Primär behandling

Vid marginal

Vid marginal definieras som en R0-resektion (mikroskopiskt negativa marginaler, dvs. inga tumörceller kan påvisas i resektionsranden) med mer än 2 cm kirurgisk marginal i ursprungsorganet eller vävnad som tumören utgår från. Dessutom mer än 2 cm marginal i de organ eller strukturer som tumören sitter fast mot, eller växer över på och som skall tas med ”un block” vid resektionen. Alternativt utgör en intakt peritoneum eller fascia också en acceptabel barriär och kan ersätta 2 cm.

Marginell marginal

Marginell marginal definieras på samma sätt som ”vid marginal” med R0-resektion, men med mindre än 2 cm marginal i ursprungsorganet och/eller i organ och vävnader som den sitter fast mot, eller växer över på, och som tagits med ”un block” vid resektionen. Inkluderar en intakt peritoneum eller fascia på ytor av tumören som inte täcks av annan vävnad. Fascia är en acceptabel barriär som ersätter 2 cm.

Intralesional marginal

Intralesional marginal definieras som en R1-resektion (mikroskopiskt positiva marginaler, dvs. tumörceller kan påvisas i resektionsranden) vilket inkluderar om man skär i eller skadar tumören, tumörruptur (spontan eller iatrogen) eller enukleation och även när den omgivande peritoneala ytan är skadad (Ahlen et al., 2018; Bucher et al., 2006; Ng et al., 1992; Rutkowski et al., 2007; Sampo et al., 2008).

Kirurgiska marginaler i ventrikelvägg eller tarm

(Enneking et al., 1980; Scandinavian Sarcoma Group Trials (SSG), 2017; Trovik et al., 2000)

Cytostatikakänsligheten varierar mycket mellan olika typer av sarkom med hög känslighet, t.ex. Ewings sarkom, synoviala sarkom och rhabdomyosarkom, och sarkom med låg känslighet, t.ex. kondrosarkom och klarcellssarkom.

Strålbehandling vid retroperitoneala sarkom ges ej som rutin då dess roll ej är fullständigt klarlagd och data från randomiserade studier saknas, men kan diskuteras i utvalda fall vid MDK vid sarkomcenter.

Rekommendationen är att, om strålbehandling föreslås, den ges före operation då postoperativ behandling ökar risken för akuta och sena biverkningar. Kombination med tillägg av postoperativ boost eller kombination med peroperativ strålbehandling ex. brachyterapi avrådes p.g.a. risk för ökad toxicitet (Haas et al., 2018; Trans-Atlantic RPS Working Group, 2015). 

Barn med sarkom behandlas och följs huvudsakligen inom kliniska studier eller behandlingsprotokoll. Vid 18 års ålder remitteras patienten till vuxenonkolog (Barncancerfonden, 2017).

För mer information, se SALUB.

Det saknas konsensus kring preoperativ onkologisk behandling, men sådan behandling kan övervägas vid tumörer som bedöms ha något mer cytostatikakänslig histologi och som bedöms vara inoperabla vid diagnos, alternativt där man riskerar kirurgi med intralesionell marginal primärt. Syftet är då att möjliggöra senare radikal kirurgi. Den onkologisk behandlingen kan i dessa fall innefatta såväl medicinsk behandling som strålbehandling.

Vad gäller cytostatikabehandling är doxorubicin-baserad behandling förstahandsval. Tillägg av ifosfamid kan öka responsen och bör övervägas. Vanligen ges 2–3 kurer, och därefter radiologisk utvärdering och diskussion på MDK för beslut om kirurgi (Almond et al., 2018) Det är mycket viktigt att patienten följs upp och utvärderas tidigt under den preoperativa behandlingen för att tidigt upptäcka eventuellt progress.

Patienter med särskilt känsliga tumörer, såsom Ewings sarkom och rhabdomyosarkom, bör erbjudas preoperativ cytostatikabehandling enligt särskilda protokoll: ISG/SSG III och IV, EuroEwing 99, EuroEwing 2008 (Whelan et al., 2018) eller CWS guidance (Barncancerfonden, 2017; Casali, Bielack, et al., 2018). Ewing sarkom hos vuxna har tidigare behandlats enligt ISG/SSG III-protokollet. På basen av tidiga resultat från studien EuroEwing 2012 som visar bättre event-free survvial (EFS) och OS hos patienter som behandlades i arm B, dvs. VDC/IE (vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, etoposid) följt av operation och postoperativ behandling beroende på respons (Brennan et al., 2020), rekommenderas numera detta protokoll för primär behandling av Ewing sarkom (+++). Längre tids uppföljning är dock nödvändig. För dessa diagnoser önskas tidig start av systemisk behandling för att förebygga hematogen spridning.

Preoperativ strålbehandling vid operabla RPS studerades i en randomiserad studie (STRASS) och resultaten visar ingen överlevnadsvinst och mer komplikationer i strålgruppen med slutsatsen att preoperativ strålbehandling ej bör användas som standardmetod (Bonvalot et al., 2020). En amerikansk registerstudie påvisade en överlevnadsvinst vid både pre-och postoperativ strålbehandling för patienter behandlade vid sarkomcenter, samt befarade att STRASS studien kunde vara underdimensionerad för att kunna påvisa en överlevnadsvinst (Nussbaum et al., 2016).

Fall där preoperativ strålbehandling kan var aktuell är om tumörer är tekniskt inoperabel alternativt ett gränsfall avseende operabilitet samt före operation av lokalrecidiv (Trans-Atlantic RPS Working Group, 2015, 2016).

Det är oftast vid bakre bukväggen, kring aorta och kotkroppar där det kan vara svårast att få en god kirurgisk marginal.  Strålbehandling av hela tumörvolymen rekommenderas, eventuellt med tillägg av boost till högriskområde för positiva marginaler (Baldini, Bosch, et al., 2015; Haas et al., 2018). Riktlinjer för inritning av target, GTV, CTV, hög-risk CTV, PTV mm finns publicerade. För tumörer i övre delen av buken bör rörelser av target beaktas (Baldini, Abrams, et al., 2015; Baldini, Bosch, et al., 2015; Baldini, Wang, et al., 2015).

Rekommenderad dos är 1,8 Gy x 28 till 50,4 Gy alt 2Gy x25 till 50 Gy. Simultan integrerad boost till doser runt 60 Gy studeras.

Preoperativ strålbehandling av myxoida liposarkom bör alltid övervägas då dessa anses vara särskilt strålkänsliga. I första hand syftar preoperativ strålbehandling till att förbättra möjligheten att uppnå goda kirurgiska marginaler. För extremitetssarkom pågår DOREMY-studien för myxoida liposarkom, där man undersöker om lägre dos vid preoperativ strålbehandling kan ha samma effekt.

Patienter som opererats och bedöms ha hög risk för recidiv kan erbjudas postoperativ behandling i form av cytostatika eller strålbehandling eller en kombination av båda behandlingsmodaliteterna. Beslut tas på individuell basis på en MDK.

Frågan är kontroversiell och ingen enskild studie har visat någon fördel med postoperativ behandling. Vad gäller postoperativ cytostatikabehandling av mjukdelssarkom i extremiteter och bålvägg finns viss evidens för förbättrad recidivfri överlevnad och totalöverlevnad.

När man i samråd med patienten bestämt sig för att ge postoperativ behandling innefattar detta vanligen doxorubicin med eller utan tillägg av ifosfamid. Till unga vuxna med tumörer med aggressiv histologi kan man överväga behandling enligt barnprotokoll, för närvarande enligt CWS guidance (Barncancerfonden, 2017). För detaljer, kontakta lokalt barnonkologiskt centrum.

I undantagsfall kan postoperativ strålbehandling övervägas.

Tumörformen GIST är helt okänslig för klassisk cytostatikabehandling men behandlas däremot framgångsikt med tyrosinkinashämmare. Mutationsstatus i tumören har såväl prognostiskt som prediktivt värde och bör alltid kontrolleras inför behandlingsbeslut.

• Patienter med aktiverande mutation i KIT- eller PDGFRA-genen responderar vanligen på behandling med tyrosinkinashämmare (TKI). Tumörer som saknar mutation i KIT- eller PDGFRA-genen benämns ”wild-type GIST” och utgör cirka 10 % av GIST-fallen bland vuxna. Vid ”wild-type” förekommer andra mutationer, t.ex. i BRAF, SDH eller NF1, och känsligheten för TKI är generellt lägre. Om patienten har ”wild-type ”GIST med förlust av SDHB/SDHA på immunohistokemi då rekommenderas analys av SDHx-gener (från blodprov) för att utesluta ärftligt form. För ytterligare detaljer se kapitel 6 Ärftlighet.
• Risken för återfall efter primär kirurgi baseras på tumörstorlek, mitosantal, tumörlokalisation och eventuell tumörruptur eller intralesionell marginal. Mutationsstatus bör alltid kontrolleras, i synnerhet om medicinsk behandling bedöms vara indicerad. För detaljer om återfallsrisken, se även tabell 2 nedan ”Recidivrisk vid GIST”.

Tabell 2. Risk för recidiv vid GIST uppdelat i fyra riskgrupper, utifrån tumörstorlek, antal tumörceller i delning och tumörlokalisation (Joensuu, 2008).

Preoperativ TKI-behandling kan, för utvalda patienter, vara indicerad i syfte att minska tumörstorleken, minska risken för peroperativ ruptur och blödning eller minska risken för kirurgisk morbiditet. För dosering, se ”adjuvant situation”. Preoperativ behandling med TKI gör det svårare att bedöma risken för återfall och därmed ta ställning till postoperativ TKI-behandling, med anledning av att mitosräkning på TKI-behandlad tumör inte är representativ. Mitosfrekvensen är oftast mycket låg om responsen på TKI är god.

Patienter där preoperativ TKI-behandling bör övervägas:

• Primärt inoperabla patienter som kan förväntas bli operabla om tumören minskar i storlek
• Minska risken för handikappande kirurgi
• Minska risken för peroperativa komplikationer

Mutationsstatus bör alltid utredas före behandlingsstart, på biopsi eller cytologimaterial. Resultatet är nödvändigt inför behandlingsstarten för att bedöma TKI-känslighet. Man bör även genomföra en PET-DT före behandlingsstart och metabol utvärdering med ny PET-DT 2–3 veckor efter behandlingsstart (Farag et al., 2018). Vid PET-DT negativ tumör görs en första responsutvärdering med DT efter cirka 1 månad. Även vid bekräftad behandlingsprediktiv mutation bör PET-DT göras enligt ovan. Om undersökningen inte ger någon respons bör kirurgi eller byte till annan TKI övervägas.

Rekommenderad måldos av imatinib utifrån mutationsstatus (Corless et al., 2014; Joensuu et al., 2017). Beroende på tolerans kan dosen behöva justeras individuellt.

• KIT exon 11: 400 mg/dag
• KIT exon 9: 400–800 mg/dag (800 mg ej undersökt i adjuvant situation)
• KIT exon 13 och 17: överväg 400 mg/dag på individuell bas
• PDGFRA exon 18 D842V: imatinibresistent. Ingen adjuvant behandling

Vid följande imatinibresistenta mutationer bör direkt kirurgi övervägas i första hand

• PDGFRA mutation i exon 18 D842V och
• NF1-relaterad (KIT/PDGFR-wild-type):

Optimal behandlingstid avgörs individuellt beroende på radiologisk respons, och DT görs var tredje månad. Vanligen önskas maximal tumörkrympning, vilket oftast uppnås inom 6–8 månader.

Behandlingen med preoperativ Imatinib pågår fram till och med operationsdagen och återupptas postoperativt så snart patienten kan inta tabletter. Behandlingen fortgår tills beslut är fattat angående postoperativ TKI-behandling. Vid andra TKI kan uppehåll behöva göras.

Postoperativ utvärdering innefattar PAD-bedömning inklusive läge, storlek, mitosfrekvens, mutationsanalys och kirurgiska marginaler. Om patienten inte har en högrisktumör ges ingen postoperativ behandling, bara kontroller enligt schema. Om det gäller en högrisktumör bör patienten erbjudas TKI, baserat på Skandinaviska sarkomgruppens (SSG:s) studie SSG XVIII (Joensuu et al., 2016) med 3 års adjuvant behandling med imatinib, se tabell ovan om riskstratifiering. Individuell bedömning görs vid tumörer med intermediär risk och vid intralesionella marginaler. För närvarande pågår en studie (SSG XXII) som jämför imatinib adjuvant i 3 år med 5 år. Om patienten haft preoperativ behandling går det inte att bedöma antalet celler i mitos i operationspreparatet och därmed inte heller bedöma om patienten tillhör högriskgruppen. Som regel ges då även postoperativ behandling efter beslut för varje enskild patient.

Nedan anges rekommenderad måldos imatinib utifrån mutationsstatus (Corless et al., 2014; Joensuu et al., 2017). Beroende på tolerans kan dosen behöva justeras individuellt.

• KIT exon 11: 400 mg/dag
• KIT exon 9: 400–800 mg/dag (800 mg ej undersökt i adjuvant situation)
• KIT exon 13 och 17: överväg 400 mg/dag på individuell bas
• PDGFRA exon 18 D842V: imatinibresistent. Ingen adjuvant behandling
• PDGFRA övriga mutationer: 400 mg/dag
• NF1-relaterad (KIT/PDGFR-wild-type): ingen adjuvant behandling

Aggressiv fibromatos, eller Desmoid utgörs av en fibroblastproliferation utan metastaseringspotential och har varierande förlopp med spontana remission i upp till 33 % av fallen och/eller perioder av stabil sjukdom. Aggressiv fibromatos uppträder vanligast hos kvinnor i 30–40-årsåldern med en tumör i rektusmuskulaturen.

Det finns ingen utarbetad evidensbaserad behandlingsalgoritm för patienter som diagnostiseras med desmoid/ aggressiv fibromatos. Beslut om behandling bör fattas vid MDK och i samråd med patienten (Kasper et al., 2015; Kasper et al., 2017). Förstahandsvalet är aktiv expektans och i andra hand om tumören progredierar systemisk behandling med i första hand läkemedel med låg toxicitet.

Beroende på lokalisation och symtom kan kirurgi vara aktuellt, i synnerhet för patienter med tumörer i rektusmusculaturen där recidivrisken av oklar anledning är låg. Kirurgin bör dessutom trots ett infiltrativt växtsätt utföras med minimala marginaler för att minimera kirurgiska sekvele.

Systemisk behandling med mer toxiska läkemedel bör endast ges vid progress eller uttalade symtom.

Följande behandlingsalternativ (ej rangordnade) finns:

• COX-2 hämmare
• utsättning av p-piller/annan hormonbehandling
• tamoxifen 20 mg x 1 (högre dos kan vara relevant)
• imatinib
• pazopanib (Toulmonde et al., 2019; Toulmonde et al., 2018)
• kirurgi
• interferonbehandling (Leithner et al., 2000)
• metotrexat-vinblastin
• vinorelbin
• strålbehandling.

Vid behov av mer aggressiv behandling och/eller vid desmoid på besvärliga lokaler har antracyklin använts med framgång. På grund av risken för långtidstoxicitet rekommenderas då i första hand liposomalt doxorubicin, särskilt för unga patienter.

Alla patienter som diagnostiseras med en desmoid bör koloskoperas med anledning av att det finns en stark koppling till polypos (FAP) och den därmed ökade risken för att utveckla koloncancer.

I samband med graviditet är risken för progress eller recidiv hög, varför dessa kvinnor bör kontrolleras under graviditet, t.ex. med MRT i vecka 18 respektive 30 för att vid behov kunna intervenera. Trotts den ökade risken för progress eller recidiv under graviditeten blir prognosen på lång sikt densamma som för kvinnor med desmoid som inte blivit gravida, varför man inte bör avråda från graviditet.