 års ålder och 5 % (95 % CI = 2–10 %) upp till 80 års ålder. Även ovarialcancerrisken påverkas tydligt av förekomst av sjukdomen i den nära släkten, så att en kvinna med patogen variant vars mor insjuknat i tidig ovarialcancer har en livstidsrisk om 9 % (95 % CI=5–18 %) upp till 80 års ålder. Vidare observerades en pancreascancerincidens hos kvinnliga PALB2-mutationsbärare som uppgick till 2–3 % (95 % CI=1–4 %) 88ee2e6d-6816-475b-988b-c37159f9e5b61828743587427 (Starkt vetenskapligt underlag avseende ökad bröstcancerrisk hos mutationsbärare, PALB2 ++++) Måttligt starkt underlag avseende ökad ovarialcancerrisk hos mutationsbärare PALB2 +++).

Data avseende kontralateral bröstcancerrisk, och risk för samtidigt återinsjuknande efter bröstbevarande kirurgi är otillräckligt studerade hos bärare av patogena varianter i PALB2.

I den svenska SWEA-studien, där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds bred paneltestning, observerades patogena varianter i PALB2 i 0,82 % av de undersökta familjerna (opublicerade resultat). PALB2 ingår i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet.

Patogena varianter i övriga kända högpenetranta bröstcancerassocierade gener är mycket ovanliga, och är ofta kopplade till ärftliga cancersyndrom med specifika kännetecken. Med utökad genetisk analys har man dock för dessa gener ibland identifierat patogena varianter även i ”bröstcancerfamiljer” som inte uppfyller de klassiska syndromkriterierna, vilket kan innebära svåra gränsdragningar avseende klinisk handläggning. Tumörspecifika riskestimat är också osäkra på grund av inklusionsbias och små studier. Vid fynd av patogen variant i någon av dessa gener ska familjen handläggas vid onkogenetisk mottagning med specialistkunskap kring ovanliga cancersyndrom.

Kortfattat har patogena varianter i TP53 associerats med Li-Fraumeni syndrom, vilket medför en mycket hög risk för ett flertal tumörformer inklusive pediatrisk cancer. Utöver tidigt insjuknande i (ofta HER2-positiv) premenopausal bröstcancer ses typiskt binjurebarkscancer, sarkom och hjärntumörer. Patogena varianter i TP53 uppstår dock relativt ofta de novo, vilket innebär att en individ med TP53-mutation kan sakna släkthistoria 42f16e26-fb1b-4fb2-9582-89c86fa85c041838743687427f3e1d046-0cba-4e2e-9ed1-2eb89d95bf1e1848743687427. I den svenska SWEA-studien där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds paneltestning observerades patogena varianter i TP53 i 0,57 % av de undersökta familjerna (opublicerade resultat). TP53 ingår i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet. Det finns en pågående svensk studie, SVEP53, i vilken man erbjuder individer med en patogen variant i TP53 en strukturerad bilddiagnostisk uppföljning med bl a helkropps-MR.

Patogena varianter i PTEN har kopplats till PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) som bland annat innefattar Cowdens syndrom. I dessa familjer ses utöver bröstcancer en tydligt ökad risk för sköldkörtelcancer och endometriecancer, och en mer måttligt ökad risk för koloncancer. Den ovanliga tumörformen cerebellärt dysplastiskt gangliocytom är i det närmaste patognomon, och det förekommer ofta även benigna förändringar inkluderande makrocefali, hud- och slemhinneförändringar, och hamartomatösa intestinala polyper 42f16e26-fb1b-4fb2-9582-89c86fa85c041838743687427f3e1d046-0cba-4e2e-9ed1-2eb89d95bf1e61b74d44-ea0b-4bc8-bef9-42d7e6ef9e071858743687427.

STK11-mutationer kan medföra Peutz-Jeghers syndrom, där diagnosen ofta ställs utifrån symtomgivande typiska hamartomatösa intestinala polyper (så kallade Peutz-Jegher-polyper) i kombination med mukokutan pigmentering. Det föreligger även en ökad risk för i första hand bröst-, kolorektal-, ventrikel-, pankreas- och (icke epitelial) ovarialcancer samt benigna könssträngstumörer (SCTAT) för kvinnor och Sertolicells-tumörer för män 42f16e26-fb1b-4fb2-9582-89c86fa85c0418387436874276015cc82-fd3c-410a-8138-a8172599f4071868743687427.

CDH1-mutationer associeras med förhöjd risk för lobulär bröstcancer och diffus ventrikelcancer 42f16e26-fb1b-4fb2-9582-89c86fa85c0418387436874273732d551-c88f-4b8f-8f50-2ea4ff1c6a891878743687427.

Mutationer i NF1 kopplas till neurofibromatos typ 1. Detta syndrom medför i allmänhet ett flertal symtom som inte är cancerrelaterade, och handläggning vid särskilt NF1-team rekommenderas. Kvinnor med NF1-mutation har en förhöjd bröstcancerrisk särskilt i åldersintervallet 30–50 år, och kvinnor och män med mutation har även en risk för bland annat gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) och maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) 42f16e26-fb1b-4fb2-9582-89c86fa85c0418387436874279f79c81f-e572-4c13-b558-6337fb5615911888743687427.

I den ovan nämnda SWEA-studien förekom patogena varianter i PTEN, STK11, och CDH1 i mycket låg andel av de undersökta familjerna. Generna ingår inte i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostisk vid misstänkt bröstcancerärftlighet, men kan beställas om den kliniska bilden talar för att syndrom associerat med patogen variant i någon av dessa gener kan förekomma.

Ett flertal gener har identifierats de senaste åren där patogena varianter kopplats till en måttligt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer (genomsnittlig livstidsrisk 20–30 %). För många av dessa gener är evidensläget fortfarande oklart, och i dagsläget bör flertalet av dessa gener inte ingå i kliniska genpaneler bee35d2d-f5be-4f49-bfb2-b6a6ecbaba341898743787427c8ba3afb-09a0-4551-90bc-cf98ed4914811908743787427. Avseende generna ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D föreligger baserat på stora internationella kohortstudier som inkluderar data från mer än 180 000 individer (BRIDGES och CARRIERS, se nedan) tillräckliga data för att med rimlig säkerhet kunna uttala sig om den associerade cancerrisken 8f8a4f90-6ca0-4f65-98f7-b43e001bb5ae1918743787427861041d2-e67b-4f61-ad15-e9310bfdd7161928743787427, oaktat att specifika data om effekt av riktade åtgärder i dessa fall är bristfälliga (se även tabell 1). Studierna har utöver insikt om relativa och uppskattade absoluta risker som är associerade med varianter i ett antal gener, även kunnat utesluta kliniskt relevant associerad risk för ett stort antal gener.

Trunkerande patogena varianter i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D uppvisar en likartad bröstcancerrisk, där livstidsrisken för bröstcancer hos mutationsbärande kvinnor i genomsnitt uppgår till 20–25 %, möjligen är risken vid patogena varianter i CHEK2 något högre än för övriga gener 53fcc06b-6b0a-4606-ba5d-7995aa3601c516987437874278f8a4f90-6ca0-4f65-98f7-b43e001bb5ae1918743787427861041d2-e67b-4f61-ad15-e9310bfdd7161928743787427369f722f-fa62-42e3-9016-abed90e4942f19387437874274514c684-bc94-4d96-84a4-b52b50e39440194. Liksom för BRCA1/2, PALB2 och andra bröstcancerassocierade gener modifieras dock risken av familjebilden (till stor del på grund av samverkande vanliga genetiska polymorfier, SNPs), så att en kvinna som har både en stark familjehistoria och en trunkerande variant i någon av dessa gener kan ha en livstidsrisk för bröstcancer som överstiger 35 % 0109b861-9c38-422f-9250-f4318c850d401958743787427.

För kvinnor med bröstcancer och heterozygot bärarskap av den relativt vanligt förekommande foundermutationen CHEK2 1100delC finns evidens talande för en mer allvarlig prognos samt en högre risk för kontralateral bröstcancer jämfört med fall som inte bär denna variant 7e898608-af11-4ec9-b73a-b7caa3f4aabf1968743787427. Den absoluta risken för kontralateral bröstcancer uppgår dock sannolikt inte till mer än 10–15 % c8ba3afb-09a0-4551-90bc-cf98ed4914811908743787427. I mycket ovanliga fall ses homozygot bärarskap av CHEK2 1100delC, och risken för kvinnlig bröstcancer är då sannolikt jämförbar med BRCA1/2-mutationsbärare 6c77b974-3e8b-4083-a855-d3851a0fae341978743787427.

I de två ovan nämnda mycket stora så kallade fall-kontrollstudier värderades den relativa bröstcancerrisken vid varianter i ett stort antal kandidatgener. Studierna bekräftar association med en ökad bröstcancerrisk för ATM och CHEK2. I den ena, den sk ”BRIDGES-studien” som inkluderar data från mer än 113 000 kvinnor, ses en riskökning för bröstcancer vid trunkerande CHEK2-varianter med en OR på 2,54 (95 %CI=2,21–3,91). I samma studie ses en associerad risk vid trunkerande variant i ATM med en OR på 2,10 (95 %CI=1,71–2,57). Riskerna synes i första hand kopplade till ER-positiv bröstcancer. I den andra studien, den sk. ”CARRIERS-studien” som inkluderar data från nästan 65 000 kvinnor (fall och kontroller) visar på liknande sätt avseende CHEK2 en relativ risk om 2,47 (95 % CI = 2,02–3,05) och för ATM en OR på 1,82 (95 %CI=1,46–2,27). Även i denna studie synes risken relaterad till ER-positiv bröstcancer.

Avseende patogen variant i BARD1 ses i BRIDGES en bröstcancerrisk med en OR 2,09 (95 % CI = 1,35–3,23). I CARRIERS var riskökningen endast statistiskt signifikant vid östrogenreceptornegativ bröstcancer: RR = 2,52 (95 % CI = 1,18–5,00), och trippelnegativ bröstcancer: OR=3,18 (95 %CI=1,16–7,42). 

RAD51C och RAD51D är gener som tidigare framför allt associerats med en ökad risk för ovarialcancer, men där påvisar samma fall-kontrollstudier också en association med en ökad risk för bröstcancer som motsvarar OR för RAD51C = 1,93 (95 % CI= 1,20–3,11) respektive för RAD51D 1,80 (95 % CI = 1,11–2,93) (BRIDGES). I CARRIERS-studien sågs endast en statistiskt signifikant riskökning för ER-negativ bröstcancer som motsvarade OR=2,19 (95 % CI=0,97–4,49) för RAD51C, respektive 3,93 (95 % CI=1,40–10,29) avseende RAD51D. Även i BRIDGES synes associationen i första hand avse östrogenreceptornegativ eller trippelnegativ bröstcancer 8f8a4f90-6ca0-4f65-98f7-b43e001bb5ae1918743787427861041d2-e67b-4f61-ad15-e9310bfdd7161928743787427.

De uppskattade bröstcancerriskerna enligt ovan gäller för trunkerande patogena varianter. Missense-varianter (aminosyrautbyten) är oftast associerade med en klart lägre bröstcancerrisk, något som bland annat visats för den vanligt förekommande CHEK2 I157T 9a9cb2e0-a349-463d-a4e0-afcee5c294e31988743787427. Det finns dock undantag från denna regel, och vissa ovanliga missense-varianter uppvisar en kliniskt signifikant risknivå. ATM c.7271T>G, (p.Val242Gly) agerar dominant negativt, och kvinnliga bärare har en bröstcancerrisk som kan överstiga risken vid BRCA1-mutation 4514c684-bc94-4d96-84a4-b52b50e394401942184519b-7bab-4acc-a704-65f32b0fe7f61998743787427.

En specifik missense-variant BRCA1 c.5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) har klart lägre risknivåer än andra patogena varianter i BRCA1, med en rapporterad kumulativ bröstcancerrisk om 20 % och äggstockscancerrisk om 6 % till 70 års ålder. BRCA1 R1699Q bör därför handläggas som en variant förenad med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, med specifika publicerade rekommendationer för uppföljning (årlig mammografi från 40 års ålder och eventuell salpingooforektomi baserat på aktuell familjehistoria c4f9e830-2041-4cf7-9ad5-2c7c45763bc42008743787427.

I den svenska SWEA-studien där familjer med misstänkt bröst- och äggstockscancerärftlighet erbjöds paneltestning observerades trunkerande mutationer i CHEK2 och ATM i 3,4 % respektive 1,7 % av de undersökta familjerna. Missense-varianten ATM c.7271T>G har inte identifierats i Sverige (opublicerade resultat). Patogena trunkerande varianter i BARD1, RAD51C respektive RAD51D observerades i SWEA-studien i 0,44 %, 0,52 % respektive 0,15 % av de undersökta bröstcancerfamiljerna. ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D rekommenderas ingå i den svenska genpanelen vid rutinmässig molekylärgenetisk diagnostik vid misstänkt bröstcancerärftlighet 880cc481-0520-42d9-8166-02ee421dad702018743787427.

Cancergenetisk utredning syftar till att identifiera individer med en från normalbefolkningen förhöjd cancerrisk vilket kan leda till att riktade åtgärder rekommenderas. Beslut om utökade kontroller utöver populationsscreening och eventuell riskreducerande kirurgi ska baseras på en kvalificerad multidisciplinär bedömning som inkluderar molekylärgenetisk utredning, eventuell epidemiologisk riskvärdering samt en tolkning av vilken risk detta medför, samt potentiell nytta för individen.

Molekylärgenetisk riskbedömning: Om individen eller familjen uppfyller kriterier för genetisk analys rekommenderas att sådan erbjuds. Genetisk analys ska föregås av tydlig information (genetisk vägledning) för att säkerställa att den testade individen förstår aktuella implikationer av testresultatet för sig själv och för släkten. Sådan information kan med fördel lämnas i skriftlig form i samband med att blodprov tas på till exempel bröstkirurgisk eller onkologisk klinik vid behandlingsutredning. Genetisk undersökning ska i dessa fall omfatta BRCA1 och BRCA2, och kan inkludera även andra gener associerade med ökad bröstcancerrisk enligt Tabell 1.

Identifierade varianter graderas enligt en femgradig skala där 5 motsvarar patogen variant (minst 99 % sannolikhet att association med risk föreligger), 4 sannolikt patogen variant (95–99 %), 3 oklar variant (VUS) (5–95 %), 2 sannolikt benign (0,1–5 % sannolikhet) respektive 1 benign (< 0,1 % sannolikhet) 2b818c83-8381-48a7-96a2-881d43fc98dc2028742987427. Endast varianter av grad 4–5 kan användas för kliniska beslut. Vid genetisk analys påträffas regelbundet varianter av oklar klinisk signifikans (VUS). Om dessa rapporteras ska det tydligt anges att de inte kan användas för individuell riskvärdering eller terapibeslut. För att kunna erbjuda en högkvalitativ genetisk analys fordras dels en hög laboratoriemässig kvalitet, dels tillräcklig kompetens att bedöma den kliniska relevansen av påvisade genetiska varianter. Eftersom detektionsmetoderna successivt har förbättrats kan det finnas skäl att upprepa analysen i familjer som genomgått mutationsscreening med äldre tekniker. Om DNA inte är tillgängligt från någon levande familjemedlem som behandlats för cancer kan man överväga att analysera DNA utvunnet från paraffininbäddat material från avliden släkting med en relevant canceranamnes.

Epidemiologisk riskbedömning: I de fall adekvat molekylärgenetisk utredning genomförts är detta i de allra flesta fall tillräckligt vid rutinmässig utredning. Risken för primär bröstcancer kan emellertid hos en bröstfrisk kvinna grovt uppskattas även med hjälp av epidemiologiska riskmodeller. Om det är aktuellt rekommenderas i första hand CanRisk, e59ed46d-a132-417f-ab9c-c0bc7d7b6d7d2038742987427 som värderar risk baserat på släkthistoria, tumörkarakteristika, molekylärgenetiska analysresultat och icke uppenbart ärftliga riskfaktorer. Modellen är tämligen användarvänlig, men man måste vara medveten om risken för felkällor då den används i en situation där diagnoser ej verifierats och i populationer utanför de som ligger till grund för modellen.

Kontralateral bröstcancer kan uppstå efter suspekt ärftlig eller annan bröstcancer, och det är, i synnerhet ifall man överväger en kontralateral mastektomi, angeläget att försöka uppskatta denna sannolikhet, vilket även det kan ske med hjälp av CanRisk-modellen.

En annan modell, kallad ”Manchestermodellen” kan ge en grov uppfattning om den framtida bröstcancerrisken efter ett primärt bröstcancerinsjuknande. Modellen gör två antaganden: man utgår ifrån en årlig grundrisk om 0,5 % för insjuknande i kontralateral bröstcancer, och att en kvinna i snitt lever till 80 års ålder efter en bröstcancerdiagnos. För att kalkylera återstående kontralateral bröstcancerrisk i procent subtraherar man aktuell ålder från 80 och multiplicerar med 0,5 %. Vid patogen variant i en ärftlig högpenetrant bröstcancergen multiplicerar man denna faktor med 4; vid bröstcancer i den nära släkten multiplicerar man med 2, och om den första bröstcancern var endokrint behandlad eller om kvinnan genomgått ooforektomi före 40 multiplicerar man med 0,5 7f7db993-6af0-4755-a8ca-6cb1435b1df02048742987427. Den kontralaterala bröstcancerrisken hos en kvinna med endokrint behandlad, östrogenreceptorpositiv bröstcancer vid 40 års ålder utan släkthistoria för bröstcancer skattas alltså enligt modellen till (80–40) * 0,5 * 0,5 = 10 %. Medan en kvinna med ER-negativ bröstcancer vid 50 års ålder och en syster med bröstcancer får en skattad risk om (80–50) * 0,5 * 2 = 30 %. Metoden är inte prospektivt validerad men kan användas för att få en grov uppfattning om den kontralaterala bröstcancerrisken t ex då en kontralateral mastektomi efterfrågas hos en kvinna utan molekylärgenetiskt fynd vid ärftlighetsutredning.

Utfallet av en cancergenetisk utredning kan bli någondera av följande:

1. Screeningen visar en patogen variant (variant av grad 4–5) i en bröstcancergen som är förenad med en ökad risk för att utveckla bröstcancer och eventuellt andra cancerformer. I familj med patogen variant som är förenad med en starkt förhöjd risk kan presymtomatisk testning efter genetisk vägledning erbjudas individer utan cancer. I familjer med patogen variant i gen som är associerad med en måttligt förhöjd risk är presymptomatisk testning inte alltid meningsfull om utfallet inte ändrar den kliniska handläggningen, och bör förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till fall med bröstcancerdiagnos. Fall i enlighet med 1 ska erbjudas remiss till onkogenetisk mottagning.
2. Resultatet visar en variant av oklar signifikans (VUS). Dessa varianter ska inte ligga till grund för beslut om riktade åtgärder, och i dessa fall kan presymtomatisk testning inte erbjudas, om inte evidensläget för varianten eventuellt ändras. Diskutera vid behov fortsatt handläggning med onkogenetisk mottagning.
3. Screeningen påvisar inte någon avvikelse i bröstcancerassocierad gen. I avsaknad av positivt fynd vid genetisk analys är oftast ingen ytterligare uppföljning nödvändig. Vid behov bedöms den individuella risken med hjälp av epidemiologisk modell. Vid en mycket anmärkningsvärd familjehistoria, i synnerhet om den pekar på att det kan finnas en association till ett känt cancersyndrom (PTEN, CDH1, STK11 eller NF1), rekommenderas kontakt med onkogenetisk mottagning för diskussion och ställningstagande till ytterligare molekylärgenetisk diagnostik.

Presymtomatisk testning: I en familj med en påvisad patogen variant ledande till en starkt eller måttligt förhöjd bröstcancerrisk kan tidigare cancerfriska individer efter noggrann cancergenetisk vägledning erbjudas sk presymtomatisk testning. Analysen visar om vederbörande bär eller inte bär på den genetiska förändring som medför förhöjd cancerrisk. Om presymtomatisk testning är möjlig i familjen, är sådan obligat inför riskreducerande kirurgi. Vid förekomst av patogen variant i gen kopplad till en måttligt förhöjd bröstcancerrisk är beslut om presymtomatisk testning svårare, då positivt fynd inte alltid påverkar den kliniska handläggningen. Presymtomatisk testning ska ske vid onkogenetisk mottagning.

Inbjudan till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder kan under gynnsamma omständigheter minska bröstcancerdödligheten med upp till 30 % 551c1beb-867f-4cc8-9994-1c217fe1981178877158742781b7663a-a992-4905-917e-8c1cd5af89f02068771587427 (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Det är oklart om denna riskreduktion också gäller kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de undersöks från en lägre ålder då sensitiviteten hos mammografi generellt sett är lägre fcbc6fd1-67b4-4b92-ad39-d182b33361352078771587427. Den mammografiska densiteten hos bärare av patogen variant i BRCA1- och BRCA2 är inte högre än hos andra kvinnor, men det faktum att premenopausala kvinnor generellt sett har täta bröst är ett problem vid screening av kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, särskilt för dem under 40 års ålder ae570dd5-764f-48ea-8dcd-ed8efe3fcc842088771587427093bb733-6e61-4e44-9bb0-344aede837452098771587427fa673d6f-306a-4096-b1cb-5ca548a632632108771587427.

Ultraljudsundersökning som tillägg till mammografiscreening medför en något ökad sensitivitet när det gäller att finna bröstcancer, framför allt hos kvinnor med mammografiskt täta bröst fcbc6fd1-67b4-4b92-ad39-d182b33361352078771687427fbaa0181-4720-4bc4-9130-44cc0937f0812118771687427 (Måttligt starkt underlag +++). Ett antal studier av magnetresonanstomografi (MR) talar för att denna metod erbjuder en markant ökad sensitivitet avseende bröstcancer i jämförelse med andra screeningmetoder hos yngre kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, men specificiteten är lägre (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Randomiserade data från mutationsbärare saknas, och sådana studier kommer knappast att kunna genomföras 3b250c6b-d912-4837-bbaf-20f0ac0936f02128771687427. Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1 dadd88e2-965f-4fb8-9782-d19f2e02a62421387716874274ee21340-5f33-4131-bacd-43c077ef4ee921487716874274dfa42d0-5065-4ddf-b463-16694cce92eb2158771687427aa53bdb7-48a6-4a30-a10a-a40c1559633e2168771687427866aad6b-fca5-42fe-8b63-cfac0eb8481f2178771687427034ac771-c7f2-4080-8131-910a3ee0e2542188771687427, och i en icke-randomiserad jämförande studie observerades att kvinnor med ärftlig risk som undersöktes med MR i tillägg till MG hade 70 % lägre risk att diagnostiseras med bröstcancer i stadium 2 eller högre 40c293bc-b925-424c-982e-caffb83fd5ff2198771687427 (Måttligt starkt underlag +++). För review, se Warner 2018.

Det saknas stöd för att ovarialcancerscreeningundersökningar av BRCA1/2-bärare reducerar dödligheten i äggstockscancer (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av screeningundersökningar) 040b8d3c-bada-4a38-af82-db2e2df336ea22087717874277264a1cd-d0a1-435c-916b-72654d06c0ec2218771787427, och i detta vårdprogram rekommenderas i första hand riskreducerande salpingooforektomi för BRCA1- och BRCA2-bärare efter avslutad reproduktion (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för dödlighetsreduktion). Se även nationellt vårdprogram för äggstockscancer, epitelial Nationellt vårdprogram för äggstockscancer.

En nyligen publicerad metaanalys anger att män med mutation i BRCA1 och BRCA2 har en ökad risk för prostatacancer, vilket i första hand beror på en ökad risk associerat med patogena varianter i BRCA2. Ett flertal studier bekräftar att män med BRCA2-mutation har en förhöjd risk avseende i synnerhet tidigt prostatacancerinsjuknande jämfört med andra män (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer vid BRCA2-mutation) 50afea76-6e6d-45cc-b6a2-5364eccc7cf3222877178742718a27217-b8c3-49f5-8ff0-869ce736c287223877178742788e40bb1-fa9b-432f-9beb-ebe669fb03d02248771787427. Det vetenskapliga underlaget avseende BRCA1 är tydligt svagare (otillräckligt medicinskt underlag för ökad risk för prostatacancer vid BRCA1-mutation) 07f86b13-73bc-47ef-8bcf-0860c26594582258771787427. Män med BRCA2-mutation ska i enlighet med Nationellt vårdprogram för prostatacancer rekommenderas PSA-screening från 40 års ålder, se Nationellt Vårdprogram för prostatacancer b659f9cc-9c94-4891-8208-572a2d94ebe62268771787427.

En ökad risk för pancreascancer är beskriven hos bärare av patogen variant i BRCA2 74686229-e689-4aff-9723-b81eb8ff2bee1808771787427, den absoluta risken är dock låg, och nytta av screeningåtgärder är inte etablerade vid denna 7d00544d-a7c6-406a-b2d2-491a13a8b9aa2278771787427(se nationella vårdprogrammet för pancreascancer 7415282d-8c07-4363-b4f5-db467d374c0d2288771787427 eller andra diagnoser.

Vid riskreducerande eller profylaktisk mastektomi (PM) genomförs vanligen en omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bland annat bröstkörtelmassan, och retrospektiva och prospektiva data talar för att man vid profylaktisk mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta gäller både BRCA1- och BRCA2-bärare liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning 92621f2b-011d-479d-a645-36d88fe3558822987440874274900013e-3047-4e4c-b3a2-a21428ba589323087440874274fce2c2b-a14b-46b6-86ba-6a6f0a975268231874408742704b23e87-2263-4ecb-b6b9-e2a4d69871332328744087427 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion av bröstcancerincidens hos bärare av patogen variant). Det saknas specifika data för kvinnor med patogena varianter i andra bröstcancergener, men det finns ingen anledning att tro att den riskreducerande effekten skulle avvika i dessa fall. Effekten avseende bröstcancerspecifik och total överlevnad är oklar (otillräcklig vetenskaplig evidens för effekt på överlevnad) c15453b8-8c09-4659-a1c4-bedaadab94592338744087427. En riskreducerande mastektomi med omedelbar rekonstruktion är en medicinskt motiverad åtgärd för kvinnor som har en starkt ökad bröstcancerrisk (till exempel mutationsbärare BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53) och som så tydligt önskar. Underlag för att rekommendera detta saknas för individer med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk. För detaljer kring rekonstruktion i samband med riskreducerande kirurgi, se avsnitt 13.8 Rekonstruktiv kirurgi.

Selektiva östrogenreceptormodulerare ses i en stor metaanalys inkluderande över 83 000 bröstcancerfriska kvinnor med normal till måttligt ökad risk för sjukdomen reducera risken att insjukna i bröstcancer med 38 % (HR = 0,62 95 % CI = 0,56–0,69) 9dd9a25b-39ff-4c47-884e-d267ce08a5b7638744287427. Även aromatashämmare har studerats i en stor metaanalys och ses reducera incidensen av hormonreceptorpositiv bröstcancer med 53 % (HR 0,468 95 % CI = 0,346–0,634) 9052d657-663d-47cb-8484-255bdd9600502348744287427 (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad cancerincidens++++). Data på överlevnad saknas emellertid och antalet individer som måste behandlas för att förebygga ett fall av bröstcancer var stort i den förra metaanalysen (Number needed to treat = 42) (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta i form av dödlighetesreduktion). För individer med patogena varianter i BRCA1 eller BRCA2 saknas specifika data som ges stöd för en rimlig nytto-riskrelation vid denna typ av kemoprevention (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av kemoprevention hos BRCA1/2-bärare).

P-piller-bruk har en skyddande effekt på ovarialcancerinsjuknande i en för ärftlighet oselekterad population vilket visas i en metaanalys av epidemiologiska studier som inkluderade 23 257 ovarialcancerfall och 87 303 kontroller. Effekten av 5 års bruk var en 29 % reduktion (95 % CI = 23–34 %) av ovarialcancerincidensen under de närmaste 10 åren efter avslutad exponering ec92fd6d-5805-4c99-bed5-750d37e2f7352358744287427. En metaanalys av sex studier som inkluderade högriskindivider (BRCA-bärare och individer med hög risk baserat på familjehistoria) visade ett liknande resultat 1673d5b8-5e05-491b-8e1b-88ff4053b4642368744287427, med en riskreduktion om 42 % (OR = 0,58 95 % CI = 0,46–0,53). (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad ovarialcancerincidens efter p-pillerbruk ++++). Det ska påpekas att man i denna metaanalys såg en icke-signifikant relativ riskökning avseende bröstcancerrisk om 21 % (OR = 1,21 95 % CI = 0,93–1,58).

Bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (liksom PALB2 och TP53 där dock det vetenskapliga underlaget är svagare):
Vid kontralateral mastektomi (kontralateral profylaktisk mastektomi, kPM), hos kvinnor som tidigare opererats för bröstcancer ser man på samma sätt relativa riskreduktioner avseende bröstcancerincidens på minst 90 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++) b0ca90ca-cf9d-4f45-ad16-361a264de1d82378773587427b219a818-2903-4f16-989a-7d784cb738a02388773587427. Vid kPM efter tidigare bröstcancerinsjuknande hos BRCA1/2-bärare finns prospektiva och retrospektiva kohortstudier som talar för en signifikant överlevnadsvinst av ingreppet. En kanadensisk studie av bröstcancerfall i stadium 1–2 visar en riskreduktion avseende total överlevnad motsvarande en HR för total överlevnad på 0,52 (95 % CI = 0,29–0,93), och en skillnad i absoluta tal efter 20 år på 21 %-enheter. Andelen riskreducerande salpingooforektomier var högre bland de som genomgick kPM (72 vs. 42 %) men föll inte ut prognostiskt i multivariatanalys. En prospektiv holländsk studie som framför allt inkluderar patienter i stadium 0–2 visar på ett HR för totalöverlevnad på 0,49 (95 % CI = 0,29–0,82) och en absolut effekt efter 15 år om 12 %-enheter. Andelen patienter som genomgått riskreducerande salpingooforektomi var högre bland de som genomgick kPM, men antalet fall av ovarialcancer var lågt i båda grupperna (2 vs. 4 %). Antalet kontralaterala bröstcancerinsjuknanden var 2 % bland de kontralateralt opererade vs. 19 % för de som inte genomgått ingreppet. Dessa fynd får stöd även i en systematisk genomgång av publicerade observationella studier 6a77e8fa-600d-4bae-aa04-71fb7def7c012398773587427. Det finns alltså underlag att betrakta patogen variant i BRCA1 och BRCA2 som en prediktiv faktor för nytta avseende total överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi. (Måttligt vetenskapligt underlag +++ för förbättrad överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi efter BRCA-associerad bröstcancer).

Individer med negativ molekylärgenetisk undersökning avseende gener förenade med en kraftigt förhöjd bröstcancerrisk
Bortsett från individer med mutation i högpenetranta bröstcancergener saknas det evidens att fastställa en risknivå vid vilken en kontralateral mastektomi kan vara indicerad. Vid en eventuell sådan bedömning måste utöver den aktuella kontralaterala risken (se avsnitt 10.3.5 ovan), även prognosen avseende den diagnostiserade bröstcancern beaktas. I den övervägande majoriteten av fall av sporadisk bröstcancer saknas indikation för ett kontralateralt avlägsnande av bröstvävnad i syfte att öka den bröstcancerspecifika eller totala överlevnaden. Om en sådan frågeställning uppkommer ska sannolikheten för mutation i BRCA1, BRCA2 och andra högpenetranta bröstcancergener bedömas, och mutationsscreening erbjudas om indikation för testning föreligger. För bärare av patogen trunkerande variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D saknas specifik evidens för nytta avseende kontralateral riskreducerande bröstkirurgi, men kan på en individuell basis diskuteras. Om sådan åtgärd övervägs ska faktorer som förekomst av bilateral sjukdom i familjen, och tidigt insjuknande i familjen vägas in i bedömningen (svagt vetenskapligt underlag +).

I fall som är negativa vid molekylärgenetisk undersökning ska bedömning underställas multidisciplinär bröstkonferens med beaktande av till exempel Manchestermodellen, CanRisk eller annan objektiv modell samt prognosen efter tidigare cancerdiagnos.

Man ser i en systematisk översikt att kvinnor opererade med bröstbevarande kirurgi i samband med BRCA1/2-associerad bröstcancer har en drygt fyra gånger högre risk att insjukna i återfall i samma bröst jämfört med kvinnor med sporadisk bröstcancer (HR = 4,54 95 % CI=2,77–7,42). Däremot sågs ingen motsvarande skillnad relaterat till kirurgisk strategi i det cancerdrabbade bröstet avseende kontralateralt insjuknande, återfallsfri överlevnad och total överlevnad d3620ac9-4b4b-4d98-91ba-476519a2a6572408773687427 De absoluta risknivåerna har efter 10 år redovisats ligga på mellan 12 och 41 % vilket kan jämföras med 4–24 % hos sporadiska kontroller. 67bedefe-58c1-45a7-b366-26e9695b1d852418773687427. Genomgången strålbehandling kan påverka de tekniska förutsättningarna för genomförande av implantatbaserad rekonstruktion efter en framtida mastektomi. Mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling kan innebära att man vid lymfkörtelnegativ sjukdom kan undvika postoperativ strålbehandling och på så sätt underlätta genomförandet av bröstrekonstruktion.

Riskreducerande salpingooforektomi hos tidigare bröstfriska
En riskreducerande salpingooforektomi (SOE) minskar effektivt risken för att insjukna i äggstockscancer 7264a1cd-d0a1-435c-916b-72654d06c0ec2218773287427ce762235-3357-4c4b-a4f1-fa1f1de48b332428773287427fe6cba95-eae3-4bf8-8c0a-0d0a39f894f42438773287427 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk att insjukna i ovarialcancer efter riskreducerande salpingooforektomi). Efter en sådan operation kvarstår dock en viss risk att drabbas av primär peritoneal karcinomatos. I en studie inträffade detta i 4–5 % av fallen efter 20 års uppföljning a697497c-9199-4d0e-aef7-c93091128d162448773287427, i en annan i 1,2 % respektive 1,8 % av fallen efter cirka 4 års uppföljning hos BRCA1-mutationsbärare utan respektive med tidigare bröstcancerdiagnos. Detta kan jämföras med en äggstockscancerincidens under motsvarande uppföljningstid om cirka 6 % hos dem som inte opererats 04b23e87-2263-4ecb-b6b9-e2a4d69871332328773287427. Vid riskreducerande operation är det av största vikt att äggledarna tas bort eftersom dessa inte sällan är ursprunget för tumörutvecklingen 9c518fcc-400b-4134-b1ca-a587a4e85eaa2458773287427. Kvinnor med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 samt potentiella bärare (icke-testade förstagradssläktingar till identifierade bärare) bör ha en regelbunden gynekologisk kontakt, dock inte nödvändigtvis årligen. Syftet är bland annat att kunna föra en diskussion om framtida riskreducerande kirurgi och finna en lämplig tidpunkt för ingreppet. En profylaktisk salpingooforektomi bör utföras laparoskopiskt och av en van gynekologisk kirurg som är väl förtrogen med äggstockscancer. Hela ovariet inklusive hilus och äggledare ska avlägsnas. Noggrann histologisk analys med seriesnittning ska utföras. Cirka 5 % ockult cancer, så kallad Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) har påvisats hos BRCA-mutationsbärare vid profylaktisk kirurgi fe6cba95-eae3-4bf8-8c0a-0d0a39f894f424387732874279c518fcc-400b-4134-b1ca-a587a4e85eaa24587732874277308b893-7dea-4807-9371-417074f8082d2468773287427b2761fb3-db12-43ff-9626-9270e1580d7a2478773287427. En prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2 482 mutationsbärare i Europa och Nordamerika visade att de som genomgått en riskreducerande salpingooforektomi hade en signifikant lägre dödlighet i såväl äggstockscancer (HR 0,21, 95 % CI 0,06–0,80) som bröstcancer (HR 0,44, 95 % CI 0,26–0,76) som avseende alla dödsorsaker (HR 0,40, 95 % CI 0,26–0,61) 04b23e87-2263-4ecb-b6b9-e2a4d69871332328773287427. Mycket likartade resultat ses i en annan prospektiv kohortstudie inkluderande 3936 cancerfriska BRCA-mutationsbärare från Nordamerika och Europa fe6cba95-eae3-4bf8-8c0a-0d0a39f894f42438773287427. En metaanalys ger en sammanslagen effekt som motsvarar 65 % mortalitetsreduktion (RR=0,35; 95 %CI=0,19–0,64). Slutligen visar en Cochrane genomgång en liknande effekt avseende överlevnad efter en riskreducerande salpingooforektomi baserat på data från 3 studier och 2548 kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation: HR = 0,32 (95 % CI=0,19–0,54; P<0,001) d022ea2e-8930-4708-9cc5-10754bc7c7602488773287427d3c53234-4904-429d-9648-7925e31223cf2498773287427 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion i äggstockscancerincidens, Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ avseende dödlighetsreduktion).

I den ovan nämnda studien från Nordamerika och Europa sågs ingen effekt avseende reducerad bröstcancerrisk för de kvinnor som tagit bort äggstockarna efter 50 års ålder (HR 1,36, 95 % CI 0,26–7,05), men däremot en halverad bröstcancerrisk i gruppen som opererats med SOE före 50 års ålder (HR 0,51, 95 % CI 0,32–0,82). En studie som inkluderade 3722 mutationsbärare (BRCA1 och BRCA2) sågs endast en effekt av ooforektomi på bröstcancerrisken hos BRCA2-mutationsbärare under 50 år (HR = 0,18 95 % CI = 0,05–0,63), däremot ingen signifikant effekt hos BRCA1-mutationsbärare (0,79 95 % CI = 0,55–1,13) d022ea2e-8930-4708-9cc5-10754bc7c7602488773287427232afa5c-2d6b-4f2b-b132-8bec806859262508773287427.

Tidigare bröstfriska kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi premenopausalt bör efter ingreppet erbjudas hormonersättning i syfte att lindra klimakteriella symtom, till exempel fram till 50 års ålder, utan att detta tycks påverka bröstcancerrisken på ett tydligt negativt sätt (svagt vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad effekt av MHT på bröstcancerrisk) 0084c93c-947a-49d5-9f12-cdb7b1b5be2c2518773287427.

Riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos
I en prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2561 tidigare bröstcancerpatienter som var bärare av patogena varianter i BRCA1- och BRCA2 observerades efter en uppföljning om cirka 5 år en reduktion avseende dödlighet motsvarande en HR på 0,32 (95 % CI = 0,26–0,39) (Starkt vetenskapligt underlag för reduktion av dödlighet efter riskreducerande salpingooforektomi hos patient med tidigare BRCA-associerad bröstcancer 04b23e87-2263-4ecb-b6b9-e2a4d69871332328773287427. En systematisk översikt och metaanalys som inkluderade ovanstående studie, men även ytterligare tre observationsstudier anger en relativ reduktion i mortalitet oavsett orsak som motsvarar en 57 % reduktion (RR = 0,43; 95 %CI=0,32.0,59) d022ea2e-8930-4708-9cc5-10754bc7c7602488773287427.

BRCA1/2-associerad bröstcancer kännetecknas av en nedsatt förmåga till DNA-reparation, framför allt av den viktiga mekanism som hanterar uppkomna dubbelsträngsbrott på DNA som kallas homolog rekombination. PARP är en grupp proteiner som är involverade i cellernas reparation av enkelsträngbrott på DNA, vilket gör dem till en möjlig måltavla för riktad medicinsk behandling vid BRCA1/2-associerad cancer de73a785-ad4c-423e-9b0d-c78e4609d700252877378742763486968-faa3-4568-8764-ef9c69be25f62538773787427. Man har i experimentella modeller hos BRCA-defekta cancerceller observerat en känslighet vid behandling med inhibitorer av PARP och platinum-baserad cytostatikabehandling. Det finns data från två randomiserade fas-3 studier studier som bekräftar en kliniskt relevant nytta vid behandling med PARP-hämmare jämfört med annan icke-platinumbaserad cytostatika hos patienter med metastatisk BRCA-associerad bröstcancer. Dessa två studier avser olaparib respektive talazoparib.

För en beskrivning av nuvarande evidens samt rekommendationer kring PARP-hämmare vid BRCA1/2-associerad bröstcancer var god läs 15.4.3 samt 18.5.4.