Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av metastaserad sjukdom

Övergripande rekommendationer för metastaserad bröstcancer (MBC)

  • Genomför adekvat radiologi för stadieindelning, verifiera och karaktärisera återfallet, var god se 2.
  • I första hand bör patienter med MBC behandlas inom kliniska studier och i andra hand enligt detta nationella evidensbaserade vårdprogram (A).
  • Behandlingarna ska ges med bästa möjliga palliation som målsättning, det vill säga med syfte att förlänga överlevnaden och samtidigt ge en god livskvalitet (A).
  • För patienter med verifierat ER-positiva tumörer är endokrin behandling förstahandsvalet (undantaget aggressiva återfall/speciellt i viscerala organ ”visceral kris”) så länge patienten har objektiv nytta av den och inte drabbas av oacceptabla biverkningar (A). CDK 4/6-hämmare ger tydliga och kliniskt meningsfulla tilläggseffekter avseende progressionsfri överlevnad samt en överlevnadsvinst, som tillägg till letrozol (respektive fulvestrant) hos pre-/postmenopausala kvinnor (A), var god se 3.
  • För cytostatikabehandling gäller samma övergripande mål. Tidigare studier påtalar vikten av långvarig, kontinuerlig behandling jämfört med kort och intermittent behandling (A)
    var god se 4.
  • Val av cytostatikabehandling vid metastaserad bröstcancer ska baseras på ålder, eventuellt tidigare given tilläggsbehandling, sjukdomsutbredning, samsjuklighet och tid i relation till primärt insjuknande (A).
  • I första hand ges sekventiell behandling med ett cytostatikum i taget. Kombinationsbehandling kan övervägas vid akut hotande visceral metastasering (A).
  • För patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer ska HER2-blockerande läke-medel ingå i behandlingen i allmänhet i kombination med cytostatikabehandling; vid första linjens behandling gäller kombinationen av trastuzumab och pertuzumab; ge behandlingen så länge nyttan överväger i relation till eventuella biverkningar (A/B), var god se 5.
  • Flera linjer av anti-HER2-behandling bör absolut användas utnyttjande de godkända medicinerna; trastuzumab-emtansin rekommenderas i allmänhet för andra linjen (B) eller i senare linjer om det inte har använts förut (B), och vid senare linjer kan man utnyttja trastuzumab + lapatinib (B), lapatinib + kapecitabin (B) eller olika cytostatika (vinorelbin, kapecitabin, platinumsalter med flera) i kombination med trastuzumab (B/C), var god se 5.
  • Vid trippelnegativ bröstcancer ger 1:a linjens immunologisk behandling med atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel en signifikant förbättrad överlevnad med 7 månader hos patienter med PD-L1 positivitet på immunceller i jämförelse med enbart nab-paklitaxel (A/B).
18.1

Bakgrund

Sedan åtskilliga år har antalet avlidna av bröstcancer i Sverige legat på 1 400–1 500 per år, och av dem har nästan alla haft metastaserad sjukdom. Systemiska återfall med fjärrmetastaser anses med konventionella behandlingsmodaliteter i allmänhet vara en icke-kurabel sjukdom. Dödligheten har dock sedan början av 1980-talet minskat från cirka 30 per 100 000 kvinnor och år till cirka 20 per 100 000 år 2012 (Källa: Socialstyrelsen Dödsorsaker i Sverige 2012) (Socialstyrelsen, 2013a). 

Minskningen anses bero på införandet av tilläggsbehandlingar och hälsoundersökning med mammografi. Retrospektiva studier visar att medianöverlevnaden, från 1920-talet fram till 1970–80, ökat från 21 till 43 månader (Todd et al., 1983). Införandet av cytostatika anses ha ökat medianöverlevnaden för metastaserad bröstcancer (MBC) med cirka 9 månader jämfört med perioden innan cytostatikabehandling användes (Cold et al., 1993). Tillägg av antracykliner anses ge ytterligare några månader förlängd överlevnad (J. Bergh et al., 2001). 

I en fransk registerstudie av patienter med primärt generaliserad bröstcancer (Andre et al., 2004) analyserades överlevnad i två tidskohorter: 1987–1993 samt 1994–2000. Då infördes både taxaner och moderna AI. Total överlevnad var i median 23 respektive 29 månader i den tidigare respektive senare kohorten, och 5-årsöverlevnaden ökade från 11 till 28 %. I stort sett hela effekten låg hos den ER-positiva gruppen, vars medianöverlevnad ökade från 28 till 45 månader över tid, medan ER-negativa hade en medianöverlevnad på 12 månader under båda perioderna (Andre et al., 2004). 

I en populationsbaserad kohort från Stockholm som omfattade ungefär 5 500 patienter med MBC fram till 2004 såg man att överlevnaden endast förbättrades för dem yngre än 60, sannolikt beroende på att de behandlats mer aggressivt (Foukakis et al., 2011). I en systematisk översikt (Kiely et al., 2011) som omfattade 13 000 patienter med MBC i 36 cytostatikastudier under åren 1999–2009 visade man att medianöverlevnaden efter inklusion i respektive studie var cirka 22 månader. Patienter med HER2-positiv MBC som fått behandling med trastuzumab visade den längsta medianöverlevnaden, 38 månader.

18.2

Utredning

Anamnes och status

  • Anamnes och status tas på samtliga patienter.

Blodprover

  • Blodstatus (Hb, leukocyter och trombocyter), serumkemi (Na, K, kreatinin, Ca, albumin) samt levervärden (LD, ALAT, ASAT, ALP och bilirubin). 
  • Tumörmarkör CA 15-3 kan användas som hjälp vid utvärdering av MBC som inte går att utvärdera bildmässigt.

Bilddiagnostik

  • I bilddiagnostiken utgör DT thorax och DT buk förstahandsvalet. Skelettskintigrafi med SPECT eller SPECT/DT rekommenderas som screeningundersökning för att upptäcka skelettmetastaser. Eventuella misstänkta fynd bör undersökas vidare med röntgen (DT) eller magnetkameraundersökning.
  • DT eller MRT av hjärnan utförs vid misstanke om hjärnmetastas, speciellt hög är risken för patienter med TNBC och HER-2-positiv sjukdom.
  • PET-DT ska inte användas rutinmässigt för stadieindelning av bröstcancer utan bör användas då DT, MRT och ultraljud ger motsägelsefulla eller tveksamma resultat. PET-DT med de standardmässigt använda tracers såsom 18 FDG kan dock inte skilja på en inflammatorisk process eller annan malignitet.
  • Remissionsbedömning bör ske i enlighet med RECIST:s riktlinjer (A).

Biopsi

  • Biopsi bör i princip alltid genomföras vid kliniskt radiologisk påvisad återfallssjukdom. 
  • Biopsi ska genomföras vid ett isolerat återfall eller hos en patient med tidigare malignitet.
  • Markörstatus (ER, PR och HER2) bör fastställas i metastasvävnaden eftersom markörer som speciellt ER och PR visar förändrat uttryck mellan primär- och dottertumör. 
  • Man bör ha etablerade rutiner med teamsamverkan med röntgen och patologi/cytologi. Om man inte har detta etablerat bör patienten remitteras, eftersom biopsiförfarandet kan vara associerat med allvarlig risk. 

Förutom anamnes och klinisk undersökning bör alla patienter med metastaserad bröstcancer undersökas med blodprover som åtminstone bör omfatta blodstatus (Hb, vita blodkroppar och trombocyter), serumkemi (Na, K, kreatinin, Ca, albumin) samt levervärden (LD, ALAT, ASAT, ALP och bilirubin).

Tumörmarkören CA 15-3 kan vara av värde för att bättre kunna utvärdera behandlingseffekten vid bildmässigt icke-mätbar sjukdom, till exempel malign pleuraeffusion eller sklerotisk skelettmetastasering.

Bilddiagnostiken bör i första hand omfatta DT thorax och DT buk vilket även ger möjlighet att bedöma centrala delar av skelettet. Ultraljud eller MRT kan ses som alternativa metoder att undersöka bukorganen (F. Cardoso et al., 2017; N. U. Lin et al., 2013).

Skelettskintigrafi har ett värde som screeningundersökning av skelettet och ska helst utföras med SPECT-teknik som gör att isotopupptaget kan visualiseras i 3D. Så kallad hybrid-SPECT/DT ökar tillförlitligheten ytterligare eftersom det radiologiska fyndet (DT) kan korreleras med isotopupptaget. SPECT- eller SPECT/DT-undersökning med fynd som vid multipel skelettmetastasering anses diagnostiskt, medan enstaka eller oklara upptag som kan orsakas av metastaser bör verifieras med röntgen/MRT.

Magnetkameraundersökning av skelettet kan påvisa metastaser då skintigrafi eller röntgen ger oklart resultat (F. Cardoso et al., 2017; F. Cardoso et al., 2010; N. U. Lin et al., 2013). 

DT eller MRT av hjärnan utförs vid klinisk misstanke om hjärnmetastaser. Patienter med trippelnegativ och HER2-positiv bröstcancer har en större risk att utveckla CNS-metastasering (F. Cardoso et al., 2017; N. U. Lin et al., 2013).

PET-DT ska inte användas rutinmässigt vid stadieindelning av bröstcancer utan bör användas då DT, MRT och ultraljud ger motsägelsefulla eller tveksamma resultat. PET-DT är också motiverat då man önskar säkerställa att det enbart rör sig om ett lokoregionalt återfall eller en isolerad fjärrmetastas inför försök till en lokalt radikal behandling (F. Cardoso et al., 2017; N. U. Lin et al., 2013).

Biopsi av metastaser bör utföras rutinmässigt för att verifiera MBC och för att utesluta annan malignitet eller godartad sjukdom (Foukakis et al., 2012). Analysen av markörer ska utföras på vävnadsmaterialet eftersom förändrat ER-/PR-status jämfört med primärtumören förekommer i upp till en tredjedel av fallen samt upp till 20 % för HER2 (Foukakis et al., 2012; Karlsson et al., 2014; Lindstrom et al., 2012; Schrijver et al., 2018), vilket leder till förändrad handläggning av var 6–7:e patient (E. Amir et al., 2012; Foukakis et al., 2012; Karlsson et al., 2014; Lindstrom et al., 2012; A. M. Thompson et al., 2010; U. Wilking et al., 2011). Det är förstås rimligt att avstå från biopsi för patienter med betydande samsjuklighet där de eventuella vinsterna med vävnadsanalys inte bedöms överstiga riskerna. Biopsi ska dock givetvis i princip alltid genomföras för dem som har ett isolerat återfall eller anamnes på en annan malignitet utöver bröstcancer.

18.3

Endokrin behandling

Sammanfattning

  • Vid första återfallet av verifierat endokrint känslig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor är förstalinjesbehandlingen i allmänhet en AI (++++). Kombinationen icke-steroidal AI och CDK 4/6-hämmare (abemaciklib, palbociklib, ribociklib) ger signifikant längre progressionsfri överlevnad än AI enbart (++++).
  • Kombinationen fulvestrant och CDK 4/6 (abemaciklib, palbociklib, ribociklib) ger längre progressionsfri överlevnad än fulvestrant (++++) och en signifikant total överlevnadsvinst är påvisad (abemaciclib, ribociclib) (++++).
  • För patienter som har nytta av endokrin behandling kan flera linjers behandling prövas: TAM, AI (anastrozol, letrozol och exemestan), fulvestrant och gestagener (megestrolacetat och medroxiprogesteron) (+++ till ++++).
  • Om man väljer att ge fulvestrant ska man ge den i dos 500 mg intramuskulärt (++++).
  • Postmenopausala kvinnor som har progredierat efter icke-steroidal AI kan behandlas med examestan i kombination med everolimus. Visst stöd finns även för kombinationen TAM + everolimus eller fulvestrant + everolimus (+++).
  • För premenopausala kvinnor med återfall i hormonreceptorpositiv bröstcancer är TAM + LHRH-analog förstahandsalternativ. Om patienten redan behandlats med TAM kan man ge AI i kombination LHRH-analog (++++). Tillägg av CDK 4/6-hämmare (ribociclib) ger en signifikant förbättrad överlevnad (+++).
  • Hos patienter med avancerad ER-positiv/HER2-negativ bröstcancer med PIK3CA-mutation och progression på tidigare behandling med aromatashämmare, ger tillägget av PI3K-hämmaren alpelisib till fulvestrant en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad med 5,3 månader i jämförelse med enbart fulvestrant (11,0 månader vs 5,7 månader) (+++), var god se 18.3.4.

Rekommendationer för endokrin behandling

  • Endokrin behandling ska endast användas till patienter med verifierat receptorpositiva tumörer (A).
  • För patienter med verifierat ER-positiva tumörer är endokrin behandling förstahandsvalet (undantaget aggressiva återfall/speciellt i viscerala organ ”visceral kris” där rekommendationen är cytostatikabehandling enligt avnistt 18.4) (A).

Första linjens behandling:

  • Postmenopausala kvinnor bör få AI (anastrozol eller letrozol) (A). Tillägg av CDK 4/6-hämmare bör övervägas som första linjens behandling (A).
  • Premenopausala kvinnor bör få ooforektomi (medicinsk, radiologisk eller kirurgisk) kombinerad med TAM eller AI om patienten redan behandlats med TAM (B). Tillägg av CDK 4/6 till ooforektomi plus TAM eller AI bör övervägas till alla premenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer (B).
  • Hos patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer där man har valt cytostatikabehandling som första linjens behandling och uppnått en bra behandlingseffekt men avbryter behandlingen på grund av biverkningar, kan man överväga underhållsbehandling med endokrin behandling (C).

Andra linjens behandling:

  • Patienter som fått AI som första linjens behandling bör få fulvestrant i kombination med CDK 4/6-hämmare (A). TAM alternativt fulvestrant kan också vara ett alternativ om CDK 4/6-hämmare inte anses vara lämplig (A).
  • Patienter som fått TAM som första linjens behandling bör få AI (A).

 

Tredje linjens behandling:

  • Patienter som tidigare fått AI och TAM bör få fulvestrant i första hand (A). Megestrolacetat kan också vara ett alternativ i senare linjer.
  • Om första eller andra linjens behandling innehållit en icke-steroidal AI kan exemestan i kombination med everolimus ses som ytterligare ett alternativ i tredje linjens situation. Denna kombination har dock betydligt mer biverkningar än endokrin behandling enbart, bland annat stomatit och risk för pneumonit (B). Det finns visst stöd för att kombinera everolimus med TAM eller fulvestrant om någon av dessa endokrina behandlingar inte är givna tidigare (B).
18.3.1

Allmänna principer

En allmän princip är att patienter med hormonkänsliga återfall i första hand bör erbjudas endokrin behandling. Den principen baseras på en metaanalys av 6 randomiserade studier (692 patienter) (Wilcken et al., 2003) samt på så kallad ”real-world”-data (Bonotto et al., 2017; Jacquet et al., 2018; Lobbezoo et al., 2016) där man inte ser någon skillnad avseende progressionsfri eller total överlevnad mellan cytostatika och endokrin behandling, medan endokrinbehandlingen ger en lägre risk för toxicitet. 

För patienter med receptorpositiva återfall ansåg man tidigare att TAM var förstalinjespreparat. Flera randomiserade studier som har publicerats visar att tiden till sjukdomsprogression är längre för dem som behandlas med AI än för dem som fått TAM i första linjens behandling (Bonneterre et al., 2000; Mouridsen et al., 2001; Nabholtz et al., 2000; R. J. Paridaens et al., 2008). De enskilda studierna har inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men i en metaanalys av tredje generationens AI och aromatasinaktivatorer (vorozol, letrozol, exemestan och anastrozol), jämfört med TAM, gav AI en förbättrad total överlevnad motsvarande en relativ risk på 0,87 (95 % KI 0,82–0,93) (Mauri et al., 2006). Dessa data innebär att AI är första linjens behandling vid receptorpositivt återfall hos postmenopausala kvinnor.

För postmenopausala patienter med ER-positiv MBC som tidigare fått TAM är andra linjens behandling en AI (anastrozol, letrozol) eller aromatasinaktivator (exemestan). I en sammanslagen analys av två separata anastrozolstudier där kontrollarmarna innehöll megestrolacetat och där patienterna tidigare sviktat på TAM, var medianöverlevnaden 22,5 månader i megestrolacetatgruppen och 26,7 månader i anastrozolgruppen (p < 0,025) (A. U. Buzdar et al., 1998).

Även för letrozol finns det två randomiserade studier i denna situation (A. Buzdar et al., 2001; Dombernowsky et al., 1998) där den först publicerade studien visade en signifikant bättre remission och tid till försämring med letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat (Dombernowsky et al., 1998). I den andra studien, trearmad med 602 patienter, var 0,5 mg letrozol signifikant bättre än megestrolacetat när det gällde tiden till progression, 6 månader jämfört med 3 månader (p = 0,044), men megestrolacetat var i denna studie inte sämre än letrozol 2,5 mg (A. Buzdar et al., 2001).

Exemestan i dosen 25 mg har också jämförts med megestrolacetat (Kaufmann et al., 2000) med en signifikant (p = 0,037) förlängd tid till progression och förlängd överlevnad (p = 0,039) för exemestan jämfört med megestrolacetat.

För patienter som sviktat på TAM och icke-steroidal AI (anastrozol/letrozol) är exemestan ett möjligt alternativ (Lonning et al., 2008). Flera studier har visat en varierande remissionsfrekvens 0–20. En remissionsfrekvens på endast 0,4 % uppnåddes med exemestan i kombination med placebo (n = 239) som kontrollarm i en fas 3-studie där tiden till försämring av sjukdomen var 2,8 månader (J. Baselga, Campone, et al., 2012). En annan möjlighet är behandling med progesteronpreparat av typen megestrolacetat eller medroxiprogesteron som tredje linjens behandling.

Fulvestrant är ett rent antiöstrogen som kan användas vid postmenopausal bröstcancer. I tidigare studier användes dosen 250 mg intramuskulärt var 4:e vecka. Två randomiserade studier har samanalyserats där denna dosnivå av fulvestrant jämfördes med anastrozol som andra linjens behandling för totalt 851 patienter med metastaserad bröstcancer (Howell et al., 2005). Resultaten var likvärdiga med en överlevnad på cirka 27 månader i båda grupperna. Man noterade signifikant mindre besvär av ledbiverkningar med fulvestrant jämfört med anastrozol (p = 0,0234). Fulvestrant 250 mg var 4:e vecka har också jämförts med TAM som första linjens behandling. Tiden till sjukdomsprogression var 6,8 månader för fulvestrant och 8,3 månader för TAM (HR 1,18, 95 % KI 0,98–1,44, p = 0,088) (Howell et al., 2004). Remissionsfrekvensen var drygt 30 % i båda grupperna.

Fulvestrant ges numera i dosen 500 mg intramuskulärt var 4:e vecka, vilket visats vara effektivare än 250 mg var 4:e vecka i en randomiserad studie (Di Leo et al., 2010). Studien rekryterade 736 kvinnor med ER-positiv MBC i första och andra linjens situation. Den högre dosen gav signifikant längre tid till progression med 6,5 versus 5,5 månader (HR 0,80, 95 % KI 0,68–0,94).

Fulvestrant 500 mg intramuskulärt var 4:e vecka som första linjens behandling har jämförts med anastrozol i en randomiserad fas 2-studie (J. F. Robertson et al., 2009). Studiens primära effektvariabel clinical benefit rate (CBR) visade ingen skillnad (36 vs 35,5 %), medan tiden till progression var signifikant längre med fulvestrant 500 mg var 4:e vecka. Denna studie har nyligen uppdaterats med avseende på total överlevnad, en analys som utföll med fördel fulvestrant, 54 mot 48 månader med en riskkvot på 0,7 (0,50–0,98) (Ellis et al., 2015). Analysen har dock svagheter, dels var inte överlevnadsanalysen förhandsbestämd, dels deltog inte 35/205 patienter i den uppföljning som föregick analysen (Ellis et al., 2015). En konfirmerande fas 3-studie (FALCON) randomiserade 462 kvinnor mellan antingen fulvestrant 500 mg intramuskulärt var 4:e vecka, eller anastrozol 1 mg dagligen peroralt (J. F. Robertson et al., 2016) som första linjens behandling vid ER-positiv metastaserad bröstcancer. Progressionsfri överlevnad var 2,8 månader längre för kvinnor som behandlats med fulvestrant jämfört med anastrozol, riskkvot 0,80 (0,64–0,9999, p = 0,049). Total överlevnad kunde inte ännu beräknas. Det var fler patienter som drabbades av ledsmärtor och vallningar bland dem som fick fulvestrant (J. F. Robertson et al., 2016). 

Den så kallade FACT-studien som leddes från Sverige jämförde fulvestrant + anastrozol med enbart anastrozol som första linjens behandling för receptorpositiv MBC (J. Bergh et al., 2012). I studien användes fulvestrant 500 mg som initial laddningsdos och en underhållsdos på 250 mg var 4:e vecka. Huvudfyndet var att kombinationen inte gav högre effekt än anastrozol enbart. Ytterligare en studie med samma frågeställning (Mehta et al., 2012) visade däremot att fulvestrant + anastrozol var mer effektivt än anastrozol enbart. Trots att 41 % av kontrollarmens patienter korsades över till fulvestrant vid progression var den totala överlevnaden bättre för dem som randomiserats till fulvestrant + anastrozol, 47,7 månader jämfört med 41,3 månader för anastrozol enbart (HR 0,81, 95 % KI 0,65–1,00). Det positiva resultatet i den nordamerikanska studien kan möjligen förklaras av att 39 % av patienterna hade primärt metastatisk sjukdom (jämfört med 13 % i FACT), 40 % hade fått tidigare endokrin behandling (jämfört med 68 % i FACT) och 1/3 hade fått postoperativ cytostatikabehandling (jämfört med 45 % i FACT); sammantaget var patienterna i SWOG-studien mindre förbehandlade. 

För premenopausala kvinnor har värdet av LHRH-analogbehandling klarlagts i en metaanalys av 4 randomiserade studier med totalt 506 patienter med MBC (Klijn et al., 2001). Man jämförde LHRH-analog enbart jämfört med LHRH plus TAM, och kombinationen visade en signifikant överlevnadsvinst med en HR på 0,78 (95 % KI 0,63–0,96). Även den progressionsfria överlevnaden var bättre med kombinationen, HR 0,70 (95 % KI 0,58–0,85) (Klijn et al., 2001). Patienter vars cancer svarar på kombinationsbehandlingen kan som alternativ till LHRH-analog erbjudas kirurgisk ooforektomi. 

Enbart AI ska inte användas vid pre- eller perimenopausal bröstcancer eftersom de inte sänker de perifera östrogennivåerna på samma sätt som hos postmenopausala kvinnor. Om AI ges till premenopausala kvinnor ska det vara i kombination med LHRH-analog eller kirurgisk ooforektomi enligt ovan. Den formella evidensen för AI och LHRH-analog vid metastaserad sjukdom är mycket sparsam. I en liten fas 2-studie gavs goserelin plus anastrozol till 16 premenopausala kvinnor som progredierat på goserelin plus TAM (Forward et al., 2004). 75 % av kvinnorna uppnådde objektiv respons eller stabil sjukdom i minst 6 månader, och effektdurationen i median var mer än 17 månader.

Om man väljer cytostatikabehandling som första linjens behandling hos patienter med ER-positiv bröstcancer och vid bra behandlingseffekt som behöver avbrytas på grund av biverkningar, kan man överväga underhållsbehandling med endokrin behandling. Den behandlingsstrategin har inte testats i någon randomiserad studie med modern behandling men det finns viss evidens från observationella studier där man ser en förbättrad progressionsfri överlevnad i jämförelse med icke-underhållsbehandling (Sutherland et al., 2016). Med tanke på att endokrin behandling oftast är vältolererad , är underhållsbehandling med endokrin behandling efter cytostatika ett tänkbart alternativ. 

18.3.2

Endokrin behandling kombinerad med CDK 4/6 hämmande läkemedel

Cyklinberoende kinaser har en nyckelroll i att driva cellen vidare till celldelning, och just CDK 4/6 är knutet till övergången mellan G1- och S-fas. Genom utvecklingen av palbociklib, ribociklib och andra selektiva CDK 4/6-hämmare har den medicinska arsenalen mot ER-positiv bröstcancer fått viktiga tillskott. Värdet av palbociklib som tillägg till första linjens endokrina behandling letrozol har undersökts i en randomiserad fas 2-studie vid metastaserad bröstcancer (R. S. Finn et al., 2015). Palbociklib gavs i dosen 125 mg dagligen peroralt i 3 veckor följt av 1 veckas vila osv. Studien innehöll 2 konsekutiva kohorter där kohort 1 utgjordes av patienter med säkerställd ER-positivitet och HER2-negativitet. Kohort 2 innehöll dessutom krav på amplifiering av Cyklin D1 och/eller bortfall av p16. Effekten av tillägg av palbociklib i termer av HR för progressionsfri överlevnad visade 0,3 i kohort 1 och 0,5 i kohort 2. Det sammanslagna resultatet var en signifikant förlängning av progressionsfri överlevnad med 20 månader för letrozol + palbociklib jämfört med 10 månader för letrozol enbart, vilket motsvarade en HR på 0,49 (R. S. Finn et al., 2015). 

Denna randomiserade fas 2-studie har uppdaterats avseende totalöverlevnadsdata (R. S. Finn, et al, 2017). Det föreligger i den presentationen ingen påverkan på överlevnaden (HR 0,837, 95 % KI 0,62–1,29, p = 0,281) (R. S. Finn, et al, 2017). Inom parantes kan noteras att dessa fynd, med avsaknad av totalöverlevnadsvinst, stämmer väl med andra observationer, exempelvis effekten av everolimus där man också har en avsaknad av totalöverlevnadsvinst, trots en tydligt positiv effekt på den progressionsfria överlevnaden.

Data från ovanstående fas 2-studie är i stort sett rekapitulerade i en placebokontrollerad och randomiserad fas 3-studie hos 666 postmenopausala patienter med ER-positiv sjukdom. Medianen för den progressionsfria överlevnaden var 24,8 månader i palbociklib-gruppen medan den var 14,5 månader för letrozol enbart-gruppen i första linjens behandling (HR 0,58, 95 % KI 0,46–0,72, p < 0,001) (R. S. Finn et al., 2016). Mestadels asymtomatisk grad 3–4 neutropeni noterades hos 66,4 % i kombinationsarmen (1,4 % i letrozol-placeboarmen); febril neutropeni rapporterades hos 1,8 % i gruppen som fick palbociklib-letrozol.

I en studie där fulvestrant + palbociklib testades mot fulvestrant + placebo i andra linjens situation såg man en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad (Cristofanilli et al., 2016). Den vanligaste biverkningen var neutropeni, 65 % mot 1 % till nackdel för palbociklib-tillägget, däremot ingen skillnad avseende neutropen feber, 0,6 % i båda armarna. Studien har nyligen publicerat överlevnadsdata där man ser en icke-signifikant förlängd överlevnad med kombinationen (34,9 månader vs 28,0 månader, HR 0,81, 95 % KI 0,64–1,03) i hela populationen (Turner et al., 2018). I en pre-definierad subgruppsanalys med enbart patienter som ansågs ha hormonkänslig sjukdom (> 24 månaders postoperativ endokrin behandling eller klinisk remission vid 1:a linjens endokrin behandling) kunde man dock visa en signifikant förbättrad överlevnad med 10-månaders vinst (HR 0,72, 95 % KI 0,55–0,94). 

Ribociklib är en annan CDK 4/6-hämmare som tillsammans med letrozol har jämförts med letrozol och placebo som första linjens behandling i en randomiserad placebokontrollerad studie som inkluderade 668 kvinnor med ER-positiv och HER2-negativ MBC (Hortobagyi et al., 2016). Den primära effektvariabeln som var progressionsfri överlevnad utföll positivt med en HR på 0,56 (95 % KI 0,43–0,72). Vid 18 månader var överlevnaden utan progression 63 % respektive 42 % till fördel för letrozol + ribociklib. Data för total överlevnad var ännu inte mogna vid 2:a interimsanalys med det finns en numerisk fördel till letrozol + ribociclib (50 vs. 66 dödsfall, HR: 0,746, 95 % KI: 0,517-1,078) (Hortobagyi et al., 2018). Neutropeni grad 3–4 förekom hos 59 % hos de som fått letrozol + ribociklib, mot 1 % hos de som fått letrozol + placebo (Hortobagyi et al., 2016). Ribociklib har även studerats i en annan placebokontrollerad fas 3-studie tillsammans med fulvestrant som första och andra linjens behandling hos postmenopausala kvinnor med ER positiv och HER2 negativ MBC (n= 726) (D. Slamon et al., 2019). Vid en uppföljningstid av 42 månader var 58 % av patienterna i kombinationsarmen i livet jämfört med 46 % i kontrollarmen. Denna signifikanta förlängning av överlevnaden uppfyllde studiens sekundära effektmått vid en i förväg specificerad interims analys (median OS ej uppnådd vs. 40,0 månader; HR=0,724 95 % KI 0,568–0,924 p=0. 00455). Även PFS förlängdes hos patienter som fick ribociklib i kombination med fulvestrant (HR=0,587 95 % KI 0,586-0,924). 

Ribociklib är för närvarande den enda CDK 4/6-hämmare som har visat effektivitet hos premenopausala kvinnor i en randomiserad studie som inkluderade 672 patienter. I studien fick alla patienter LHRH-analog med antingen TAM eller icke-steroid AI och blev randomiserade mellan ribociklib eller placebo. Den progressionsfria överlevnaden förlängdes från 13,0 månader i placeboarmen till 23,8 månader i ribociklibarmen (HR 0,55, 95 % KI 0,44–0,69) (Tripathy et al., 2018). I en prespecifierad interimanalys av överlevnadsdata efter 192 händelser kunde man se en signifikant förbättrad total överlevnad med tillägg av ribociklib med en absolut skillnad i 4-årsöverlevnad på 24,2 % (70,2 % vs 46,0 %, HR 0,71, 95 % KI 0,54–0,95) (Im et al., 2019). Ytterligare en CDK 4/6-hämmare, abemaciklib, är studerad både som första och andra linjens behandling. I en andra linjens placebokontrollerad studie (en viss andel patienter behandlades efter återfall inom 12 månader efter postoperativ behandling, det vill säga första linjen) randomiserades 669 patienter mellan abemaciklib plus fulvestrant respektive enbart fulvestrant för den metastatiska situationen. Den progressionsfria överlevnaden förbättrades signifikant till 16,4 månader för kombinationen jämfört med 9,3 månader (HR 0,553, 95 % KI 0,49–0,681, p < 0,001). Abemaciklibarmen hade väsentligen mer diarrébiverkningar, 86,4 % jämfört med 24,7 %. Neutropenifrekvensen var 46 % versus 4 %; denna CDK 4/6-hämmare har alltså en annorlunda biverkningsprofil jämfört med palbociklib och ribociklib (Sledge et al., 2017). I en nyligen publicerad interimsanalys avseende totala överlevnaden kunde man se en signifikant överlevnadsvinst på 9,4 månader till fördel för abemaciclib + fulvestrant (median överlevnad 46,7 vs. 37,3 månader, HR: 0,675, 95 % KI: 0,606–0,945) (Sledge et al., 2019). I en första linjens studie randomiserades 493 patienter mellan icke-steroid AI och abemaciklib eller icke-steroid AI och placebo, och man noterade en signifikant längre progressionsfri överlevnad med abemaciklib (28,2 månader vs 14,8 månader, HR 0,54, 95 % KI 0,42¬–0,70). Problemet med höga diarréfrekvenser fanns i den studien i abemaciklibarmen (82,3 % alla grader, 9,5 % grad 3–4) (S. Johnston et al., 2019). 

Det finns inga direkt jämförande studier bland de olika CDK 4/6 hämmare. I en network meta-analys kunde man inte se någon signifikant skillnad avseende progressionsfri överlevnad bland de olika CDK 4/6 hämmare utan tillägg av CDK 4/6 hämmare till antingen AI eller fulvestrant förbättrade progressionfri överlevnad i jämförelse med enbart AI eller fulvestrant oavsett typ av CDK 4/6 hämmare eller patient karakteristiska (Rossi et al., 2019). 

Det finns än så länge data från 2 randomiserade studier som jämför kombination av CDK 4/6 hämmare med endokrinbehandling och cytostatika med någorlunda motstridiga resultat. I fas 2 Young-PEARL studie randomiserade man premenopausala kvinnor med MBC till antingen exemestan plus GnRH-analog plus palbociclib eller capecitabin. Efter a medianuppföljning på 17 månader kunde man se en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad för palbociclib-armen med 20,1 vs. 14,4 månader (HR: 0,659, 95 % KI 0,437–0,994) (Y. H. Park et al., 2019). I fas 3 PEARL studie randomiserade man 601 postmenopausal kvinnor med MBC till antingen exemestan eller funvestrant plus palbociclib eller till capecitabin (Martín et al., 2019). Man kunde inte se någon signifikant skillnad avseende progressionsfri överlevnad mellan armarna. I en indirekt jämförelse mellan CDK 4/6 hämmare och cytostatika genom en network metaanalys kunde man inte se att det finns någon cytostatikabehandling som har större chans att leda till bättre progressionfri överlevnad jämfört med CDK 4/6 hämmare (M. Giuliano et al., 2019). I Sverige pågår en fas 2 studie (PASIPHAE) som randomiserar patienter med metastastisk ER+/HER- bröstcancer som progredierat på endokrin terapi mellan antingen fulvestrant plus palbociclib (plus GnRH-analog för premenopausala patienter) eller capecitabin. Studien har ett translationellt fokus och syftar till att jämföra PFS och livskvalitet mellan armarna men även identifiera prediktiva markörer för val mellan dessa två behandlingsalternativ.

Alla tre CDK 4/6-hämmare är godkända av EMA och det finns beslut (2019-11-05) om generell subvention av TLV i kombination med både letrozol och fulvestrant. Det finns en pågående process för subventionering av abemaciklib också. Det europeiska godkännandet av dessa läkemedel, både i kombination med letrozol och med fulvestrant, kräver tillägg av LHRH-analog (ooforektomi) om behandling ges till pre- och perimenopausala kvinnor. 

En explorativ retrospektiv analys av prospektiva studier behöver diskuteras här, eftersom om resultat konfirmeras i prospektiva studier kommer det att påverka behandlingsstrategier kring CDK 4/6-hämmare. I den analysen studerade man effekten av aromatashämmare respektive fulvestrant hos patienter med östrogenreceptormutationer respektive inga påvisade mutationer som kunde påvisas i plasma från SoFEA-studien (Study of Faslodex versus Exemestane with or without Arimidex) (S. R. Johnston et al., 2013) respektive PALOMA 3-studien (Turner et al., 2015). Östrogenreceptormutationsfrekvensen i plasma var 39 % i SoFEA-studien och 25,3 % i PALOMA 3-studien (Fribbens et al., 2016). Följaktligen ingår relativt få individer, uppdelat på respektive behandlingsarm, vilket är en osäkerhetsfaktor.

Man noterade att effekten av fulvestrant var väsentligen bättre än för examestan avseende den progressionsfria överlevnaden hos de med mutationer (HR 0,52, 95 % KI 0,3–0,92, p = 0,02), medan patienter som inte hade påvisade östrogenreceptormutationer i plasma inte visade någon skillnad i effekt av examestan respektive fulvestrant. I kombinationen av fulvestrant med eller utan palbociklib förbättrades den progressionsfria överlevnaden på ett likvärdigt sätt oavsett om mutationer förelåg eller inte (Fribbens et al., 2016).

Sammanfattningsvis finns alltså tydlig biologisk rational varför palbociklib-fulvestrant-kombinationen i vissa situationer synes vara en tydligt bättre kombination än när en CDK 4/6-hämmare kombineras med en aromatashämmare. Man riskerar för dessa individer med mutationer (29–39 % av antalet patienter) att få en suboptimal effekt av palbociklib om man kombinerar med en aromatashämmare (Fribbens et al., 2016). Den hypotesen testas nu i en prospektiv randomiserad studie (PADA-1).

18.3.3

Endokrin behandling kombinerat med mTOR hämmande läkemedel

En annan möjlighet till endokrint baserad behandling är att kombinera endokrin behandling med everolimus som är en mTOR-hämmare. Everolimus är ett peroralt läkemedel som hämmar PI3K/AKT-signalvägen (S. R. Johnston, 2006; Yamnik et al., 2009). 

Denna hypotes har fått stöd i kliniska studier, där den största inkluderade 724 kvinnor med ER-positiv MBC som hade progredierat på anastrozol eller letrozol (J. Baselga, Campone, et al., 2012). Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 mellan exemestan + everolimus och exemestan + placebo. Tiden till försämring var primär effektvariabel, och för exemestan + everolimus noterades 6,9 månader jämfört med 2,8 månader för exemestan + placebo (HR 0,43, 95 % KI 0,35–0,54) enligt en lokal radiologisk bedömning. Skillnaden vid en central granskning av röntgenbilder var något mer markerad, 6,5 respektive 4,1 månader. I studien framkom att kombinationsbehandlingen gav mer biverkningar; grad 3–4 av stomatit, anemi, dyspné, hyperglykemi, fatigue och pneumonit var samtliga mer vanliga i samband med everolimusbehandling (J. Baselga, Campone, et al., 2012). Den kombinationen testades också i jämförelse med enbart everolimus eller kapecitabin i en randomiserad studie som inkluderade 309 patienter (Jerusalem et al., 2018). Progressionsfri överlevnad var längre för exemestan + everolimus jämfört med enbart everolimus (8,4 månader vs 6,8 månader; HR 0,74, 95 % KI 0,57–0,97) och det noterades en numerisk men icke-statistiskt signifikant skillnad till fördel för kapecitabin i jämförelse med exemestan + everolimus (9,6 månader vs 8,4 månader, HR 1,16, 95 % KI 0,52–0,84). Det fanns flera grad 3–4-biverkningar med kombinationen än med kapecitabin. 

Everolimus har även kombinerats med TAM i en randomiserad fas 2-studie med TAM enbart i kontrollarmen (Bachelot et al., 2012). Studien rekryterade 111 kvinnor som alla hade fått tidigare behandling med AI. Den primära effektvariabeln CBR var gränssignifikant med 61 % och 42 % i everolimus + TAM respektive TAM enbart. Både tiden till försämring och den totala överlevnaden var bättre bland dem med tillägg av everolimus, med riskkvoten för tid till progression 0,54 (95 % KI 0,36–0,81) samt riskkvoten för total överlevnad 0,45 (95 % KI 0,25–0,81) (Bachelot et al., 2012). Liknande resultat noterade man i en nyligen publicerad randomiserad studie där 131 patienter med AI-resistent metastaserad bröstcancer fick antingen fulvestrant + everolimus eller enbart fulvestrant (Kornblum et al., 2018). Den progressionsfria överlevnaden, som var studiens primära effektmått, förbättrades med kombinationsbehandlingen med 5,3 månader (10,3 månader versus 5,1 månader, HR 0,61, 95 % KI 0,40–0,92). Som förväntat fick patienter med kombinationen flera biverkningar av grad 3–4 i form av mukosit och pneumonit. 

18.3.4

Endokrin behandling kombinerat med PI3K-hämmare

PI3K är enzymer som aktiverar den PI3K/AKT/mTOR-signaleringsväg som är associerad med ökad cellprofileration och cellöverlevnad. Klass I PI3K-enzymer har 4 katalytiska isoformer, nämligen α, β, γ och δ. PIK3CA-genen kodar den katalytiska isoformen α av klass I PI3K-enzymer. Αktiverande somatiska mutationer av PIK3CA-genen inducerar PI3K-enzymer, vilket i sin tur leder till en överaktivering av PI3K/AKT/mTOR-signaleringsvägen. 

Aktiverande mutationer i PIK3CA-genen förekommer hos cirka 40 % av alla patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer och är kopplade till sämre prognos (Sobhani et al., 2018; Stemke-Hale et al., 2008). 

Pan-PI3K-hämmaren (som hämmar alla 4 katalytiska isoformer av PI3K) buparlisib har studerats i en randomiserad fas 3-studie, där 432 patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserad bröstcancer efter progression på antihormonell behandling och mTOR-hämmare blev randomiserade till antingen buparlisib plus fulvestrant, eller enbart fulvestrant (Di Leo et al., 2018). Tillägget ledde till en statistiskt signifikant med kliniskt blygsam förlängd progressionsfri överlevnad (3,9 vs 1,8 månader; HR 0,67, 95 % KI 0,53–0,84) och en oacceptabel ökning av grad 3–4-toxiciteter inklusive stegring av transaminaser, hyperglykemi och hypertoni, samt psykiatriska komplikationer (ångest, depression och suicidförsök). 

Alpelisib är den första PI3K-hämmare specifikt för isoformen PI3K α som har testats i en randomiserad fas 3-studie (Andre et al., 2019). I den studien inkluderades 572 patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserad bröstcancer som hade fått återfall eller progression på tidigare behandling med aromatashämmare. Patienterna stratifierades beroende på PIK3CA-mutationsstatus, och det var 341 patienter med PIK3CA-mutation. Efter stratifiering randomiserade man patienter till antingen fulvestrant plus alpelisib, eller fulvestrant plus placebo. I PIK3CA-mutationskohorten förlängdes den progressionsfria överlevnaden i alpelisibgruppen med 5,3 månader (11,0 vs 5,7 månader, HR 0,65, 95 % KI 0,50–0,85) medan den progressionsfria överlevnaden inte var signifikant längre med tillägg av alpelisib i icke-PIK3CA-muterade kohorten (HR 0,85, 95 % KI 0,58–1,25). Flera patienter i alpelisibgruppen fick grad 3–4-biverkningar inklusive hyperglykemi (36,6 % vs 0,7 %), hudutslag (9,9 % vs 0,3 %) och diarréer (6,7 % vs 0,3 %). Biverkningarna ledde till behandlingsavbrott hos 25 % av patienterna i alpelisibgruppen. 

Taselisib är en till PI3K-hämmare som hämmar alla isoformer förutom β och därför kallas för β-sparing-hämmare. I en randomiserad fas 3-studie, som är presenterad som mötesabstract men inte publicerad, randomiserade man 516 patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ och PIK3CA-muterad metastaserad bröstcancer som hade progredierat på tidigare behandling med aromatashämmare till antingen taselisib plus fulvestrant, eller placebo plus fulvestrant (Jose Baselga et al., 2018). Progressionsfri överlevnad förlängdes med 2 månader (7,4 vs 5,4 månader, HR 0,70) och objektiva responser var 28 % i taselisibgruppen vs 11,9 % i placebogruppen. De vanligaste grad 3–4-biverkningarna i taselisibgruppen var diarréer (12 %), hyperglykemi (10 %) och kolit (3 %), och flera patienter i taselisibgruppen var tvungna att avbryta behandlingen på grund av biverkningar (17 % vs 2 %). 

Sammantaget visar nuvarande evidens att hämning av PI3K-enzymer med specifika hämmare är en effektiv behandling hos patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ och PIK3CA-muterad bröstcancer efter återfall eller progression på tidigare behandling med aromatashämmare. Det saknas långtidsuppföljning på nuvarande studier för att se om PI3K-hämmare kan förlänga den totala överlevnaden i den patientpopulationen. Med tanke på lovande resultat och i väntan på EMA:s godkännande, bör sjukvården börja förbereda sig för att kunna implementera PIK3CA-mutationsanalys i klinisk praxis när PI3K-hämmare blir aktuella för klinisk användning hos bröstcancerpatienter. 

18.4

Cytostatikabehandling

Rekommendationer

  • För patienter med påvisat receptornegativ cancer eller biologiskt eller kliniskt aggressivt bröstcanceråterfall bör man direkt erbjuda cytostatikabehandling med hänsyn till ålder, tidigare given tilläggsbehandling, sjukdomsutbredning, samsjuklighet och tid i relation till primärt insjuknande (A).
  • Patienter som svarat på flera linjers cytostatikabehandling bör alltså erbjudas ytterligare linjers behandling (A).
  • Cytostatikabehandling bör ges med längre duration eftersom det ger en längre progressionsfri överlevnad samt total överlevnad än samma cytostatika med kortare duration (A). Således bör cytostatikabehandling fortsätta till progression eller oacceptabla biverkningar (A).
  • Läkemedel med god dokumentation vid cytostatikabehandling av metastaserad bröstcancer är antracykliner, taxaner, kapecitabin, vinorelbin, eribulin (ger ett par månaders överlevnadsvinst givet i linje 3 till 6) och gemcitabin tillsammans med paklitaxel eller platinumsalter (A).

 

Första linjens behandling:

  • Antracyklinbaserad cytostatikabehandling. I regel rekommenderas singelbehandling vid MBC, men FEC/EC är en väl beprövad kombination som kan övervägas som alternativ till epirubicin singelbehandling (A). Taxaner är också ett alternativ som 1:a linjens behandling (A) (++++).
  • Liposomalt doxorubicin bör övervägas i stället för konventionell antracyklinbehandling om det finns risk för hjärttoxicitet (A).
  • BRCA-muterad trippelnegativ MBC: Behandling med platinum som singelbehandling bör övervägas i stället för antracyklinbaserad behandling eller taxanbehandling (B).
  • Trippelnegativ bröstcancer: Om kombinationsbehandling är aktuell (t.ex. vid hotande viscerala metastaser) bör man överväga i första hand platinumbaserad kombination med taxaner eller gemcitabin (A).
  • Trippelnegativ bröstcancer med PD-L1 (bör analyseras på återfallet) uttryck ska erbjudas kemoterapi kombinerat med ateziolizumab (B).

 

Andra linjens behandling:

  • Taxaner eller vinorelbin som singelbehandling eller i kombination, om dessa preparat inte ingått i första linjens behandling (A). Antracyklinbaserad behandling är också ett alternativ om det inte har givits som första linjens behandling (A).

Tredje linjens behandling:

  • Kapecitabin, eribulin eller vinorelbin. Behandlingen bör gärna ges inom ramen för studier, men ska i princip alltid erbjudas för patienter som svarat på tidigare linjers behandling (B).
18.4.1

Allmänna principer

Patienter som har ett receptornegativt återfall eller patienter som progredierat på tidigare endokrin behandling bör alltid erbjudas cytostatikabehandling om deras medicinska tillstånd tillåter det. Cytostatikabehandling bör även starkt övervägas hos receptorpositiva patienter vid kliniskt snabb progression, i synnerhet då risken för organsvikt bedöms som stor. 

Det saknas välgjorda studier som svarar på om man ska ge cytostatika som singelbehandling sekventiellt eller kombinationscytostatikabehandling, men slutsatsen i en nyligen publicerad översiktsartikel (F. Cardoso et al., 2009) är att singelbehandling sekventiellt i regel är att föredra. Visserligen ger kombinationsbehandling i regel högre remissionsfrekvens och även längre tid till progression men mer toxicitet. Däremot finns det inga entydiga bevis för att kombinationsbehandling leder till förlängd total överlevnad (F. Cardoso et al., 2009). Tidigare metaanalyser har indikerat att kombinationsbehandling kan leda till förlängd överlevnad, men värdet av dessa resultat kan ifrågasättas då de ingående studierna till stor del omfattar omoderna cytostatika (Fossati et al., 1998). Bland relativt sentida studier som visat förlängd överlevnad kan detta oftast förklaras av att patienterna inte konsekvent har korsats över till det experimentella läkemedlet vid progression (Jassem et al., 2001; Nabholtz et al., 1999; O'Shaughnessy et al., 2002). 

Om det bedöms som väsentligt att optimera chansen till en objektiv respons, till exempel vid svåra eller livshotande symtom, bör dock kombinationscytostatikabehandling övervägas i första hand. Metaanalyser har vidare visat en måttlig överlevnadsvinst för längre duration jämfört med kortare samt för högre dosintensitet jämfört med lägre (Fossati et al., 1998). 

Överlevnad anses vid sidan av livskvalitet vara det viktigaste effektmåttet vid studier av metastaserad bröstcancer, varför toxicitetsprofilen för en viss behandling alltid måste vägas mot patientens tillstånd när man väljer läkemedel. 

I en nyligen publicerad metaanalys sammanställdes data från 11 randomiserade studier med totalt 2 269 patienter, där behandlingsarmarna innehöll samma typ av cytostatika men med olika duration (A. Gennari et al., 2011). Analysen visade att längre behandlingsduration gav en måttlig förlängning av den totala överlevnaden (HR 0,91, 95 % KI 0,84–0,99). Förlängningen av den progressionsfria överlevnaden var mer uttalad med en riskkvot på 0,64 (95 % KI 0,55–0,76). Det är accepterat att frånvaro av progression i allmänhet är kopplat till bättre livskvalitet, men tyvärr var det endast en av 11 studier som visade detta med en adekvat analys av livskvalitet (A. Gennari et al., 2011). 

18.4.2

Första linjens cytostatikabehandling

Som första linjens cytostatikabehandling rekommenderas i regel antracyklinbaserad behandling, vilket ger en signifikant förbättring av medianöverlevnaden jämfört med CMF-baserad behandling (Fossati et al., 1998). I Sverige har det varit vanligt med epirubicin kombinerat med cyklofosfamid och 5-fluorouracil (FEC). Skälet till detta är att FEC är en väl dokumenterad regim med måttlig och i regel förutsägbar toxicitet, även om det saknas formell evidens för att FEC-regimen i längden ger en bättre överlevnad än epirubicin som singelbehandling ("A prospective randomized trial comparing epirubicin monochemotherapy to two fluorouracil, cyclophosphamide, and epirubicin regimens differing in epirubicin dose in advanced breast cancer patients. The French Epirubicin Study Group," 1991). 

För patienter som tidigare behandlats med antracyklin i den postoperativa situationen är förstahandsvalet paklitaxel eller docetaxel. Doxorubicin (75 mg/m2) har jämförts med paklitaxel (200 mg/m2) i en randomiserad studie med 331 patienter (R. Paridaens et al., 2000). Signifikant bättre remission sågs i doxorubicinarmen, 41 % jämfört med 25 % (p = 0,003), och tiden till progression var 7,5 jämfört med 4,2 månader till förmån för doxorubicin (p = 0,001). Medianöverlevnaden var icke-signifikant skild, 18 månader för doxorubicin jämfört med 15 månader för paklitaxel (R. Paridaens et al., 2000). 

I en annan studie av första linjens cytostatika randomiserades 326 patienter mellan 75 mg doxorubicin/m2 och docetaxel 100 mg/m2, båda givet var 3:e vecka (S. Chan et al., 1999). Den objektiva remissionsfrekvensen var 33 % för doxorubicinarmen och 48 % för docetaxelarmen (p = 0,008). Tiden till sjukdomsprogression var 21 veckor i doxorubicinarmen och 26 veckor i docetaxelarmen (p = icke-signifikant (ns)). Medianöverlevnaden var i stort sett identisk, 14 månader för doxorubicin och 15 månader för docetaxel (p = icke-signifikant (ns)). Man såg mer hjärttoxicitet, illamående, kräkningar, stomatit, febril neutropeni och allvarliga infektioner i doxorubicinarmen. Diarré, neuropati och vätskeretention var vanligare i docetaxelarmen (S. Chan et al., 1999). 

Pegylerat liposomalt doxorubicin används i viss mån vid behandling av metastaserad bröstcancer på grund av mindre hjärtbiverkningar än vid konventionell antracyklinbehandling, vilket är visat i jämförelse med doxorubicin (O'Brien et al., 2004). I studien som inkluderade 509 patienter var även alopeci, kräkningar och illamående samt neutropeni mindre vanligt med det pegylerade läkemedlet. Hand-fotsyndrom och mukosit var dock vanligare. Man kunde inte se några signifikanta skillnader för remissionsfrekvens, progressionsfri överlevnad eller överlevnad (21 vs 22 månader) (O'Brien et al., 2004). 

Det har publicerats ytterligare en randomiserad studie med pegylerat doxorubicin kombinerat med cyklofosfamid jämfört med epirubicin och cyklofosfamid för antracyklinnaiva kvinnor i första linjens situation. Totalt 160 patienter randomiserades och den primära effektvariabeln remissionsfrekvens visade ingen signifikant skillnad, däremot sågs en ökad förekomst av neutropeni samt mukosit för armen med pegylerat doxorubicin (S. Chan et al., 2004). 

En tredje randomiserad studie av 751 tidigare antracyklinbehandlade patienter har nyligen publicerats (Sparano et al., 2009). Patienterna randomiserades mellan pegylerat doxorubicin 30 mg/m2 kombinerat med docetaxel 60 mg/m2, jämfört med docetaxel 75 mg/m2. Intervallet var 3 veckor i båda armarna. Tiden till progression var signifikant längre med kombinationsbehandlingen, 9,8 jämfört med 7,0 månader (p = 0,000001). Man såg ingen skillnad i överlevnad. Notabelt är att 34 % av patienterna i kombinationsarmen avbröt behandlingen på grund av toxicitet, jämfört med 9 % i armen med docetaxel enbart (Sparano et al., 2009).

En metaanalys av 10 randomiserade studier varav 5 jämförde liposomalt doxorubicin med konventionella antracykliner visade en lägre risk för hjärttoxicitet med liposomalt doxorubicin (OR 0,46, 95 % KI 0,23–0,92) och jämförbara resultat avseende progressionsfri samt total överlevnad (Xing et al., 2015). 

Paklitaxel har jämförts med CMF + prednisolon i en randomiserad studie med 209 patienter (Bishop et al., 1999) (++). Paklitaxel gavs i dosen 200 mg/m2 kontra klassisk peroral CMFP. Den objektiva responsfrekvensen var i paklitaxelarmen 29 % medan den i CMFP-armen var 35 % (p = 0,37). Tiden till sjukdomsprogression var 5,3 månader i paklitaxelarmen och 6,4 månader i CMFP-armen (p = 0,25). Medianöverlevnaden var 17,3 månader i paklitaxelarmen jämfört med 13,9 månader i den andra armen (p = 0,068). I paklitaxelarmen såg man mer alopeci, perifer neuropati, myalgi och artralgi. I CMFP-armen såg man mer allvarlig leukopeni, trombocytopeni, mukosit och sjukdomsvård på grund av allvarliga infektioner. Livskvaliteten bedömdes dock vara likvärdig i de båda armarna (Bishop et al., 1999). 

Som första linjens behandling har 267 patienter med MBC randomiserats mellan 5-FU, doxorubicin och cyklofosfamid (FAC) och doxorubicin och paklitaxel (AT) (Jassem et al., 2001). För AT sågs signifikant fler responser (p = 0,032) och längre tid till tumörprogression (p = 0,034). Medianöverlevnaden var likaledes signifikant bättre med AT, 23,3 jämfört med 18,3 månader (p = 0,013) (Jassem et al., 2001).

Det finns även 2 studier med visad överlevnadsvinst av docetaxel kombinerat med antracyklin som första linjens cytostatikabehandling (Bonneterre et al., 2004; Bontenbal et al., 2005). I dessa studier ingick 142 respektive 216 patienter som randomiserades mellan ET och FEC respektive AT och FAC (Bonneterre et al., 2004; Bontenbal et al., 2005). Medianöverlevnaden för den taxanbaserade regimen var 34 jämfört med 28 månader respektive 22,6 jämfört med 16,2 månader (Bonneterre et al., 2004; Bontenbal et al., 2005). Utöver dessa studier finns det 4 ytterligare studier som inte har kunnat påvisa någon överlevnadsvinst genom taxantillägg (Biganzoli et al., 2002; Langley et al., 2005; Luck, 2000; Nabholtz et al., 2003). Genomgående visar dock också dessa studier en något högre responsfrekvens för den taxanbaserade armen. 

Inom ramen för Cochranesamarbetet har man identifierat 28 studier av taxanbaserad behandling (Ghersi et al., 2003). Man finner en statistiskt signifikant överlevnadsvinst då alla linjers behandling tagits med och man registrerar 4 477 dödsfall av 6 871 randomiserade patienter. HR för död fortsätter vara signifikant även om analysen inskränker sig till första linjens behandling (20 studier) (HR 0,93, 95 % KI 0,87–0,99). Taxanbehandling ledde till högre risk för neuropati (RR 4,8) och alopeci (RR 2,4) men lägre risk för illamående (RR 0,62) jämfört med icke-taxanbaserad cytostatikabehandling (Ghersi et al., 2015). 

Sentida studier har visat att trippelnegativ bröstcancer tycks ha en högre känslighet för platinumbaserad cytostatikabehandling, dock kommer denna kunskap framför allt från preoperativa studier där man behandlat tumörer i stadium 2–3. I en nyligen publicerad systematisk översikt (Poggio et al., 2018) såg man att trippelnegativa tumörer oftare (OR 1,96) svarade med pCR på platinumbaserad behandling jämfört med icke-platinumbaserad behandling. Det konceptet testades vid metastaserad bröstcancer i en nyligen publicerad randomiserad studie där 376 patienter med trippelnegativ bröstcancer fick antingen karboplatin eller docetaxel som första linjens behandling (Tutt et al., 2018). Det primära effektmåttet var objektiva responser och man såg ingen skillnad i intention-to-treat-populationen. Däremot kunde man påvisa signifikanta högre responser med karboplatin jämfört med docetaxel hos patienter med germline BRCA-mutation (objektiv respons 68 % med karboplatin vs 33 % med docetaxel). 

Således finns det evidens för att använda platinumsalter vid tidiga linjer vid metastaserad BRCA-muterad trippelnegativ bröstcancer, men man kan inte generellt rekommendera platinumsalter som första linjens behandling vid icke-BRCA-muterad trippelnegativ bröstcancer. Däremot finns det stöd för att använda platinumbaserad kombinationsbehandling i stället för icke-platinumbaserade kombinationer vid metastaserad trippelnegativ bröstcancer där kombinationen kommer i fråga (t.ex. vid hotande viscerala metastaser) (Hu et al., 2015; Yardley et al., 2018). 

18.4.3

Andra och tredje linjens cytostatikabehandling vid MBC

För patienter som tidigare behandlats med antracyklin är vanligen en taxan förstahandsvalet. I en direkt jämförande studie med 449 patienter som randomiserades mellan docetaxel 100 mg/m2 och paklitaxel 175 mg/m2 gav docetaxel längre överlevnad, 15,4 månader jämfört med 12,7; HR 1,41 (95 % KI 1,15–1,73) (S. E. Jones et al., 2005). Även remissionsfrekvensen och tiden till progression var bättre för docetaxel. 

I en studie av 392 patienter som tidigare fått antracyklinbaserad behandling jämfördes docetaxel med mitomycin + vinblastin. Remissionsfrekvensen var signifikant högre i docetaxelgruppen (p < 0,0001) (Nabholtz et al., 1999). Tiden till sjukdomsprogression var signifikant bättre för docetaxelarmen, 19 jämfört med 11 veckor (p = 0,001). Medianöverlevnaden var likaledes förlängd, 11,4 jämfört med 8,7 månader till förmån för docetaxel (p = 0,0097) (Nabholtz et al., 1999). I en liknande, i huvudsak skandinavisk, studie med 283 patienter, där docetaxel jämfördes med 5-fluorouracil + metotrexat gjorde man samma principiella observationer med en signifikant förbättrad tid till progression till förmån för docetaxel, 6,3 jämfört med 3 månader (p < 0,001) (Sjostrom et al., 1999). I denna studie sågs dock ingen skillnad i medianöverlevnad, sannolikt beroende på studiens crossover-design.

Man kan dock inte dra slutsatsen att docetaxel alltid är att föredra framför paklitaxel. I de 3 studierna ovan där docetaxel gett förlängd överlevnad har man genomgående använt dosen 100 mg/m2. På grund av biverkningsprofilen är denna dos svår att tolerera för många patienter med metastaserad bröstcancer. I praktiken används ofta doser kring 75 mg/m2 givet var 3:e vecka vilket i en randomiserad studie gav mindre biverkningar (neutropen feber, perifera ödem, asteni) men även lägre remissionsfrekvens, 23 % jämfört med 36 % för 75 mg/m2 versus 100 mg/m2 (Harvey et al., 2006). 

För docetaxel är inte veckovis behandling effektivare än behandling med 3 veckors intervall, vilket styrks av en färsk metaanalys (Mauri et al., 2010). Däremot får det anses visat att veckovis behandling med paklitaxel är effektivare än paklitaxel var 3:e vecka (Seidman et al., 2008). Seidman och medarbetare rapporterade förlängd total överlevnad (24 vs 12 månader) för veckovis behandling, och även remissionsfrekvensen (42 % vs 29 %) samt tiden till progression (9 vs 5 månader) förbättrades, men det bör påpekas att av studiens 735 patienter var 158 historiska kontroller från en tidigare studie. Å andra sidan stöds resultatet av att man visat förbättrad överlevnad i den postoperativa situationen i en stor randomiserad studie av paklitaxel veckovis mot var 3:e vecka (Sparano et al., 2008) samt av en metaanalys i den metastatiska situationen (Mauri et al., 2010). Den sistnämnda analysen präglas dock av stor heterogenitet i designen av de ingående studierna.

För antracyklinrefraktära patienter har man visat en signifikant överlevnadsvinst för vinorelbin jämfört med melfalan (S. Jones et al., 1995). 

Nab-paklitaxel är albuminbundet till 130 nm-partiklar av paklitaxel med målsättningen att minska de toxiciteter som finns beskrivna för kremofor, som är ett av lösningsmedlen för paklitaxel.

Nab-paklitaxel har godkännande inom EU på basen av 106 patienter i 2 singelarmsstudier och 454 patienter i en fas 3-studie jämförande paklitaxel 175 mg/m2 givet var 3:e vecka med nab-paklitaxel 260 mg/m2, också givet var 3:e vecka (Gradishar et al., 2005). Nab-paklitaxel demonstrerade en statistiskt signifikant högre remissionsfrekvens, 33 versus 19 % (p = 0,01), och statistiskt signifikant längre tid till sjukdomsprogression, 23 vs 16,9 veckor (HR 0,75, p = 0,006). Man såg i studien ingen överlevnadsvinst (p = 0,374), men däremot såg man en förbättring hos de individer som jämfördes i andra linjen eller mer (HR 0,73, p = 0,024) (Gradishar et al., 2005). Incidensen av grad 4-neutropeni var signifikant lägre för nab-paklitaxel, 9 versus 22 %; mer relevant – febril neutropeni skilde sig mellan armarna. Grad 3 sensorisk neuropati var dock vanligare i nab-paklitaxel-armen, 10 versus 2 % (p = 0,01).

Ytterligare dokumentation föreligger i en nyligen publicerad metaanalys (Y. Liu, Ye, G., Yan, D.,  Zhang, L., Fan, F., Feng, J, 2017); 4 randomiserade studier ingick med 1 506 individer med nab-paklitaxel visavi paklitaxel och docetaxel respektive paklitaxel. Remissionsfrekvensen var likvärdig, så också den totala överlevnaden. Grad 3 och 4 hematologisk toxicitet var jämförbar, men sensorisk neuropati var vanligare hos nab-paklitaxel-gruppen, 16,9 versus 10 % (HR 1,89, 95 % KI 1,36–2,61, p < 0,001). 

Sammanfattningsvis finns inga uppenbara fördelar med att använda nab-paklitaxel. Nab-paklitaxel har dock ett större tilläggsvärde i andra eller senare linjers behandling. För de individer som inte tolererar premedicinering med steroider är dock nab-paklitaxel ett relevant alternativ.

Kapecitabin är en peroral 5-fluorouracil-analog som i kombination med docetaxel har jämförts med enbart docetaxel i en randomiserad studie med 511 patienter (O'Shaughnessy et al., 2002). Kombinationen av docetaxel och kapecitabin gav en statistiskt signifikant överlevnadsvinst (p = 0,01), 13,7 månader jämfört med 11,1 månader för enbart docetaxel (O'Shaughnessy et al., 2002). Båda behandlingarna gav dock hög frekvens av grad 3-biverkningar, 71 % för docetaxel + kapecitabin och 49 % för docetaxel enbart (O'Shaughnessy et al., 2002).

Kapecitabin har också jämförts med eribulin, som första, andra eller tredje linjens behandling; patienterna måste ha fått både antracykliner och taxander. Man såg en trend till förbättrad totalöverlevnad med fördel för eribulin (HR 0,88, 95 % KI 0,77–1,00, p = 0,056) (P. A. Kaufman et al., 2015). I en explorativ subgruppsanalys av denna studie kunde man se en signifikant längre överlevnad hos patienter med trippelnegativ bröstcancer som behandlades med eribulin jämfört med kapecitabin (Twelves et al., 2016). 

Biverkningarna skiljer sig åt mellan kapecitabin och eribulin; mer hudbiverkningar och diarré för kapecitabin medan man såg ett par procent med neutropen feber hos eribulingruppen samt en något högre frekvens av neurotoxicitet. 

Gemcitabin i kombination med taxan har också undersökts i en studie med totalt 529 kvinnor som tidigare fått antracyklinbehandling (Albain et al., 2008). Man gav paklitaxel 175 mg/m2 var 3:e vecka i båda armarna med tillägg av gemcitabin 1 250 mg/m2 dag 1 och 8 i experimentarmen. Studien visade en förlängd tid till progression och förlängd överlevnad i kombinationsarmen, 6,1 vs 4,0 månader respektive 18,6 vs 15,8 månader. Samtidigt sågs mer neutropenier, trötthet och neuropati i kombinationsarmen (Albain et al., 2008). Gemcitabin har även testats som första linjens behandling hos 397 kvinnor > 60 år med metastaserad bröstcancer där man gav 1 200 mg/m2 dag 1, 8 och 15. Kontrollarmen innehöll epirubicin 35 mg/m2 dag 1, 8 och 15. Resultaten för gemcitabin enbart var nedslående med endast 16 % remissioner jämfört med 40 % för epirubicin, och även överlevnaden visade fördel för epirubicin med 19 vs 12 månader (p = 0,0004) (Feher et al., 2005).

För kvinnor med metastaserad bröstcancer som progredierar efter tidigare behandling med både antracykliner och taxaner är kapecitabin det bäst dokumenterade alternativet. Dock finns data endast från studier av fas 2-design, men 4 studier med totalt 500 patienter visar ändå konsistenta resultat med remissionsfrekvenser på 15–26 % och en medianöverlevnad på 10–15 månader samtidigt som toxiciteten är tolererbar, med grad 3–4-biverkningar som diarréer och hand-fotsyndrom hos 12 % respektive 15 % av patienterna (Seidman et al., 2002).

Även pegylerat liposomalt doxorubicin har studerats i en studie av tidigare taxanbehandlade kvinnor där majoriteten även hade fått antracyklinbehandling (Keller et al., 2004). Totalt 301 patienter randomiserades mellan antingen pegylerat doxorubicin och vinorelbin, eller mitomycin C kombinerat med vinblastin. Resultatet visade en jämförbar effekt mellan grupperna med en medianöverlevnad för liposomalt doxorubicin på 11 månader jämfört med 9 månader i kontrollarmarna (Keller et al., 2004).

Platinumbaserad behandling har historiskt använts sparsamt vid behandling av MBC och det finns ingen högkvalitativ studie som visar förlängd överlevnad. Man har dock sedan länge känt till att cisplatin/karboplatin i kombination med bland annat 5-fluorouracil eller paklitaxel kan ha god effekt vid MBC (Perez, 2004; I. E. Smith et al., 1992). 

Det har saknats evidens för nyttan av cytostatikabehandling i tredje och fjärde linjen vid MBC. Studien som ändrade på detta, EMBRACE, inkluderade 762 patienter som var tungt förbehandlade med i median 4 tidigare cytostatikalinjer (Cortes et al., 2011). Deltagarna randomiserades i proportionen 2:1 mellan eribulin och standardcytostatikabehandling med vinorelbin, gemcitabin och kapecitabin som vanligaste medel. Studien visade förlängd överlevnad med 2,5 månader med eribulin, 13,1 månader versus 10,6 motsvarande en riskkvot på 0,81 (95 % KI 0,66–0,99). I en uppdaterad överlevnadsanalys som krävdes av de europeiska läkemedelsmyndigheterna var den absoluta skillnaden 2,7 månader, och överlevnaden vid 1 år var 54,5 % för eribulin jämfört med 42,8 % för standardgruppen. Neuropati är en vanlig biverkan vid behandling med eribulin. Studien saknade livskvalitetsanalys men en klinisk observation är att eribulin i allmänhet är väl tolerabel. 

Under slutet av 1980-talet och början av 1990-talet genomfördes ett stort antal okontrollerade studier av konsoliderande högdoscytostatikabehandling hos patienter som svarat på konventionell induktionscytostatikabehandling (Antman et al., 1997; Ljungman et al., 1998). Risken för selektionsbias som förklaring till dessa resultat framfördes (Rahman et al., 1997). I dagsläget finns data rapporterade från 3 randomiserade och prospektiva studier med totalt 469 patienter (Crump et al., 2008; Lotz et al., 2005; Stadtmauer et al., 2000). Dessa studier visar ingen överlevnadsvinst för de patienter som fått högdoscytostatikabehandling som konsolidering. Det finns alltså inget stöd för att använda sig av konsoliderande högdoscytostatikabehandling med autolog stamcellstransplantation efter konventionellt doserad cytostatikabehandling (J. Bergh, 2000). 

För patienter som svarat på tidigare linjers behandling kan man överväga att fortsätta med ytterligare linjers behandling om patientens allmäntillstånd tillåter (Bonotto et al., 2015; I. H. Park et al., 2015).

18.5

Målriktad läkemedelsbehandling

18.5.1

HER2-receptorblockerande läkemedel

Sammanfattning

  • Pertuzumab i kombination med trastuzumab givet tillsammans med docetaxel ger en tydlig median överlevnadsvinst på 15,7 månader jämfört med trastuzumab + docetaxel. Pertuzumab ökar inte på ett markerat sätt toxiciteten och försämrar inte livskvaliteten (+++).
  • Trastuzumab-emtansin med eller utan pertuzumab ger ingen statistiskt signifikant förbättring av den progressionsfria överlevnaden men en tydlig trend till förbättrad responsduration och mindre biverkningar, jämfört med trastuzumab + taxan (+++).
  • För patienter som sviktat på en tidigare linje med HER2-baserad behandling ger trastuzumab-emtansin en tydlig överlevnadsvinst (+++).
  • Trastuzumab-emtansin som tredje och senare linjers behandling ger en tydlig överlevnadsvinst jämfört med annan behandling som inkluderar HER2-receptorblockad (+++). 
  • För ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer ger tillägg av HER2-receptorblockad till endokrin behandling (trastuzumab + anastrozol, lapatinib + letrozol) förlängd progressionsfri överlevnad, men effekten tycks sämre än vid trastuzumab + cytostatika (+++). Tillägg av pertuzumab i en kombination av trastuzumab och aromatashämmare ger en längre progressionsfri överlevnad men inte längre totalöverlevnad (+++).
  • För patienter som sviktat på flera linjers behandling som innehåller trastuzumab ger kombinationen trastuzumab + lapatinib en tydlig överlevnadsvinst jämfört med enbart lapatinib (+++).

Rekommendationer för HER2-riktad behandling 

  • Behandling med trastuzumab ska erbjudas patienter med tumörer som har starkt överuttryck (IHC3+/FISH-positivitet) av HER2 (A). 
  • Patienter med IHC 2+ ska alltid testas med FISH-teknik för att konfirmera HER2-status. Testningen sker med fördel på någon av metastaserna eftersom dessa kan ha ett annorlunda HER2-status jämfört med primärtumören. 

Första linjens behandling

  • Patienter bör få trippelkombinationen pertuzumab, trastuzumab och docetaxel/paklitaxel, eftersom det är den effektivaste behandlingen vid första linjens behandling av HER2-positiv MBC (A). När cytostatikabehandling avslutas bör man överväga underhållsbehandling med endokrin terapi i samband med trastuzumab/pertuzumab för HER2-positiva/ER-positiva tumörer (C).
  • Trastuzumab-emtansin som första linjens behandling kan övervägas om patienten har svårt att tolerera ovanstående standardbehandlingar, eftersom biverkningarna är mindre, men effekten på den totala överlevnaden är inte studerad visavi den nuvarande bästa standardregimen (B). Ett alternativ är att kombinera pertuzumab + trastuzumab med vinorelbin som har mer gynnsam biverkningsprofil än taxaner (C).
  • För HER2-positiva och ER-positiva tumörer kan man också överväga trastuzumab med eller utan pertuzumab kombinerat med endokrin behandling för dem som har svårt att tolerera cytostatikabehandling (B).
  • Behandling med pertuzumab + trastuzumab fortsätter tills sjukdomsprogression eller oacceptabla biverkningar (B). 

Andra linjens behandling

  • Patienter som sviktat på anti-HER2-baserad behandling i första linjen bör erbjudas trastuzumab-emtansin (B).

Tredje och senare linjers behandling

  • Trastuzumab-emtansin bör erbjudas om det inte har givits tidigare (B). 
  • Trastuzumab i kombination med olika cytostatika som inte är erbjudna tidigare (B).
  • Lapatinib har mer biverkningar och sämre effekt än trastuzumab och bör därför vara ett tredjehandsval (A). 
  • Kombinationen trastuzumab och lapatinib kan övervägas i tredje eller senare linjers behandling (B). 
  • Kombinationen lapatinib och kapecitabin kan övervägas i tredje eller senare linjers behandling (B). 
  • Sammanvägda data visar alltså att flera linjers HER2-blockad, kombinerat med olika cytostatika, ger tydliga överlevnadsvinster (A). Hur många linjers behandling man ska erbjuda är i dagsläget inte känt.

Behandlingsprinciper vid hjärnmetastaserad HER2-positiv bröstcancer

  • Vid singel eller oligometastatisk (2–4 metastaser) hjärnmetastasering bör man överväga kirurgisk exstirpation med eller utan postoperativ stereotaktisk strålbehandling alternativt stereotaktisk strålbehandling beroende på symtom, lokalisation samt storleken på metastaser och resektabilitetsbedömning (B). Helhjärnsbestrålning bör undvikas i den situationen för att undvika risken för kognitiv påverkan (B).
  • Vid extensiv hjärnmetastasering bör man överväga helhjärnsbestrålning om patientens allmäntillstånd tillåter alternativt enbart best supportive care (C).
  • Om patienten står på systemisk onkologisk behandling och den extrakraniella metastaseringen inte har progredierat vid diagnos av hjärnmetastaser, behöver man inte byta den systemiska behandlingen (C). Om det finns progression på extrakraniella metastaser samtidigt med hjärnmetastaseringen, bör man byta den systemiska behandlingen och man bör erbjuda anti-HER2-behandling enligt samma principer som det står ovan.

Trastuzumab som singelbehandling är måttligt effektivt vid metastaserad HER2-positiv bröstcancer. I en fas 2-studie (Cobleigh et al., 1999) som inkluderade 222 tungt förbehandlade kvinnor uppnåddes objektiv respons hos 15 %. Bland dem vars tumör visade starkt överuttryck av HER2 (IHC 3+) var remissionsfrekvensen 18 %. Responsdurationen var 9,1 månader i median (Cobleigh et al., 1999).

Trastuzumab givet tillsammans med cytostatika är en betydligt effektivare behandling än cytostatika enbart vid HER2-positiv MBC. I en epokgörande studie randomiserades 469 kvinnor med HER2-positiv MBC mellan cytostatika i kombination med trastuzumab eller enbart cytostatika (D. J. Slamon et al., 2001). Medianöverlevnaden förlängdes genom tillägget av trastuzumab, 25,1 respektive 20,3 månader (HR 0,80, 95 % KI 0,64–0,99). Denna överlevnadsvinst är extra anmärkningsvärd eftersom ungefär två tredjedelar av patienterna i armen med enbart cytostatikabehandling erbjöds trastuzumab vid progress. Incidensen av hjärtsvikt (NYHA grad 3–4) var dock förhöjd bland de trastuzumabbehandlade, 16 % respektive 2 % bland dem som fått trastuzumab tillsammans med doxorubicin respektive paklitaxel. I kontrollgruppen var motsvarande siffror 3 respektive 1 % (D. J. Slamon et al., 2001).

I ytterligare en prospektiv studie randomiserades 188 kvinnor till docetaxel med eller utan trastuzumab (Marty et al., 2005). Tillägget av trastuzumab till docetaxel gav i median 8,5 månaders förlängd överlevnad (p = 0,0325). Även i denna studie fick en majoritet (57 %) av dem som randomiserats till docetaxel trastuzumabbaserad behandling vid progress. Grad 3- och 4-neutropeni var vanligare i kombinationsarmen, 32 % jämfört med 22 % i enbart docetaxelarmen, likaså neutropen feber som sågs hos 23 % respektive 17 % (Marty et al., 2005).

I en nordisk studie (HERNATA) jämfördes docetaxel + trastuzumab med vinorelbin + trastuzumab (M. Andersson et al., 2011) vid HER2-positiv MBC. Sammanlagt 284 patienter randomiserades men någon signifikant skillnad mellan armarna avseende tiden till progression kunde inte ses (docetaxel + T 12,4 månader; vinorelbin + T 15,3 månader), vilket gav en HR på 0,94 (95 % KI 0,71–1,25). Riskkvoten för total överlevnad var 1,01. Docetaxelkombinationen gav signifikant mer biverkningar i form av neutropeni, neutropen feber, infektioner, neuropati, ödem och nagelpåverkan (M. Andersson et al., 2011).

Pertuzumab är en antikropp som binds till en annan del av HER2-receptorn än vad trastuzumab gör och förhindrar dimerisering av HER2 med framför allt HER3. En studie av HER2-positiv MBC (J. Baselga, Cortes, et al., 2012), n = 808, där man som första linjens behandling jämförde pertuzumab + trastuzumab + docetaxel med trastuzumab + docetaxel + placebo, visade en progressionsfri överlevnad på 18,5 respektive 12,4 månader med en HR på 0,62 (0,51–0,75) till pertuzumabkombinationens fördel (Swain et al., 2013). Det fanns ingen skillnad i hjärttoxicitet, men diarréer och febril neutropeni var vanligare i samband med pertuzumabkombinationen (Swain et al., 2015). Hälsorelaterad livskvalitet har också analyserats i studien, utan att man kunnat påvisa någon negativ inverkan av pertuzumabtillägget (Cortes et al., 2013). I den finala analysen var medianöverlevnaden för docetaxel + trastuzumab + pertuzumab hela 56,5 månader och i placebogruppen (docetaxel + trastuzumab) 40,8 månader (HR 0,68, 95 % KI 0,56–0,84) (Swain et al., 2015). Effekten är dessutom i samma storleksordning oavsett om patienterna fått pre- eller postoperativ trastuzumab; denna grupp består dock bara 88 individer ("Assessment report. Perjeta. International non-proprietary name: PERTUZUMAB," 2013).

I MARIANNE-studien randomiserades 1 095 patienter med avancerad bröstcancer med HER2-positiv sjukdom utan någon tidigare behandling för avancerad sjukdom i en 3-armad studie till behandling med trastuzumab plus en taxan, trastuzumab emtansin enbart och blockad med trastuzumab emtansin plus pertuzumab (Perez et al., 2017). Den progressionsfria överlevnaden var likvärdig för behandlingsarmarna: 13,7 månader för trastuzumab plus en taxan, 14,1 månader för enbart trastuzumab emtansin (HR 0,91, 97,5 % KI 0,73–1,13, p = 0,13) och 15,2 månader för kombinationsarmen (HR 0,87, 97,5 % KI 0,69–1,08, p = 0,14). Den antitumorala effekten var 67,9 % för trastuzumab plus taxan, 59,7 % för trastuzumab emtansin och 64,2 % för kombinationsbehandlingen. Responsdurationen var 21,2 månader för kombinationsbehandlingen, 20,7 månader för enbart trastuzumab emtansin och 12,5 månader för trastuzumab plus taxan. Biverkningar av grad 3 eller mer var numeriskt högre i kontrollarmen: 54,1 % versus 45,4 % och 46,2 %. Avslutningsvis kan konstateras att de studerade experimentella behandlingsarmarna inte var statistiskt signifikant bättre, men de tolererades tydligt bättre och responsdurationen var numeriskt längre än för standardarmen med trastuzumab plus en taxan (Perez et al., 2017). Relevansen kan också diskuteras, eftersom standardbehandling vid första linjens behandling numera är trastuzumab plus pertuzumab plus cytostatikabehandling (Swain et al., 2015). 

I en fas 2-studie inkluderades 106 patienter som fick första linjens behandling med trastuzumab + pertuzumab + vinorelbin som ett alternativ till taxaner (Perez et al., 2016). Rationalen bakom studien var att vinorelbin är mer tolerabel än taxaner och har visat effektivitet som första linjens behandling tillsammans med trastuzumab, enligt HERNATA-studien. Trippelkombinationen ledde till höga objektiva responser på 74,2 % och en median progressionsfri överlevnad på 14,3 månader. 

Endokrin behandling i kombination med trastuzumab är undersökt i en randomiserad studie (B. Kaufman et al., 2009). 207 postmenopausala kvinnor med ER-positiv och HER2-positiv MBC randomiserades mellan anastrozol med eller utan trastuzumab. Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad var signifikant bättre för kombinationsbehandlingen, 4,8 vs 2,4 månader (HR 0,63, 95 % KI 0,47–0,84). Medianöverlevnaden var dock inte signifikant bättre, 28,5 vs 23,9 månader. Den relativt korta tiden till progression i båda armarna stödjer hypotesen att ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer är generellt mindre känslig för endokrin behandling, dock noteras att 21 % av patienterna hade ER-negativa tumörer vid centraliserad kontroll. En liten randomiserad studie där 31 kvinnor med ER-positiv och HER2-positiv MBC randomiserades till letrozol enbart och 26 till letrozol i kombination med trastuzumab (Huober et al., 2012) visade en mediantid till progression på 3,3 månader för letrozol och 14,1 månader för letrozol i kombination med trastuzumab (HR 0,67, p = 0,23). 

Trippelkombination med endokrin behandling (letrozol eller anastrozol) + pertuzumab + trastuzumab jämfört med endokrin behandling + trastuzumab som första linjens behandling är också undersökt i en randomiserad studie som inkluderade 258 patienter (M. Rimawi et al., 2018). Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad var signifikant lägre med trippelkombination (18,9 vs 15,8 månader, HR 0,65, 95 % KI 0,48–0,89). Trippelkombinationen var associerad med högre risk för biverkningar (grad ≥ 3-biverkningar 50,4 % vs 38,7 %). I den studien accepterade man induktionsbehandling med cytostatika upp till 24 veckor inför start av endokrin behandling; 57 % av patienter fick induktionsbehandling. I en subgruppsanalys kunde man se att effekten på progressionsfri överlevnad var större hos patienter som inte fick induktionsbehandling jämfört med de som fick. Inga data om total överlevnad finns än så länge. 

Behandlingen med pertuzumab + trastuzumab fortsätter tills progression eller oacceptabla biverkningar. Det finns ingen evidens för att fortsätta med den kombinationen vid sjukdomsprogression. Däremot finns det stöd för att fortsätta med trastuzumab vid progression. 

I en randomiserad studie där 156 patienter med progredierande HER2-positiv MBC fick antingen kapecitabin enbart eller kapecitabin tillsammans med fortsatt trastuzumab såg man en förlängd tid till progression för kombinationen, 8,2 månader jämfört med 5,6 månader för kapecitabin enbart, HR 0,69, p = 0,0169 (von Minckwitz et al., 2009). Även remissionsfrekvensen var högre hos dem som fick fortsätta med trastuzumab, 48,1 % versus 27,0 %, p = 0,0115. Däremot var det inte någon skillnad i total överlevnad mellan grupperna. I en poolad analys av 2 618 patienter som fick trastuzumab i kombination med olika cytostatika efter progression med första linjens behandling med trastuzumabkombination, kunde man visa objektiva responser på 28,7 % och en progressionsfri överlevnad på 7 månader (Fausto Petrelli et al., 2013). Värdet av fortsatt HER2-blockad styrks också av nedanstående studier som inkluderar lapatinib.

Tillägget av pertuzumab till trastuzumab och cytostatika i en senare linje och efter progression på trastuzumabbaserad kombination har testats i en randomiserad studie (Urruticoechea et al., 2017). Totalt blev 452 patienter randomiserade till antingen pertuzumab plus trastuzumab plus kapecitabin eller trastuzumab plus kapecitabin. Man såg ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad mellan grupperna (HR 0,82, 95 % KI 0,65–1,02). Man såg en numerisk skillnad på i median 8 månader avseende total överlevnad till fördel för pertuzumabtillägget, men den skillnaden är formellt inte statistiskt signifikant på grund av att analysen på överlevnaden gjordes med så kallat hierarchical test. Således finns det i nuläget inte vetenskapligt stöd om att erbjuda pertuzumabbehandling i senare linjer. 

Trastuzumab-emtansin (TDM-1) är ett läkemedel med betydande aktivitet mot HER2-positiv MBC. Det godkändes hösten 2013 som andra linjens behandling vid HER2-positiv MBC som tidigare behandlats med trastuzumab och cytostatika. I en studie med 991 patienter som progredierat efter trastuzumab i kombination med taxan randomiserades patienterna mellan TDM-1 och lapatinib i kombination med kapecitabin (Verma et al., 2012). Progressionsfri överlevnad i median var 9,6 månader för TDM-1 och 6,4 månader för lapatinibkombinationen. Det motsvarar en HR på 0,65 (95 % KI 0,55–0,77). Även den totala överlevnaden var bättre med TDM-1 jämfört med lapatinib plus kapecitabin, 30,9 respektive 25,1 månader, HR 0,68 (95 % KI 0,55–0,85). Förutom att trombocytopeni var vanligare vid TDM-1 var ett flertal andra biverkningar vanligare vid lapatinib plus kapecitabin (Verma et al., 2012). 

TMD-1 har visats vara effektiv även vid senare linjer. I en randomiserad studie som inkluderade 602 patienter med minst 2 linjers behandling (inkl. trastuzumab och lapatinib) fick patienterna antingen TDM-1 eller läkares val enligt klinisk praxis (68 % av patienterna fick trastuzumab + cytostatika) (I. E. Krop et al., 2017). Man såg en kliniskt och statistiskt signifikant förlängd överlevnad med TDM-1 jämfört med övrig behandling (22,7 vs 15,8 månader, HR 0,68, 95 % KI 0,54–0,85). Således bör man överväga TDM-1 vid senare linjer också om den inte har använts som andra linjens behandling. 

Lapatinib är en liten molekyl som hämmar tyrosinkinasaktiviteten i HER2-receptorn, och den har även effekt på HER1, det vill säga EGFR. Lapatinib har studerats i en randomiserad studie med 399 patienter som sviktat på antracyklin-/taxanbehandling/trastuzumabbehandling (Cameron et al., 2008). Patienterna randomiserades mellan kapecitabin enbart och lapatinib + kapecitabin. Studiens primära effektvariabel var tiden till progression, som visade en signifikant skillnad till fördel för lapatinibkombinationen med 6,2 jämfört med 4,3 månader (HR 0,57, 95 % KI 0,43–0,77). För total överlevnad var det ingen signifikant skillnad (HR 0,78, 95 % KI 0,55–1,12). Ett bifynd i studien var färre fall med progression i CNS bland dem som fick lapatinib + kapecitabin, jämfört med dem som fick kapecitabin enbart (Cameron et al., 2008). 

En fas 2-studie på 242 patienter med hjärnmetastaser visade dock en låg aktivitet av lapatinib enbart (6 % objektiva responser) (N. U. Lin et al., 2009). I samma studie gavs tillägg av kapecitabin till lapatinib till patienter som progredierat i CNS på lapatinib enbart. Denna kombinationsbehandling visade högre aktivitet med en remissionsfrekvens på 20 % (95 % KI 3,0–34 %). I en brittisk sammanställning av behandlingsresultat av kombinationen kapecitabin och lapatinib ingick 34 patienter med hjärnmetastaser och bland dessa noterades en remissionsfrekvens på 21 % (95 % KI 9–39) (Sutherland et al., 2010). I en fas 2-studie ingick 45 patienter med nyupptäckt hjärnmetastasering som fick som första linjens behandling lapatinib + kapecitabin utan strålbehandling av hjärnmetastaser (Bachelot et al., 2013). Man noterade höga objektiva responser i CNS (65,9 %). 

Ovanstående positiva resultat med lapatinib + kapecitabin vid hjärnmetastasering ledde till en direkt jämförande randomiserad studie mellan lapatinib + kapecitabin och trastuzumab + kapecitabin med fokus på utveckling av hjärnmetastaser. Studien inkluderade 540 kvinnor med HER2-positiv MBC (Pivot et al., 2015). Den primära effektvariabeln var CNS som första progresslokal, men studien kunde inte påvisa någon formell skillnad mellan armarna, 3 % och 5 % för lapatinibkombinationen respektive trastuzumabkombinationen. Medianen för den progressionsfria överlevnaden var däremot längre med trastuzumabkombinationen, 8,1 jämfört med 6,6 månader (HR 1,30, 95 % KI 1,04–1,64, p = 0,021). Den totala överlevnaden var 27,3 månader för trastuzumab med kapecitabin och 22,7 för lapatinib med kapecitabin, vilket dock inte var signifikant. 

Ytterligare en stor (n = 652) direkt jämförande studie av lapatinib och trastuzumab som första linjens behandling av HER2-positiv MBC har publicerats (Gelmon et al., 2015). Studien avbröts efter en interimsanalys som visade signifikant sämre progressionsfri överlevnad med lapatinibkombinationen jämfört med trastuzumabkombinationen, i median 9,1 respektive 13,6 månader, HR 1,48 (95 % KI 1,20–1,83, p < 0,001). Mer grad 3–4-biverkningar sågs i lapatinibarmen (diarré och utslag) (Gelmon et al., 2015).

Även för lapatinib finns data som stödjer kombinationsbehandling med AI. I en placebokontrollerad randomiserad studie som rekryterade 219 patienter med ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer, såg man en förbättrad progressionsfri överlevnad på 8,2 jämfört med 3,0 månader för letrozol + lapatinib respektive placebo + lapatinib (S. Johnston et al., 2009). Relativ risk för progressionsfri överlevnad var 0,71 (95 % KI 0,53–0,96). För total överlevnad sågs ingen skillnad, 33 månader i båda grupperna. Dubbel HER2-blockad med lapatinib + trastuzumab i kombination med endokrin behandling har också visat en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med trastuzumab + endokrin behandling (11 vs 5,7 månader, HR 0,62, 95 % KI 0,45–0,88) eller lapatinib + endokrin behandling (11 vs 8,3 månader, HR 0,71, 95 % KI 0,51–0,98) i en randomiserad studie med 355 patienter som hade fått minst 1 linje behandling med trastuzumabkombination förut (S. R. D. Johnston et al., 2018). Däremot såg man inte någon statistiskt signifikant skillnad i den totala överlevnaden mellan dessa 3 armar, och patienter som fick dubbel HER2-blockad hade högre risk för grad ≥ 3-diarréer. 

Lapatinib i kombination med trastuzumab jämfört med lapatinib enbart testades på 296 kvinnor med HER2-positiv MBC som hade progredierat på tidigare trastuzumabbaserad behandling (Blackwell et al., 2010). Den progressionsfria överlevnaden var signifikant bättre för trastuzumab i kombination med lapatinib jämfört med lapatinib enbart, motsvarande en riskkvot på 0,73 (95 % KI 0,57–0,93). Att även medianöverlevnaden förbättrades visades i en uppföljande publikation (Blackwell et al., 2012); total överlevnad för trastuzumab och lapatinib jämfört med lapatinib enbart gav en riskkvot på 0,74 (95 % KI 0,57–0,97), motsvarande en överlevnad som ökade från 9,5 till 14 månader (Verma et al., 2012).

Med tanke på den stora utvecklingen kring medicinsk behandling mot metastaserad HER2-positiv bröstcancer och den långa förväntade överlevnaden i den patientgruppen, finns det behov att optimera den lokala behandlingen vid hjärnmetastasering i ett försök till att förbättra prognosen utan att öka risken för kvarstående behandlingsrelaterade biverkningar. Patienter med HER2-positiv bröstcancer och singel eller begränsad hjärnmetastasering har en relativt lång förväntad överlevnad, vilket gör att man vill avvakta så länge som möjligt med helhjärnsbestrålning med tanke på risken för kognitiv påverkan. Helhjärnbestrålning efter kirurgisk exstirpation eller stereotaktisk strålbehandling minskar risken för lokalt återfall, men den påverkar inte den totala överlevnaden och samtidigt ökar den risken för kognitiv påverkan (Brown et al., 2016; Kocher et al., 2011). Däremot kan stereotaktisk strålbehandling efter kirurgisk exstirpation vara ett bra alternativ för att minska risken för lokalt återfall utan att påverka den kognitiva förmågan (Brown et al., 2017; Mahajan et al., 2017). 

När det gäller val av systemisk onkologisk behandling behöver man inte byta behandling om det inte finns progression i extrakraniella metastaslokaler. Däremot bör man byta behandling om det finns progression även i extrakraniella lokaler, och i så fall bör man välja den behandling som har visats vara mest effektiv för HER2-positiv metastaserad bröstcancer oavsett hjärnmetastasering.

18.5.2

Angiogeneshämmande läkemedel

Rekommendationer 

  • Bevacizumab bör endast övervägas i selekterade fall. Det ger vid första linjens paklitaxelbehandling en förlängning av tiden till sjukdomsprogression men inte förlängd överlevnad, och har för vissa individer en markerad toxicitet. I senare linjers behandling ser man ingen liknande effekt (B). (++++)

Den monoklonala antikroppen bevacizumab är riktad mot VEGF (vascular endothelial growth factor). Flera studier har undersökt värdet av bevacizumab i kombination med cytostatika jämfört med cytostatika enbart. Ingen av studierna har visat någon överlevnadsvinst, vilket framgår i en metaanalys av 5 randomiserade studier med totalt 2 887 patienter där HR var 0,95 (95 % KI 0,85–1,06) (Rossari et al., 2012). För den progressionsfria överlevnaden var riskkvoten 0,7 (95 % KI 0,57–0,86) till fördel för bevacizumab plus cytostatika jämfört med cytostatika enbart. En subgruppsanalys mellan ER-positiva respektive ER-negativa samt PGR-negativa visade ingen skillnad i progressionsfri överlevnad (HR 0,77 respektive 0,66). Metaanalysen ger alltså inget stöd åt uppfattningen att trippelnegativa patienter skulle ha större relativ nytta av bevacizumab. Tillägget av bevacizumab ökade också risken för följande grad 3–4 biverkningar: hypertension, proteinuri, sensorisk neuropati samt hjärtpåverkan i form av nedsatt vänsterkammarfunktion och klinisk hjärtsvikt (Rossari et al., 2012). Ytterligare ett problem är att det ännu inte finns några etablerade prediktiva markörer för bevacizumab även om genetiska polymorfismer i VEGF har rapporterats ha ett potentiellt prediktivt värde (Schneider et al., 2008).

18.5.3

Checkpointhämmare

Sammanfattning

  • Atezolizumab som tillägg till cytostatikabehandling vid första linjen ger en kliniskt signifikant förlängd medianöverlevnad med 7 månader som tillägg till enbart cytostatika hos patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer och PD-L1 ≥ 1 % på immunceller (+++) (Peter Schmid et al., 2019). Atezolizumab har godkänts av EMA för denna indikation den 2019-06-27. Var god se förklarande text avseende status i Sverige. 

Monoklonala antikroppar som slår ut immunreglerande molekyler såsom CTLA4, PD-1 och PD-L1 används sedan några år mot flera olika cancersjukdomar med betydande effekter. Inom bröstcancerområdet är de trippelnegativa tumörerna den subgrupp där behandlingseffekten med checkpointhämmare är mest lovande. Data från fas 1–2-studier där man gav singelbehandling med PD-1/PD-L1-hämmare hos tidigare behandlade patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer visade relativt låga objektiva responser på 3,8–18,7 %. Däremot noterade man högre responser (33–38 %) när PD-1/PD-L1-hämmare kombinerades med cytostatika (Kwa et al., 2018).

Den första randomiserade studien med tillägg av checkpointhämmare, i form av atezolizumab, på cytostatika (nab-paklitaxel) har publicerats (Schmid et al., 2018). Totalt randomiserades 902 patienter. I studien randomiserades 902 patienter med trippelnegativ MBC till atezolizumab + nab-paklitaxel eller placebo + nab-paklitaxel efter stratifiering för levermetastasering, behandling med taxaner som pre- eller postoperativ behandling och PD-L1-expression på immunceller (Ventana SP142 assay). Det var 41 % av patienterna som hade PD-L1-expression ≥ 1 % och betraktades som PD-L1-positiva. Man såg en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad med 2,5 månader i kombinationsarmen enbart i subgruppen med PD-L1-positiv sjukdom (7,5 vs 5,0 månader, HR 0,62, 95 % KI 0,49–0,78). Den totala överlevnaden var också signifikant längre med 9,5 månader i kombinationsarmen jämfört med enbart cytostatika i subgruppen med PD-L1-positivitet (25,0 vs 15,5 månader, HR 0,62, 95 % KI 0,45–0,86). Tillägget av atezolizumab i den PD-L1-positiva subgruppen gav också högre andel kompletta remissioner med 10,3 % jämfört med 1,1 %. Immunrelaterade biverkningar var inte så vanliga, med 7,5 % av patienter som drabbades av en grad ≥ 3 immunrelaterad biverkning. I studien som helhet bröt 15,9% av patienterna i kombinationsarmen behandlingen beroende på biverkningar, i standradarmen var det 8,2%. Nyligen presenterade man data om en 2:a interimsanalys av studien där man konfirmerar en kliniskt meningsfull överlevnadsvinst med atezolizumabtillägg i den PD-L1-positiva subgruppen (medianöverlevnad 25,0 vs 18,0 månader, HR 0,71, 95 % KI 0,54–0,93) (Peter Schmid et al., 2019).

Sammantaget visade studien en kliniskt signifikant överlevnadsvinst med tillägg av atezolizumab hos patienter med trippelnegativ MBC. Nyttan med atezolizumab finns enbart hos patienter med PD-L1-positivitet på immunceller. Testet bör implementeras som en del av rutinmässig klinisk praxis hos patienter med trippelnegativ MBC. EMA gav ”positive opinion” den 28/6 2019. TLVs hälsoekonomiska utredning av behandling med atezolizumab plus nab-paklitaxel visade att kombinationen inte är kostnadseffektiv men däremot är kombination av atezolizumab med paklitaxel kostnadseffektiv. Således gav NT/NAC gruppen 2/12 2019 klartecken för kombinationen atezolizumab plus paklitaxel, oaktat att fas 3 studien genomfördes med nab-paclitaxel. Detta beslut var ett avsteg från nuvarande evidens men beslutet ansågs rimligt utifrån ett pragmatiskt perspektiv och i väntan på resultat från randomiserade studien IMpassion131 som skulle prospektivt testa kombinationen av atezolizumab plus paklitaxel. Den 6/8 2020 informerade i ett pressmeddelande läkemedelsföretaget Roche som sponsrar IMpassion131 att studien var negativ, man kunde alltså inte se någon vinst med tillägg av Atezolizumab på 1:a linjens paklitaxel-behandling (https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-08-06.htm). Den kombinationen bör, således, inte användas fortsättningsvis i klinisk praxis utan nuvarande evidens stödjer användning av Atezolizumab tillsammans med nab-paklitaxel som 1:a linjens behandling till patienter med trippelnegativ bröstcancer och PD-L1 ≥ 1% på immunceller. Hos patienter som har pågående behandling med Atezolizumab plus paklitaxel bör man, således, ersätta paklitaxel med nab-paklitaxel. En uppdatering av NT-rådets rekommendation avseende kostnadseffektivitet av Atezolizumab plus det generiska alternativet av nab-paklitaxel förväntas inom kort. Tills dess föreslår NVP att behandlingen med Atezolizumab plus nab-paklitaxel diskuteras med lämpliga patienter på individuell basis.

18.5.4

PARP-hämmare vid BRCA-muterad metastaserad bröstcancer

Sammanfattning

  • Hos patienter med BRCA-muterad MBC som tidigare har fått minst 1 linje systemisk behandling ger behandling med PARP-hämmare (olaparib, talazoparib) en signifikant längre progressionsfri överlevnad jämfört med standardcytostatikabehandling (++++). Olaparib och talazoparib godkändes av EMA sedan april 2019 men man avvaktar TLV-beslutet innan man implementerar resultatet i klinisk praxis.

PARP-hämmare är hämmare av enzymerna ”humant poly (ADP ribos) polymeras” som har som funktion att reparera DNA-enkelsträngsbrott. I normala celler samt cancerceller utan BRCA-mutation kan dessa skador repareras genom ett annat reparationssystem som kallas homolog rekombination, vilket kräver att BRCA1- och 2-generna är funktionella. Vid icke-funktionella BRCA-gener, som vid germline sjukdomsassocierade BRCA1 eller BRCA2-mutationer, kan dock DNA-enkelsträngsbrott inte repareras via homolog rekombination vilket gör att cancercellerna blir känsliga mot PARP-hämmare (Underhill et al., 2011).

Två randomiserade studier med liknande design har undersökt eventuell nytta av PARP-hämmare hos patienter med BRCA-muterad MBC. I första studien randomiserades 302 patienter till antingen olaparib eller standardcytostatika (kapecitabin, vinorelbin, eribulin). Man såg högre responser med olaparib jämfört med standardcytostatika (60 % vs 29 %), längre progressionsfri överlevnad (7,0 vs 4,2 månader, HR 0,58, 95 % KI 0,43–0,80) samt lägre risk för toxicitet (grad ≥ 3 36,6 % med olaparib vs 50,5 % med cytostatika) men ingen signifikant skillnad i totala överlevnaden i intention-to-treat-populationen (19,3 vs 17,1 månader, HR 0,90, 95 % KI 0,66–1,23) (M. Robson et al., 2017; M. E. Robson et al., 2019). Andra randomiserade studien inkluderade 431 patienter med BRCA-mutation som fick antingen talazoparib eller standardcytostatika (kapecitabin, eribulin, vinorelbin, gemcitabin). Man noterade högre responser med talazoparib jämfört med cytostatika (62,6 % vs 27,2 %), längre progressionsfri överlevnad (8,6 vs 5,6 månader, HR 0,54, 95 % KI 0,41–0,71) men ingen skillnad på en interimanalys av totala överlevnaden (Litton et al., 2018).

Ingen av dessa studier jämförde PARP-hämmare med platinum som har visat vara en effektiv behandling vid trippelnegativ BRCA-muterad MBC (Tutt et al., 2018). Däremot kunde man se i båda studier att behandling med PARP-hämmare var effektiv även för patienter som tidigare hade fått platinum som adjuvant behandling (minst 6 månaders intervall mellan sista platinum-dosen och initiering av PARP-hämmare) eller som en del av behandling vid metastaserad sjukdom (ingen sjukdomsprogress under platinumbehandling var tillåtet). Det finns således ingen evidens om behandlingssekvensen mellan platinum och PARP-hämmare vid trippelnegativ BRCA-muterad MBC. Med tanke på att det saknas evidens för effekt av behandling med PARP-hämmare efter progress på tidigare platinum-baserad behandling är det rimligt att överväga platinum som förstahandsalternativ för patienter som är i skick för cytostatikabehandling medan PARP-hämmare skulle kunna vara ett rimligt alternativ för patienter som inte är aktuella för cytostatikabehandling.

Olaparib och talazoparib har blivit godkända av EMA men man bör avvakta TLV-beslutet om läkemedel innan implementering i klinisk praxis. 

18.6

Skelettstärkande behandling

Rekommendationer 

  • Patienter med skelettmetastaser bör, utöver standardbehandling, få tillägg av antiresorptiv behandling i form av bisfosfonat (intravenöst) (A) eller denosumab (subkutant) (B), eftersom de minskar de skelettrelaterade händelserna vid skelettmetastaserad bröstcancer (++++).
  • Vid val av zoledronsyra är intravenös infusion var 3:e månad likvärdig med infusion var 4:e vecka (++++).
  • Den optimala behandlingslängden av antiresorptiv behandling är inte fastställd (C). Det finns ingen evidens för fortsatt behandlingseffekt efter 3 års behandling med bisfosfonater (C). En nytta-riskanalys bör genomföras där man tar hänsyn till risken för skelettrelaterade händelser, biverkningar, patientens allmäntillstånd och förväntad överlevnad (C). 
  • En ökad risk för frakturer har observerats efter avslutad denosumabbehandling, vilket motiverar en längre behandling med denosumab eller ställningstagande till bisfosfonatbehandling efter avslutad denosumab för att minska benförlusten (C), var god se förklarande text. 

Bisfosfonater (i första hand klodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) anses ha effekt genom att hämma osteoklastaktiviteten. Det finns också data som indikerar en direkt antitumoral effekt av bisfosfonater. Bisfosfonater absorberas i allmänhet dåligt och ojämnt vid peroral tillförsel. De senare generationernas bisfosfonater har klart högre potens än första generationens bisfosfonater.

En ny möjlighet till skelettstärkande behandling vid skelettmetastaserad MBC är den humana antikroppen denosumab som binder sig till RANKL, vilket är en faktor som har betydelse för nybildning och funktion av osteoklaster. Denosumab kan på så vis förhindra osteoklastmedierad bennedbrytning. I de flesta studier är skelettrelaterade händelser (SRE) primär effektvariabel. SRE är en kombination av patologiska frakturer, strålbehandling mot skelettmetastaser, skelettkirurgi och kompression av ryggmärgen.

I en systematisk översikt har resultatet från 9 studier med 2 800 patienter med skelettmetastaserad bröstcancer ingått i jämförelser av bisfosfonatbehandling med placebo eller ingen bisfosfonat (M. H. Wong et al., 2012). Bisfosfonater minskade risken för SRE med 15 % (RR 0,85, 95 % KI 0,77–0,94). De lägsta risknivåerna uppnåddes med intravenösa behandlingar med zoledronsyra (RR 0,59), pamidronat (RR 0,77) och ibandronat (RR 0,80). I en stor randomiserad studie var zoledronat intravenöst minst lika effektivt som pamidronat intravenöst. Enligt Cochraneöversikten har bisfosfonater jämfört med ingen skelettstärkande behandling visat minskad smärta i 6 av 11 studier, och i 2 av 5 studier förbättrad livskvalitet (M. H. Wong et al., 2012). Det finns dock inget stöd för att ge bisfosfonater till kvinnor med MBC utan skelettmetastaser.

Tre randomiserade studier har undersökt om deeskalering av bisfosfonatbehandling med längre tid till infusion (12 veckor i stället för 4 veckor) är likvärdig avseende risken för skelettrelaterade händelser. Det finns en del skillnader i studiedesign men i alla 3 jämförde man samma antiresorptiva behandling, det vill säga zoledronsyra, och man fann liknande resultat: att en deeskalering med längre tid till infusion var minst lika effektiv med tätare infusioner (Amadori et al., 2013; Himelstein et al., 2017; Hortobagyi et al., 2017). 

I tre studier med 3 400 patienter med skelettmetastaserad MBC och engagemang av skelettet var denosumab mer effektivt än zoledronat för att minska risken för SRE (RR 0,78, 95 % KI 0,72–0,85). Det var ingen skillnad i överlevnad mellan denosumab och zoledronat (M. H. Wong et al., 2012). Andelen patienter med minst en SRE var 5 % lägre i absoluta tal för denosumab jämfört med zoledronat, 36 % respektive 31 % (Martin et al., 2012).

Zoledronsyra ger oftare njurpåverkan medan denosumab oftare ger hypokalcemi. Båda preparaten ger en ökad risk för osteonekros i käken. Denosumab har fördelen att ges subkutant. Tillskott av kalcium och vitamin D3 ska ges till patienter som behandlas med denosumab eller zoledronat. Det finns inga randomiserade studier om behandlingslängd med antiresorptiv behandling. Det finns visst stöd för fortsatt förebyggande effekt mot skelettrelaterade händelser med upp till 3 års behandling (Mjelstad et al., 2019). En nytta-riskanalys bör genomföras där man tar hänsyn till risk för skelettrelaterade händelser, biverkningar, patientens allmäntillstånd och förväntad överlevnad. 

Företaget Amgen har i maj 2016 sänt ut ett brev till prövare med anledning av att man på ett mindre antal patienter noterat rebound-effekt avseende benmineralhalten, resulterande i en ökad frakturfrekvens efter avslutad denosumabbehandling hos patienter med osteoporos (var god se avsnitt 15.5). Evidensen bakom den observationen är fortfarande moderat, men man rekommenderar bisfosfonatbehandling efter avslutad denosumabbehandling för att undvika den potentiella snabba benförlusten (Tsourdi et al., 2017). Dock finns det inga data om den rebound-effekten har observerats när denosumab ges vid skelettmetastaserad cancer. 

18.7

Aktuella frågeställningar för behandling av metastatisk sjukdom

En central fråga är att identifiera relevanta prediktiva biologiska faktorer som ger vägledning om effekten av endokrin behandling respektive cytostatikabehandling och nya så kallade ”targeted drugs”. På sikt är målsättningen att kunna erbjuda mer skräddarsydda behandlingar utifrån tumörernas biologiska egenskaper visavi individen: allmäntillstånd, tidigare behandlingar och tumörbörda. Som ett framgångsrikt exempel på detta kan man se utvecklingen av användandet av olika anti-HER2-blockerande mediciner. Det finns flera aspekter kring immunbehandling hos patienter med metastaserad bröstcancer som är aktuella, såsom val av cytostatikabehandling i kombination med immunbehandling, effekt av immunbehandling vid olika linjer, möjlighet till att kombinera olika immunbehandlingar vid bröstcancer, effekt av immunbehandling vid andra subtyper än trippelnegativ bröstcancer samt identifiering av prediktiva markörer för immunbehandling.

Det vore mycket angeläget att få fram nya mediciner med hög och selektiv effekt mot basal-liknande/trippelnegativ bröstcancer, där nuvarande behandlingsstrategier ger modesta effekter.

Nästa kapitel
19 Behandling av oligometastaser