Kategorisering av tumören

Diagnos av bröstcancer baseras på klinisk undersökning, bilddiagnostik samt vävnadsprovtagning (så kallad trippeldiagnostik). Vävnadsprov för patologisk undersökning görs i dag genom finnålspunktion eller kolvbiopsi. Vid finnålspunktion får man finfördelat material som stryks ut på glas och kan undersökas i mikroskop (cytologi). Vid kolvbiopsi får man en vävnadskolv som efter paraffinbäddning och snittning undersöks i mikroskop (histopatologi). Tumörceller och tumör-DNA frisätts också till blod vilket möjliggör analys av tumörvävnad även i blodprov ”liquid biopsy” (som del i molekylär patologi) 77ff9b7a-f470-4f76-a083-da6d9f4361cf1238742287421. Studier pågår men ännu finns inte underlag för analys av blodprov i bred klinisk rutin 7c457eb1-8d25-45e2-9371-7e2768fdd7591248742287421. Patologen ansvarar för den morfologiska diagnostiken och att biomarköranalyser genomförs på ett kvalitetskontrollerat och validerat sätt, eftersom denna del av bröstcancerprocessen är kritiskt viktig för prognosbestämning och val av behandlingar.

Påvisande av invasion är av central betydelse för den kliniska handläggningen. Bröstcancer startar i gångepitelet som cancer in situ. Fortsatt cancerutveckling kan leda till genombrott av körtelgångarnas yttre cellskikt (myoepitel), invasion av kringliggande stroma och lymfkärl, metastasering och död. Cancerdiagnos kan ställas med cytologisk undersökning, men för att påvisa invasion krävs histopatologisk undersökning av snittad vävnad.

Tumörens histologiska typ (duktal, lobulär, mucinös etc. se avsnitt 9.4 Klassificering av tumören), har i sig inte avgörande betydelse för val av behandling. Påvisande av lobulärt växtmönster utgör ett observandum då tumörer med detta växtsätt är svårare att påvisa palpatoriskt och bilddiagnostiskt, varför tumörutbredning preoperativt kan underskattas. Några ovanliga varianter av papillär cancer, utan histopatologiskt påvisad konventionell invasion, betraktas och handläggs som cancer in situ 831d61df-88ed-474b-823a-372900dfb39f208742287421.

Vid histologisk undersökning bedöms histopatologisk grad enligt Nottingham Histologic Grade (NHG) och prognostiska och prediktiva biomarkörer, se avsnitt 9.4 Klassificering av tumören.

De kliniska, bilddiagnostiska och patologiska fynden diskuteras vid preoperativ multidisciplinär konferens och ligger till grund för fortsatt handläggning såsom eventuell preoperativ systemisk behandling, typ av bröstingrepp och eventuellt axillingrepp 1da1b6b8-91d9-42e9-8c8c-f395d3572b631258742287421.

Operation utförs härefter i form av diagnostisk excision, sektorresektat eller mastektomi. Vid histopatologisk undersökning av operationspreparatet fastställs tumörtyp, tumörutbredning och marginaler till resektionsytor (radikalitet). Analys av biomarkörer ska göras på operationspreparatet. Komplett svarsutformning för olika preparattyper beskrivs i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi. Resultatet av den patologiska undersökningen presenteras vid en postoperativ multidisciplinär konferens och ger underlag för ställningstagande till strålbehandling, medicinsk systemisk behandling och ytterligare kirurgi 1da1b6b8-91d9-42e9-8c8c-f395d3572b631258742287421.

Standardiserade remisser kan med fördel användas efter överenskommelse i det lokala multidisciplinära teamet. Förslag på utformning finns på KVAST:s webbplats.

På remisser med primär bröstcancer kan konferensdatum eller datum för PAD-besked med fördel anges om det finns krav på ledtider i regionen.

Preoperativ tilläggsbehandling kan leda till komplett remission av även stora tumörer så att ingen resterande tumör kan påvisas kliniskt eller bilddiagnostiskt. Mikroskopiskt ses ofta rester i form av ärrliknande fibros, blödningsrester eller makrofager, men ibland kan ingen säker förändring i bröstvävnaden påvisas. Remissinformation om tumörens tidigare storlek och lokalisation är då helt avgörande för säker patologisk diagnostik och kostnadseffektiv undersökning. Avsaknad av denna information kan leda till tidskrävande och kostsam undersökning av fel preparatområde, och tumörrester kan förbigås. Det bör även framgå om och hur klinisk tumörmarkering har utförts. Tumörindikering innan systemisk preoperativ behandling är av stort värde. Det underlättar patologens arbete och minskar behovet av omfattande undersökning med storsnitt. Val av tumörmarkeringsmetod diskuteras i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi, Utskärningsanvisningar. Nedanstående information ska anges vid respektive preparattyp.

Den morfologiska bilden av invasiv bröstcancer är mycket varierande, från helt körtelbildande till solid eller diffust växande, och indelas i ett 10-tal histopatologiska tumörtyper. Cirka 30 % av bröstcancerfallen är av någon ”specialtyp”. Den vanligaste specialtypen är lobulär cancer som utgör cirka 20 % av bröstcancerfallen. Härutöver finns ett antal mindre vanliga specialtyper såsom mucinös, tubulär, medullär, metaplastisk m.fl., vardera svarande för 1–2 % av bröstcancerfallen. De cirka 70 % av bröstcancerfallen som inte uppfyller kriterier för någon specialtyp kallas traditionellt ”duktal”, men benämns i den senaste WHO-klassificeringen ”no special type”, NST 7c7cc273-45d1-447a-ad3e-bdd3a68183031268742587421. Denna den vanligaste tumörtypen har en mycket varierande morfologisk bild och är alltså i princip en uteslutningsdiagnos. Flertalet specialtyper tumörtyper med koder finns beskrivna i bilaga 1.

Morfologisk bedömning av tumören, där dess körtelbildning, kärnbild och mitosaktivitet vägs ihop till en tumörgrad, 1–3, benämnd Nottingham Histologic Grade (NHG) eller Elstongrad, har visats starkt korrelera med prognosen, detta gäller oavsett tumörtyp 3e991068-3f49-4d62-a62a-27fec7cf59041278742587421.

Tumörstadium enligt TNM, i form av den största invasiva härdens största mått, har också prognostisk betydelse. Störst prognostisk betydelse har förekomst av axillmetastaser 5f4432c6-9de9-4f81-b7e9-f4c32c8d22851288742587421.

Fyra immunhistokemiska biomarkörer används i dag i klinisk rutin 3e991068-3f49-4d62-a62a-27fec7cf59041278742587421. Cirka 80 % av brösttumörerna uttrycker östrogenreceptorer och detta uttryck korrelerar kvantitativt med terapeutiskt svar på endokrin behandling. Uttryck av progesteronreceptorn har huvudsakligen ett prognostiskt värde 6018f4cc-5095-4609-80de-9f15126a36a71298742587421. Cirka 15 % av brösttumörerna har en genamplifikation av genen för tillväxtfaktorreceptorn HER2, vilket leder till ett ökat proteinuttryck. Dessa tumörer förväntas svara på behandling mot HER2. Immunhistokemisk analys av dessa tre biomarkörer utgör internationell standard inom bröstcancervården aa87c6b3-e238-493d-95fe-46bf82e959e91308742587421.

Härutöver analyseras även immunhistokemiskt uttryck av proliferationsmarkören Ki67 3e991068-3f49-4d62-a62a-27fec7cf59041278742587421.

De senaste årens snabba utveckling inom sekvensering har inneburit en dramatisk ökning av information om genetiska mekanismer vid bröstcancer.

Analyser på DNA-nivå har visat att låggradiga tumörer i regel är diploida och ofta uppvisar translokationsengagerande kromosom 16, medan höggradiga tumörer oftare är aneuploida, saknar denna translokation och har ett betydligt högre antal DNA-förändringar d34fc7c0-86e5-42c6-9a76-e31893acd1851318742587421. Bröstcancer har dock visat sig extremt heterogen med avseende på genetiska avvikelser, både mellan olika individer och mellan primärtumör och metastas eb8aa887-e0c6-465e-b639-f1d64249dc081328742587421.

Storskalig undersökning av genexpression på RNA-nivå har gett möjlighet till en ny oberoende kategorisering av bröstcancertumörer e3369b6e-1b83-4381-9a4c-6836ba86696b1338742587421. Hierarkisk klusteranalys har reproducerbart visats kunna dela in bröstcancer i två huvudgrupper, östrogenreceptorpositiva (ER+) och östrogenreceptornegativa (ER-). ER-positiva tumörer liknar normala körtelceller, ”luminala”, medan ER-negativa tumörer mer liknar myoepitelceller, ”basal like”. Som väntat påvisas även en grupp HER2-överuttryckande tumörer. Denna förutsättningslöst framtagna tumörtypning utifrån ett storskaligt kartlagt genuttryck har kallats ”intrinsic subtype” eller ”molekylära subtyper”, och begreppet används nu parallellt med traditionell immunhistokemisk subtypning. Dessa två typningar konfirmerar till stora delar varandra och de immunhistokemiska proteinanalyserna kan användas som ”surrogatmarkörer” för de olika molekylära subtyperna. Var god se avsnitt 9.6 Molekylära analyser .

Nedanstående subgruppsindelning är baserat på S:t Gallen 2013 1da1b6b8-91d9-42e9-8c8c-f395d3572b631258742587421, men där den senaste International Ki67 in Breast Cancer Working Group konsensus tas i beaktande där Ki67 ≤ 5 % eller ≥ 30 % (som genomnsitt värde) rekommenderas som är säkrare gränsvärden för prognosen b27d6619-9e2e-4625-9f04-2bb25b8b680f1348742587421 och där även histologisk grad beaktas d1d90631-24e4-4c2a-af79-e2f525c7b8261358742587421.

Figur 10. Indelning av bröstcancer i molekylära subtyper.

• ”Luminal A-lik”: ER-positiv (≥ 10 %) och HER2-negativ (Definition: bilaga 1, 2.4.3) med följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 1

eller

• Histologiskt grad 2 och lågt Ki67

eller

• Histologiskt grad 2, intermediärt Ki67 och PgR ≥ 20 %.

• ”Luminal B-lik (HER2-negativ)”: ER-positiv och HER2-negativ med följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 3

eller

• Histologiskt grad 2 och högt Ki67

eller

• Histologiskt grad 2 och intermediärt Ki67 och PgR < 20 %.
• ”HER2-positiv/luminal”: ER-positiv och HER2-positiv (oberoende av Ki67, PgR och histologisk grad).
• ”HER2-positiv/icke-luminal”: HER2-positiv och ER-negativ och PgR-negativ.
• ”Trippelnegativ”: ER-negativ (< 10 %) och PgR-negativ (< 10 %) och HER2-negativ.

*Indelningen i ”Luminal A-lik” och ”Luminal B-lik” subtyp ska användas med eftertanke i så mening att man ALLTID ska göra en rimlighetsbedömning av erhållen klassificering.

Exempelvis: Fall som är histologisk grad 1 och har högt Ki67, alternativt histologisk grad 3 och lågt Ki67, bör leda till eftertanke. Förnyad granskning av sådana fall och eventuellt genexpressionsanalys är att rekommendera innan slutgiltig klassificering och behandlingsbeslut görs.

Andelen Ki67-positiva celler ska räknas och delas in i låg, intermediär och hög baserade på nationella gränsvärden b27d6619-9e2e-4625-9f04-2bb25b8b680f1348742587421.

Analyser och tolkning av patologiska parametrar beskrivs i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi: Hantering av prover på laboratorium, Analyser samt Uppgifter i remissens svarsdel.

Ökad grad av remission i primärtumör och avsaknad av resttumör i axillkörtlar enligt Miller-Payne eller Residual Cancer Burdens (RCB) klassificering, har visat sig vara oberoende faktorer för överlevnad efter preoperativ cytostatikabehandling 7ac4f06e-50b1-4bd1-b471-1c1f328953c913687707874214e31c9d0-4e2c-47de-8659-531bed92fc4b1378770787421. I Svenska bröstcancergruppen har framkommit ett behov av en nationell samordnad rapportering av patologisk remission, där alla patologavdelningar använder samma system, bland annat för att kunna göra kvalitetsjämförelser i register. Någon djupgående analys avseende olika systems förträfflighet har inte utförts, men KVAST-gruppen föreslår att rapportering av patologisk remission enligt Residual Cancer Burden (RCB) 7ac4f06e-50b1-4bd1-b471-1c1f328953c913687707874214e31c9d0-4e2c-47de-8659-531bed92fc4b1378770787421 ska förordas i avvaktan på ytterligare evidens av andra klassificeringssystem. För detaljer i rapporteringen hänvisas till originalartikeln. 

Viktigt att nämna är att det både vid bedömning av remission i tumör och lymfkörtlar kan finnas ett värde av att använda immunhistokemisk analys med cytokeratin för att identifiera resttumör. Särskilt viktigt är detta i lymfkörtlar, där det är värdefullt att identifiera enstaka tumörceller, eftersom axillarutrymning kan bli aktuell om portvaktskörteln efter preoperativ cytostatikabehandling visar spår av viabel tumör 546cff77-c099-4e89-9949-33f00c1c25df1388770787421. En positiv portvaktskörtel, som identifierats med exempelvis finnålspunktion, kan om den efter preoperativ cytostatikabehandling och efterföljande operation är negativ slippa axillarutrymning, förutsatt avsaknad av andra riskfaktorer som lymfovaskulär invasion och kraftig remission av primärtumören. När det gäller kvarvarande tumörceller i en portvaktskörtel EFTER preoperativ cytostatikabehandling, ska dessa inte anges som isolated tumor cells (ITC), mikrometastaser eller makrometastaser, utan förekomst av viabel resttumör i lymfkörteln identifieras och beskrivs. Fryssnitt är inte en säker metod att använda på portvaktskörteln efter preoperativ cytostatikabehandling, och bör undvikas i möjligaste utsträckning.

Morfologisk subtypning av den invasiva tumören i olika undergrupper är av begränsat kliniskt värde. Som komplement kan genexpressionsprofilering utföras, vilket möjliggör både biologiskt och kliniskt relevant subtypning 3310d4d2-68dc-4b67-b258-84ae67eda8881398770887421. Samtliga baseras på olika kombinationer av genuttryck, så kallade genexpressionssignaturer. Det finns ett flertal kommersiella metoder som ger information om risk för återfall vid ER-positiv primär bröstcancer 2d20154b-25f1-405d-9a59-aea873856a6d1408770887421f1013d27-e2d8-474b-8654-9431ee8984ac1418770887421df24adb3-0cf2-4c7e-9d4f-8d97297e6bbe1428770887421. Till detta tillkommer akademiska forskningsprojekt som förväntas kunna appliceras i rutinpatologin 5f4af099-6f74-412c-b85e-5af915eb22ba1438770887421. Det är viktigt att samtliga behandlingsgrundande analyser uppfyller regulatoriska krav enligt ackreditering. I första hand ska CE-godkända analyser användas.   

Manuell mikroskopisk räkning av immunhistokemiskt färgade vävnadssnitt för biomarköranalys är tidskrävande och har brister i reproducerbarhet. I dag finns flera validerade program för att i stället göra automatisk bildanalys av biomarkörer från digitaliserade vävnadsbilder 24230c8d-61ae-434f-a1d1-29bbe652c79c1448770887421. När digital patologi nu successivt har införts på patologkliniker kan sådan digital bildanalys integreras i laboratorieinformationssystemet. Digital patologi och maskininlärning möjliggör också utveckling av mer avancerade bildanalytiska system 4a2bb3c5-080d-4db8-8063-6f858a9382821458770887421. Sådana tekniker kommer att användas för en rad kliniska applikationer, till exempel för prognostisering och som beslutsstöd till patologen för att minska feldiagnostik och minimera variabilitet. Sådana system har redan börjat användas kliniskt inom till exempel.

Genomisk profilering av tumören med DNA-sekvensering utförs rutinmässigt för till exempel lungcancer 958c5406-06f0-4134-8332-03786ebc77ea1468770887421. Det finns ett ökande behov av sekvensering även i bröstcancer. Mutationer i HER2-genen, BRCA1/2, ESR1 och PIK3CA har alla ett behandlingsprediktivt värde 4ae3267a-05c1-4098-9213-ebd28b0cb3451478770887421ca29eec9-56e7-47b0-9ca4-3be7a11461671488770887421aea12845-a085-43ce-b3df-560d0051c0cf1498770887421. Verktyget ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) som kategoriserar genetiska förändringar baserad på nuvarande evidens har nyligen implementerats vid bröstcancer cd52a9b4-86a3-4149-88c9-255e63f2808f1508770887421. Amplifiering av HER2, germline BRCA1/2-mutationer och PIK3CA-mutationer kategoriseras enligt ESCAT i kategori IA (högst evidens; analyserna bör vara en del av klinisk praxis), mikrosatellit instabilitet och NTRK-translokationer kategoriseras som IC, ESR1-mutationer och PTEN loss som IIA och AKT1-mutationer samt mutationer i ERBB2-genen som IIB.

Bred genomisk profilering kommer att bli ett viktigt komplement till morfologisk diagnostik och kan identifiera behandlingsgrundande förändringar i tumörassocierade gener 869f411f-95db-43ef-9e9b-071416c3ba9f1518770887421. Dessa förändringar kan inte hittas med klassiska histopatologiska tekniker såsom immunhistokemi eller in situ-hybridisering. Inom initiativet Genomic Medicine Sweden pågår ett utvecklingsarbete för en nationell svensk sekvenseringspanel for genomisk profilering, och denna planeras finnas tillgänglig under 2022 på nationell nivå. I nuläget har bred genomisk profilering mycket begränsat värde för tidig bröstcancer.

Patologin spelar också en viktig roll för att identifiera patienter som förväntas ha nytta av immunmodulerande checkpointhämmare 7c69b768-0ddf-403c-9c9e-bab7a6b6b59e1528770887421. För närvarande är immunhistokemisk analys av PD-L1 under införande. Det är viktigt att poängtera att olika checkpointhämmare har specifika validerade analyspaneler, vilket inkluderar antikropp, reagens, plattform och avläsningsalgoritm. Beställning, utförande och besvarande av analyser måste därför vara tydligt inriktade och beskrivna för varje frågeställning.

Utöver detta pågår en viktig utveckling inom immunonkologin där närvaron av olika tumörinfiltrerande immunceller är föremål för omfattande forskning. Den prognostiska betydelsen men också immuncellernas funktion för behandlingsprediktion är angelägna områden att utforska inom ramen för prospektiva och retrospektiva analyser f3a83b03-f213-4182-b925-6390a34997c51538770887421114c02fa-7f76-4d74-b1ef-1de01661a5d41548770887421b298653f-af8c-4e11-b1f0-9b4013bb02e01558770887421.

För ett flertal molekylära analyser (t.ex. proteomik) och kommande forskning krävs undersökning av färskfrusen tumörvävnad respektive normalvävnad. Från blodprov finns möjligheten att undersöka både ärftliga DNA-förändringar i leukocyter och så kallat cirkulerande tumörcells-DNA, vilket kan komma att utgöra en viktig metod för att identifiera tumörspecifika, behandlingsbara DNA-förändringar. Av dessa anledningar rekommenderas att både färskfrusen tumörvävnad och blod sparas i biobank.

Ockult bröstcancer definieras som förekomst av lymfkörtelmetastaser från bröstcancer där ingen primärtumör kan påvisas i något av brösten, varken kliniskt eller med radiologisk undersökning inkluderande mammografi, ultraljud, MRI och ev PET-DT. Incidensen av ockult bröstcancer är <1 % och anses ha minskat i och med förbättrade radiologiska metoder. Primärbehandling är axillarutrymning följt av regional strålbehandling i kombination med lokal behandling av ipsilateralt bröst. Preoperativ behandling är förstahandsval i enlighet med rekommendationer vid fixerade inoperabla lymfkörtlar samt körtelmetastaserad trippelnegativ eller HER2-positiv bröstcancer, se kapitel 12 . Bröstet behandlas med strålbehandling eller mastektomi, där studier visat en viss fördel med strålbehandling. Det finns inga evidens att göra båda delarna.

En rimlig utrednings- och behandlingsplan vid förekomst av lymfkörtelmaniferation av vad som fenotypiskt ser ut som en bröstcancer där man inte har ett uppenbart fynd i bröst är:

1. MR bröst i syfte att utesluta primärtumör som ej kan ses med konventionell bilddiagnostik
2. PET-DT alt DT i syfte att utesluta primärtumör på annan lokal
3. Vid trippelnegativ, HER2-positiv fenotyp eller fixerade inoperabla lymfkörtlar i första hand preoperativ medicinsk terapi
4. Axillutrymning följt av lokoregional radioterapi
5. Mot bröst: Antingen radioterapi i adjuvant dos, eller mastektomi.

I övrigt ges behandling utifrån molekylär subtyp, se kapitel 12, kapitel 14 och kapitel 15 i NVP 2a82e378-763f-475d-90df-ac415081d5ba156114143874213242236f-3102-4916-bda2-324356a4d12515711414387421569297e3-7df6-4eb8-9b2c-8932464c4fa615811414387421.