Primär behandling

Resektionskirurgi ska erbjudas tidigt så att även patienter med stasikterus kan erbjudas operation utan föregående preoperativ gallvägsavlastande stentbehandling. Preoperativ stasikterus förefaller i sig inte leda till ökad risk för per- eller postoperativ sjuklighet eller dödlighet enligt nuvarande evidens (van der Gaag et al., 2010; Wang et al., 2008).

Preoperativ avlastande stentbehandling bör främst reserveras för (Boulay et al., 2010; Tsuboi et al., 2016; van der Gaag et al., 2010; Wang et al., 2008):

• patienter som står i begrepp att genomgå neoadjuvant behandling
• patienter med symtom på akut kolangit
• patienter med symtomgivande ikterus som av olika anledningar inte kan erbjudas resektionskirurgi enligt det standardiserade vårdförloppet (inom två veckor).

När det gäller preoperativ gallvägsavlastning via ERCP (endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi) eller PTC (perkutan transhepatisk kolangiografi) tillkommer en förväntad risk för procedurrelaterade komplikationer (pankreatit, blödning och perforation) och stentassocierade komplikationer (kolangit, kolecystit, stentdysfunktion och stentmigration) som kan leda till akut slutenvårdsbehandling och endoskopisk reintervention i väntan på operation (Boulay et al., 2010; van der Gaag et al., 2010; Wang et al., 2008). Dock tycks det inte finnas någon säker signifikant skillnad i det postoperativa utfallet för sjuklighet och dödlighet mellan patienter som fått respektive inte fått preoperativ stentavlastning (van der Gaag et al., 2010; Wang et al., 2008).

Självexpanderande metallstentar (SEMS) är numera att föredra då de är lika kostnadseffektiva som polyetylenstent (plaststent) och är signifikant mindre benägna att drabbas av dysfunktion. Därmed minskar behovet av reintervention (Barkun et al., 2015; Mullen et al., 2005). Distalt placerade SEMS försvårar vanligen inte resektion, men den inre änden bör inte vara i kontakt med platsen för planerad resektionsrand i gallvägarna (Mullen et al., 2005; Tsuboi et al., 2016). Skulle det visa sig att resektionskirurgi inte går att genomföra ger SEMS en överlägset bättre lindring jämfört med motsvarande plaststent (Zorron Pu et al., 2015).

Patienter med symtomgivande duodenal obstruktion till följd av tumöröverväxt kan erbjudas en endoskopiskt inlagd stent i duodenum, i palliativt syfte eller i väntan på kurativt kirurgiskt ingrepp. Patienter som får en duodenalstent bör erbjudas snar dietistkontakt för att minska risken för ensidig kost och negativ påverkan på energi- och näringsintaget.

För patienter under konverteringsbehandling kan duodenalstent försvåra den radiologiska utvärderingen, vilket bör beaktas i dessa enstaka fall. Öppet eller helst laparoskopiskt anlagd gastroenteroanastomos är fortfarande ett acceptabelt alternativ.

Traditionellt har PTC varit ett förstahandsalternativ när ERCP inte har gått att utföra eller inte givit avsedd effekt. PTC ger också likvärdig funktion, och i utvalda fall anses det vara bättre än ERCP (exempelvis suprahilära strikturer) för att få gallvägsavlastning. Med modern teknik innebär PTC i princip samma komplikationer och dödlighet som ERCP (Chandrashekhara et al., 2016). En specifik nackdel är att externt PTC-dränage kräver dagligt underhåll och kan orsaka obehag för patienten med bl.a. smärta, läckage från insticksställe och återkommande behov av kateterbyte pga. dysfunktion.

Om det inte går att interndränera PTC-katetern måste patienten bära en dränagepåse, och dessa patienter bör skyndsamt beredas plats på operation. PTC och ERCP kan också kombineras i ett hybridingrepp med s.k. rendezvous-kanylering för att underlätta åtkomsten till gallvägen.

Främmande kroppar (plaststent, SEMS och PTC-dränage) kan utgöra radiologiska artefakter som försvårar bilddiagnostik och tumörstadieindelning i samband med DT och MRT, och därför bör adekvat bilddiagnostik göras före gallvägsavlastning.

Ett alternativ till PTC för dränage av gallvägarna som börjat etablera sig allt mer är EUS-ledd punktion och dränage, transgastriskt eller transduodenalt (Perez-Miranda et al., 2017). Endoskopisk gastrojejunostomi med hjälp av EUS och s.k. lumen apposing metal stent (LAMS) är ett alternativ till duodenalstent vid passagehinder i gastric outlet (Gupta et al., 2014).

Den preoperativa utredningen avgör om tumören är resektabel och granskas vid en multidisciplinär konferens tillsammans med den opererande kliniken.

Den preoperativa bedömningen fastställer om patienten är operabel genom en sammanvägd bedömning av kardiovaskulära riskfaktorer, icke-kardiovaskulära funktionsinskränkningar och funktionsnivån.

Den preoperativa behandlingen kan omfatta onkologisk neoadjuvant behandling och nutritionsbehandling. Syftet är att optimera patientens prognos på kort och lång sikt.

Patientens funktionsnivå är central vid den preoperativa bedömningen och definieras av vilken fysisk aktivitet patienten klarar. Funktionsnivån graderas i metaboliska ekvivalenter (MET), där 1 MET motsvarar syrekonsumtionen i vila hos en 40-årig man som väger 70 kg. Anamnesen tenderar att underskatta fysisk förmåga, men patienten gör sannolikt en ganska bra bedömning av sig själv även om den också kan vara i underkant. Genom funktionsanamnes kan risken för koronarischemi identifieras.

Vid hög funktionsnivå (5 MET) klarar patienten att springa en kortare sträcka, dansa, simma, cykla eller gå uppför två trappor. Vid intermediär funktionsnivå (4 MET) klarar patienten en vånings trappgång eller gång i promenadtakt. Vid låg funktionsnivå (1–2 MET) klarar patienten endast aktiviteter i hemmet och att gå långsamt korta sträckor utomhus på plan mark (Fletcher et al., 1995; Reilly et al., 1999; Wijeysundera et al., 2016).

Till maximala kardiovaskulära riskfaktorer räknas

• instabil eller svår angina
• hjärtinfarkt för mindre än sex veckor sedan
• icke kompenserad hjärtsvikt
• signifikanta arytmier
• avancerad klaffsjukdom.

Till moderata riskfaktorer räknas

• ischemisk hjärtsjukdom
• kompenserad hjärtsvikt
• tidigare cerebrovaskulär sjukdom.

Till minimala riskfaktorer räknas

• hjärtrytm, annan än sinusrytm
• ålder över 70 år
• hypertoni. 

(De Hert et al., 2011; Gregoratos, 2008; Leppo, 1995)

Inskränkningar som vägs in i helhetsbedömningen är nedsatt lungfunktion (KOL och idiopatisk lungfibros), kraftigt reducerad njurfunktion och reducerad kognitiv förmåga (demens och psykisk sjukdom). Inskränkningar som kontraindicerar pankreasresektion är avancerad levercirrhos (Child-Pugh B eller mer), avancerad interstitiell lungsjukdom (idiopatisk lungfibros) och ECOG/WHO grad 3 eller mer (Guarracino et al., 2015; Kristensen et al., 2014; Ley et al., 2011; Raghu et al., 2011; Scott et al., 2013; Shah, 2018; Strongman et al., 2018; Takahashi et al., 2018). Kliniska tecken av exokrin pankreasinsufficiens, t.ex. lös avföring, diarré, viktnedgång ska trigga pankreasenzymsubstitution (PERT) enl. riktlinjer, se avsnitt 14.3 Exokrin pankreassvikt.

Utredningen utförs i tillämpliga delar:

• EKG tas på alla patienter inför omfattande kirurgi
• DT torax ingår i en preoperativ resektabilitetsutredning (finns metastaser?)
• Spirometri omfattande FVC, FEV1, FEV%, PEF, FVC25, MW, TLC, VC, IC, RV och RV/TLV kan utföras på en mottagning med god kvalitet (Takahashi et al., 2018).
• Ekokardiografi utförs med fokus på vänsterkammarfunktion och signifikanta hjärtvitier vid
  • hjärtinfarkt i anamnesen där en funktionsbedömning inte kan göras
  • låg funktionsnivå
  • misstanke på hjärtvitium som inte tidigare utretts
  • klinisk misstanke om hjärtsvikt.
• Arbets-EKG utförs vid misstanke på koronarsjukdom trots normalt EKG och god funktionsnivå
• Lungkonsult genomförs när pågående respiratorisk behandling inte är optimal eller på patienter med uttalad KOL för att optimera lungfunktionen.
• Kardiologkonsult görs vid
  • en nyligen genomgången hjärtinfarkt eller flera tidigare hjärtinfarkter
  • symtomgivande arytmier
  • otillfredsställande behandling av hjärtarytmier
  • pacemaker-behandling
  • symtomgivande hjärtvitier
  • hjärtsvikt.

Cancer i höger hemipankreas (caput/collum) opereras med pankreatoduodenektomi (PD). Antingen kan klassisk Whipples operation utföras eller pylorusbevarande pankreatoduodenektomi (PPPD). Operationen har använts rutinmässigt sedan 40-talet, och den har huvudsakligen modifierats vad gäller tekniken för rekonstruktion. I försöksserier har man också undersökt om behandlingsresultaten kan förbättras genom att utvidga resektionen avseende lymfadenektomi och kärlresektioner.

Pylorusbevarande pankreatoduodenektomi (PPPD) beskrevs 1978 som en teknik för att undgå förlusten av pylorus sfinkterfunktion och antrums gastrinproduktion. I den senaste Cochrane-analysen av studier gjorda 2006–2014 kunde man inte påvisa några relevanta skillnader mellan ingreppen beträffande radikalitet, komplikationer eller postoperativ återhämtning (Huttner, Klotz, et al., 2016).

Resektion av pylorus har inte visats minska risken för försenad magsäckstömning (delayed gastric emptying, DGE) (Hackert et al., 2018) i randomiserade studier och en metaanalys. Nutritionsresultaten på sikt verkar också utfalla lika (Huttner, Klotz, et al., 2016; Lin et al., 1999). Bägge metoderna kan användas med likvärdigt resultat.

Den klassiska metoden för pankreasanastomos är anastomos mellan pankreas och jejunum, s.k. duct-to-mucosa-pankreatojejunostomi (PJ). Läckage i denna anastomos inträffar i 2–30 % av fallen, och sådana läckage är den främsta orsaken till postoperativ dödlighet. Det har gjorts flera försök att minska läckagefrekvensen genom att modifiera pankreasanastomosen.

En variant av PJ är ”binding pankreatojejunostomy enligt Peng”, som i originalrapporten rapporterades ge låga frekvenser av läckage (Peng et al., 2007). Den låga frekvensen pankreasläckage har inte reproducerats i två europeiska studier (Buc et al., 2010; Casadei et al., 2013), men en svensk multicenterstudie har visat en lägre frekvens av allvarliga komplikationer vid högriskkörtel (mjuk körtel och smal gång).

Ett alternativ till PJ är att sy in pankreasänden i ventrikelns baksida, s.k. pankreatogastrostomi (PG). I genomförda randomiserade serier och metaanalyser är metoderna dock likvärdiga (Crippa et al., 2016; Guerrini et al., 2016; Keck et al., 2016; Que et al., 2015; Xiong et al., 2014; Zhou et al., 2015).

Det finns inga övertygande bevis för att fibrinlim eller transanastomotisk eller extern pankreasgångstent minskar risken för anastomosläckage (Cheng et al., 2016; Markar et al., 2012; Shrikhande et al., 2017; Shukla et al., 2010).

I många år har olika somatostatinanaloger, vanligast oktreotid, använts för att minska pankreasläckagen genom att hämma pankreassekretionen. Studierna har gett motstridiga resultat. En Cochranegenomgång från 2012 visade att somatostatinanaloger minskar antalet postoperativa komplikationer och antalet pankreasläckage, men man såg ingen skillnad i postoperativ dödlighet (Gurusamy et al., 2013). Inte heller sågs någon skillnad i frekvensen av kliniskt signifikanta fistlar.

En nylig metaanalys (Adiamah et al., 2019), där fler prospektiva studier har inkluderats, visar att profylaktisk oktreotid inte minskar risken för pankreasfistel. En randomiserad studie(Allen et al., 2014) visar att en analog, substansen pasireotid, minskar fistelfrekvensen på både PD och distala resektioner, men preparatet är inte brett tillgängligt och resultaten har inte upprepats av andra grupper (Elliott et al., 2018). Sammanfattningsvis saknas fortfarande evidens om att somatostatinanaloger ska användas rutinmässigt.

Antekolisk kontra retrokolisk jejunumslynga

Vid rekonstruktionen dras den orala jejunumänden upp till ventrikeln för anastomos, med en antekolisk eller en retrokolisk slynga. I en metaanalys från 2016 (Hanna et al., 2016) var antekolisk rekonstruktion associerad med lägre DGE och kortare vårdtid medan man inte såg någon skillnad i övrig sjuklighet eller i dödlighet (Huttner, Mihaljevic, et al., 2016; Qian et al., 2016). Evidensen är dock låg-moderat.

Pankreatoduodenektomi (PD) innebär att avlägsna lymfkörtlarna i höger del av det hepatoduodenala ligamentet samt de som finns längs arteria mesenterica superiors högra omfång och ovanför arteria hepatica communis. Fler lymfkörtlar avlägsnas genom ”radikal” och ”utvidgad” lymfadenektomi enligt en internationell klassifikation (Pedrazzoli et al., 1999; Tol et al., 2014). Vid ”radikal PD” avlägsnas alla körtlar i det hepatoduodenala ligamentet samt körtlarna omkring arteria hepatica helt ned till truncus coeliacus, runt hela arteria mesenterica superior och de aortokavala körtlarna mellan truncus coeliacus och arteria mesenterica inferior. Vid ”utvidgad PD” görs som tillägg en mer omfattande resektion, innefattande lymfkörtlar och mjukdelsvävnad framför och mellan aorta och vena cava inferior från diafragma till arteria mesenterica inferior. De paraaortiska lymfkörtlarna kan ses som ”distanslymfkörtlar” (icke-regionala lymfkörtlar).

I flera studier har man undersökt skillnaden i överlevnad mellan standardresektionen och utvidgade lymfadenektomier. Någon förbättrad överlevnad har inte kunnat fastställas, men utvidgade lymfadenektomier ger en ökad risk för postoperativa komplikationer (Farnell et al., 2008; Michalski et al., 2007; Nimura et al., 2012). Inte heller vid distal pankreasresektion finns övertygande bevis för att utvidgad lymfadenektomi förbättrar prognosen (se avsnitt 12.2.4 Distal eller vänstersidig pankreasresektion (DP) (Tol et al., 2014).

Flera studier visar att lymfkörtelmetastaser, och mer specifikt en hög andel cancerpositiva lymfkörtlar, är associerade med dålig prognos (House et al., 2007; Pawlik et al., 2007; Sierzega et al., 2006; Yamada et al., 2016). Dissektion av icke-regionala körtlar kan därför vara av värde för tumörstaging (Kanda et al., 2011; Pavlidis et al., 2011; Yamada et al., 2009), och studier tyder på att minst 12–15 körtlar bör exstirperas (Tol et al., 2014).

Pankreatoduodenektomi med venresektion

Målet med en venresektion är att öka andelen patienter som kan erbjudas en R0-resektion. Gynnsamma data för R0-resektion har rapporterats, men det finns studier som tyder på att data inte är robusta i detta avseende (Delpero et al., 2014; Menon et al., 2009; Verbeke, 2014; Verbeke et al., 2006). I endast ca 60 % av fallen är venen verkligen infiltrerad (Chua et al., 2016; Zhou et al., 2012). Veninfiltration anses vara en negativ prognostisk faktor först om tumören växer djupt in i eller genom venväggen (Boggi et al., 2009; Fukuda et al., 2007), eller om infiltrationens axiala längd överstiger 3 cm (Kaneoka et al., 2009).

Venresektion är tekniskt krävande, men data talar för att den kan genomföras vid högvolymcentrum utan att det ger någon ökad postoperativ sjuklighet eller dödlighet (Chua et al., 2016; Muller et al., 2009; Nakao et al., 2012; Nakao et al., 2006; Ravikumar et al., 2014; Tseng et al., 2004; Yekebas et al., 2008). Prognosen efter en venresektion är likartad som efter resektion av tumör utan kärlengagemang. Prognosen efter en pankreasresektion med venresektion är dessutom bättre än för onkologisk behandling, så resektion av vena porta/vena mesenterica venerna kan rekommenderas vid misstänkt eller påvisad tumörinfiltration (Abramson et al., 2009; Chua et al., 2016; Nakao et al., 2012; Ravikumar et al., 2014; Zhou et al., 2012). Evidensen är svag för vilken typ av venrekonstruktion som är lämpligast. Användning av allograft är associerat med något ökad trombosrisk. Primärrekonstruktion är tekniskt enklast och kan användas även vid längre segment venengagemang om det går att få bra mobilisering av mesoroten (Hartwig et al., 2016; Hartwig et al., 2014; Porembka et al., 2011).

Pankreatoduodenektomi med artärresektion

Artärrekonstruktion har tidigare varit förenat med hög postoperativ sjuklighet och dödlighet utan tydlig överlevnadsvinst (Mollberg et al., 2011; Siriwardana et al., 2006). Nya data (Bachellier et al., 2020; Del Chiaro, Segersvärd, et al., 2015; Tee et al., 2018) från icke-kontrollerade studier tyder på att artärresektion kan utföras på specialiserade centrum med bättre perioperativa resultat och med möjlighet till viss långtidsöverlevnad. Evidensen är dock fortfarande svag (Grade +) och dessa ingrepp bör endast utföras i selekterade fall med en gynnsam tumörbiologi utan progress på neoadjuvant behandling. Artärrekonstruktion bör endast utföras vid specialiserade centrum efter bedömning på nationell konferens och patienterna bör följas prospektivt inom ramen för nationella eller internationella studier av överlevnad och komplikationer.

Multivisceral kirurgi

Multivisceral kirurgi innebär pankreasresektion och synkron resektion av intilliggande organ såsom kolon, binjure eller njure och har beskrivits från högvolymcentrum. Operationerna är förenade med högre postoperativ sjuklighet men låg dödlighet. Överlevnaden har varit likartad med matchade kontroller utan multiorganresektion, men bättre än efter palliativ kirurgi. Multiorgansresektion kan övervägas hos väl utvalda patienter med gott funktionsstatus (Burdelski et al., 2011; Hartwig, Hackert, et al., 2009; Sasson et al., 2002; Shrikhande et al., 2010).

Pankreatoduodenektomi vid fjärrmetastaser

PD och samtidig resektion av synkrona levermetastaser har utförts vid högvolymcentrum med acceptabel postoperativ sjuklighet och dödlighet. Någon förbättrad överlevnad har inte kunnat fastställas, och det saknas underlag för att rekommendera synkron metastasektomi (Gleisner et al., 2007; Michalski et al., 2008). Icke-kontrollerade små serier visar att det kan finnas en viss överlevnadsvinst för vissa patienter vid konverteringskirurgi av oligometastaser i levern efter cytostatikabehandling, och flera prospektiva studier pågår (Sakaguchi et al., 2019). Leverresektion vid oligometastaser kan dock i dag inte rutinmässigt rekommenderas, och det gäller även efter cytostatikabehandling.

Peritonealkarcinos utgör kontraindikation för resektion. Begränsade data från Japan visar att en multimodalbehandling med systemisk och lokal cytostatikabehandling kan ge vissa patienter en förbättrad överlevnad (Satoi et al., 2017), men resultaten har hittills inte reproducerats.

Paraaortala lymfkörtelmetastaser är att betrakta som fjärrmetastaser, men data om överlevnad kommer i stort sett från studier på resekerade patienter. Prognosen är sämre än för resekerade patienter utan aortokavala metastaser men inte lika ogynnsam som vid andra fjärrmetastaser, och de behöver inte innebära kontraindikation för pankreasresektion (Shrikhande et al., 2007; Yamada et al., 2009).

Postoperativa komplikationer efter pankreaskirurgi inträffar i 30–40 % av fallen (Fischer et al., 2010; Neoptolemos et al., 2001). De vanligaste komplikationerna är försenad magsäckstömning (DGE) och infektioner i buksnittet och intraabdominalt. Postoperativa bukinfektioner är associerade med långvarigt bukdränage, och är den vanligaste orsaken till DGE (Fischer et al., 2010; Welsch et al., 2010).

Läckage i pankreasanstomosen förekommer i 10–30 % av fallen, och har vanligen avgörande betydelse för det postoperativa förloppet. Det går att tidigt upptäcka pankreasläckage genom att mäta amylas i bukvätska (Lu et al., 2016). Läckage är vanligare vid högt BMI, mjuk pankreas och icke-dilaterad pankreasgång, och det finns nomogram för att uppskatta risken (Ansorge et al., 2012; Frozanpor et al., 2012; Liang et al., 2007; Muscari et al., 2006; Shimoda et al., 2012). För närvarande (2020) finns data som ger stöd för att använda dränage hos patienter med förhöjd risk för postoperativ pankreasfistel (mjuk textur, lång operationstid, stor blodförlust etc.), och att tidigt avlägsna dränet (inom 3 dagar postoperativt) (Cecka et al., 2015; Conlon et al., 2001; Kaminsky et al., 2013). En randomiserad, svensk multicenterstudie pågår för att jämföra drän och icke-drän vid pankreasresektioner.

Behandlingen av pankreasläckage innefattar dränering, behandling av eventuell buksepsis och nutritionsstöd, men i enstaka fall krävs operativ behandling (Mahvi, 2009).

Sen postoperativ blödning är en allvarlig komplikation som förekommer i ca 3 % av fallen. Blödning föregås inte sällan av en första, skenbart mindre allvarlig gastrointestinal blödning, s.k. ”sentinel bleeding”. Postoperativa blödningar bör undersökas noggrant, och tillgång till angiografisk diagnostik och intervention har stort värde (Roulin et al., 2011). Angiografisk intervention och laparotomi kan bägge användas för att uppnå hemostas, men angiografisk intervention är förenad med lägre dödlighet än laparotomi och bör därför föredras (Roulin et al., 2011).

I flera stora studier är den postoperativa dödligheten och långtidsöverlevnaden bättre vid högvolym- än lågvolymcentrum, trots att frekvensen av postoperativa komplikationer inte tycks vara lägre (Coupland et al., 2016; Finlayson & Birkmeyer, 2003; Finlayson, Goodney, et al., 2003). Detta pekar på betydelsen av välfungerande vårdkedjor med van personal som finns tillgänglig dygnet runt. (Birkmeyer et al., 2007; Coupland et al., 2016). Pankreaskirurgi är centraliserad i skandinaviska länder och centraliseringen pågår i många länder.

Evidens finns nu också för att förstärkt återhämtning och stöd under den postoperativa fasen, s.k. ”enhanced recovery”-program fungerar och förefaller minska sjukligheten, framför allt DGE. I de flesta studier sjunker antalet vårddagar (Williamsson et al., 2015).

Enligt det nationella kvalitetsregistret för tumörer i pankreas och periampullärt utgör vänstersidig cancer ca 25 % av alla maligna pankreastumörer. Tumörer i corpus/cauda upptäcks inte sällan i ett sent stadium, ofta på grund av sen symtomdebut (smärta, matleda och viktförlust), så vänstersidig resektion står enbart för en låg andel av all kurativt syftande kirurgi mot cancer (Andren-Sandberg et al., 1999).

Inte heller vid DP och lokaliserad tumör finns övertygande bevis för att mer en extensiv resektion innebär förbättrad prognos (Kim et al., 2012; Matsuoka et al., 2012; Shrikhande et al., 2010).

Standard-DP innebär resektion av körtlar vid truncus celiacus, längs arteria lienalis, längs corpus-caudas nedre kant och vid mjälthilus inklusive splenektomi. Postoperativt är läckage från pankreasstumpen och följaktligen fistulering (postoperativ pankreasfistel, POPF) en kliniskt relevant komplikation som drabbar 10–40 % av patienterna.

Forskare har länge debatterat hur resektionsranden mot kvarvarande pankreashuvud ska förslutas för att undvika POPF. Det finns en nyligen genomförd multicenter-RCT (randomiserad kontrollerad studie) av förslutningstekniker på 21 europeiska sjukhus, och i den påvisades ingen skillnad i fistelfrekvens mellan stapling (32 %) och handsydd förslutning (28 %) (Diener et al., 2011). En nyligen publicerad single-center-RCT har påvisat en uppmuntrande låg fistelfrekvens med hjälp av nätförstärkt stapling, men dessa resultat kunde inte upprepas vid svensk multicenterstudie och tekniken kan inte rekommenderas generellt (Hamilton et al., 2012; Probst et al., 2015).

Flera försök med fibrina lim och fibrinogena plaster liksom stentning av kvarvarande pankreas har utförts utan att man ser någon minskad risk för att utveckla POPF (Huttner, Mihaljevic, et al., 2016).

I samband med resektion placeras rutinmässigt dränage i anslutning till pankreas resektionsyta för att tidigt upptäcka och kontrollerat dränera eventuell POPF. Förfarandet medför både fördelar och nackdelar, och det vetenskapliga underlaget för att använda eller avstå från dränage är inte entydigt. För närvarande stödjer samlade data att man vid DP selektivt dränerar patienter med ökad risk (mjuk textur, lång operationstid, stor blodförlust etc.), och att man avlägsnar drän i ett tidigt stadium (inom 3 dagar postoperativt) (Kaminsky et al., 2013; Williamsson et al., 2015).

RAMPS (Radical antegrade modular pancreatosplenectomy) innebär en utvidgad distal pankreasresektion och syftar till en bättre kontroll av den posteriora resektionsytan med ökad R0-frekvens och bättre kontroll av den regionala körtelutrymningen (Strasberg et al., 2003; Strasberg et al., 2007; Zhou et al., 2017). Tekniken innebär dissektion från höger till vänster med en tidig delning av pankreashalsen och mjältkärlen. Dissektionen fortsätter med radikal lymfadenektomi centralt ner till TC och SMA-avgång (SMA – arteria mesenterica superior). Dissektionens posteriora plan anpassas. Respekterar tumören pankreas bakre plan lämnas binjuren, och vid genombrott inkluderas binjuren i den fortsatta preparationen som då även innefattar Gerotas fascia.

RAMPS är en väl standardiserad procedur med visad bättre körtelutrymning än standard-DP (Trottman et al., 2014; Zhou et al., 2017). Det saknas dock övertygande data för bättre totalöverlevnad, men i vissa studier påvisas bättre R0-frekvens jämfört med standard-DP (Abe et al., 2016; Strasberg et al., 2007; Zhou et al., 2017). Vid lokalt avancerad tumör kan RAMPS innebära en fördel med konceptets strategiska approach och goda anatomiska exposition. Någon ökad komplikationsfrekvens påvisades inte för RAMPS vid en jämförelse mot standard-DP (Trottman et al., 2014).

Tumörer i corpus/cauda upptäcks ofta sent och kan då vara i ett gränsresektabelt eller lokalt avancerat stadium med inväxt mot framför allt truncus coeliacus och dess grenar. Smärta är vanligt förekommande. I en sådan situation med tumörengagemang av truncus coeliacus finns en kirurgisk teknik som möjliggör radikal kirurgi, s.k. modifierad resektion enligt Appleby (Appelby, 1953). Denna innebär resektion av truncus coeliacus utan eller med artärrekonstruktion (Latona et al., 2016), men utan total gastrektomi vilket ingick i Applebys ursprungliga beskrivning. Metoden innebär att levern ska försörjas från kollateralcirkulation via SMA och arteria gastroduodenalis. Om denna är otillräcklig är det nödvändigt med en artärrekonstruktion, vanligen mellan aorta och arteria hepatica communis (Gong et al., 2016; Latona et al., 2016; Nakamura et al., 2016; Smoot et al., 2012; Strasberg et al., 2012).

De flesta publikationer om tekniken beskriver endast ett begränsat antal patienter från få centrum. Metoden förefaller vara behäftad med högre sjuklighet och dödlighet (ca 10 %) jämfört med standard-DP (Beane et al., 2015; Gong et al., 2016), men tycks också ge en överlevnad som är bättre än palliativ behandling och jämförbar med standard-DP (Gong et al., 2016; Nakamura et al., 2016). Artärrekonstruktion bör endast utföras för utvalda, välinformerade patienter med ett gott funktionsstatus vid specialiserade centrum efter bedömning på nationell konferens och de bör följas prospektivt inom ramen för nationella eller internationella studier av överlevnad och komplikationer.  

Total pankreatektomi (TP) är indicerad för multifokala eller utbredda tumörer (framför allt utbredda huvudgångs-IPMN), där radikal resektion inte kan uppnås med en mer begränsad resektion. Det har också föreslagits att TP kan användas om risken för pankreasläckage är hög (t.ex. uttalat mjuk pankreas) eller om ett pankreasläckage skulle kunna ge ett katastrofalt utfall (t.ex. i samband med komplexa kärlresektioner). Vanligen har man dock avrått från TP vid lokaliserad pankreascancer pga. risk för postoperativ sjuklighet och dödlighet. Den postoperativa dödligheten har rapporterats vara 5,5 %, vilket var bättre än i tidigare publicerade studier (Johnston et al., 2016). I en nyligen publicerad studie med data från U.S. National Cancer Database var dock överlevnad, sjuklighet och dödlighet vid TP jämförbar med den vid resektionskirurgi (Passeri et al., 2019). Hälsotillståndet efter TP påverkas dessutom av den labila diabetes som följer liksom av gastrointestinala problem såsom svårbehandlad diarré, vilket också är förenat med långtidskomplikationer, försämrad livskvalitet och en sen dödlighet på ca 3 % (Billings et al., 2005; Scholten et al., 2019).

Central pankreatektomi (CP) är en av onkologiska skäl sällan använd operation vid pankreascancer. Proceduren är förenad med ökad postoperativ sjuklighet, men medger god postoperativ pankreasfunktion (Santangelo et al., 2016).

Försök att etablera minimalinvasiv pankreaskirurgi har pågått sedan 90-talet på ett begränsat antal internationella centrum. Man kunde tidigt visa att laparoskopisk, distal pankreasresektion kunde genomföras med tekniskt goda resultat (Mabrut et al., 2005). Laparoskopisk och konventionell, distal pankreasresektion har jämförts i flera studier, men randomiserade studier saknas. I en multicenterstudie från 2008 gav laparoskopisk, distal pankreasresektion lägre postoperativ sjuklighet och kortare vårdtid (Kooby et al., 2008). Fistelfrekvensen var dock densamma. En Cochraneanalys av 12 icke-randomiserade studier visade också att laparoskopisk resektion gav mindre blödning, färre komplikationer och kortare vårdtider (Riviere et al., 2016). I en tysk registerstudie jämfördes laparoskopisk och öppen distal pankreasresektion med ”propensity-score”-teknik. Laparoskopisk kirurgi hade flera fördelar, men fortfarande var andelen maligna patienter låg (Wellner et al., 2017). Slutligen konkluderar LEOPARD-studien, en multicenter patientblindad RCT, att vårdtiden blir kortare och blodförlusten lägre med minimalinvasiv teknik jämfört med öppen teknik vid resektion av benigna eller lågmaligna lesioner i corpus/cauda pancreatis. Komplikationsfrekvensen var densamma i båda grupperna. Man såg förbättrad livskvalitet under de första 30 dagarna efter operationen med minimalinvasiv teknik. Efter analys av en europeisk multicenter ”propensity score matched study” pågår inklusion i en motsvarande prospektiv randomiserad multicenterstudie av malign tumör (PDAC) i corpus/cauda (DIPLOMA-trial) (van Hilst et al., 2019). Sammanfattningsvis är laparoskopisk distal resektion säker och möjlig att genomföra med goda korttidsresultat, men underlag saknas för en entydig rekommendation om laparoskopisk resektion av distal pankreascancer, och det behövs prospektiva studier av långtidsresultaten av QoL och ”cost benefit” (Asbun et al., 2020).

Under de senaste åren har det också kommit rapporter om laparoskopisk och robotassisterad laparoskopisk pankreatodudenektomi. Utmaningen i att suturera tre anastomoser, och då särskilt en laparoskopisk pankreasanastomos, gör detta till en mer tekniskt krävande uppgift. I en kollektiv granskning av 285 publicerade fall sågs en konverteringsfrekvens på 9 %, intraoperativ blödning på 189 ml och en genomsnittlig vårdtid på ca 12 dagar (Gumbs et al., 2011). Komplikationer drabbade 48 % av patienterna, och den postoperativa dödligheten var 2 %. Man skördade 7–36 lymfkörtlar i preparatet, och R1-frekvensen angavs till 0,4 %. Författarna konkluderade att postoperativ sjuklighet och dödlighet tycktes vara likvärdig, men att större serier och längre uppföljning behövs för att kunna ge en säker rekommendation (Coppola et al., 2016; Gumbs et al., 2011). Den holländska studien LEOPARD-2 (RCT, laparoskopisk jämfört med öppen teknik) fick avbrytas i förtid på grund av högre 90-dagarsdödlighet i den minimalinvasiva gruppen 10. Poves et al. och Palanivelu et al. hade tidigare visat kortare vårdtid och lägre blodförlust, men längre operationstid, vid minimalinvasiv pankreatoduodenektomi vid periampullär cancer. Komplikationsfrekvensen och det onkologiska resultatet var i dessa 2 RCT jämförbara, men de innehöll ett hårdare utvalt patientunderlag än LEOPARD-2 (Palanivelu et al., 2017; Poves et al., 2018).

Assistans av robot vid minimalinvasiv kirurgi vid pankreascancer, även innefattande kärlresektion, är tekniskt möjligt (Kauffmann et al., 2016). För att implementera minimalinvasiva tekniker vid pankreatoduodenektomi rekommenderas dedikerade högvolymscentrum med möjlighet till systematisk utbildning och träning eftersom inlärningen tar mycket lång tid. Vidare rekommenderas prospektiv dataregistrering och deltagande i studier där minimalinvasiv teknik jämförs med öppen (Asbun et al., 2020).

Neoadjuvant behandling innebär onkologisk behandling före operation för patienter med primärt resektabla pankreastumörer, i syfte att minska frekvensen av återfall och förbättra överlevnaden. Strategin är hittills inte utvärderad i randomiserade kontrollerade studier. Data från fas 2-studier visar dock att neoadjuvant cytostatikabehandling ökar möjligheten för resektion av patienter med lokalavancerad pankreascancer (Assifi et al., 2011). Strategin ska därför enbart användas inom ramen för kontrollerade studier, som t.ex. den nu pågående studien NORPACT-1 (Labori et al., 2017). Patienter med resektabel pankreascancer i funktionsstatus (performance status, PS) 0–1 randomiseras där till kirurgi följt av 6 månader adjuvant cytostatika (kontrollarm) eller 2 månader neoadjuvant FOLFIRINOX följt av kirurgi och sedan 4 månader adjuvant cytostatika (experimentarmen). Flera svenska centrum deltar och Göteborg koordinerar studien i Sverige. Studien beräknas färdiginkluderad våren 2021.

Konceptet med neoadjuvant behandling har även testats i ESPAC5F-studien där data ännu inte finns publicerat.

Preoperativ konverteringsbehandling med kemoterapi (alternativt radiokemoterapi) inför resektionsförsök för patienter med gränsresektabla och lokalt avancerade tumörer har studerats i flera fas-2-studier med totalt över 1 000 patienter (Lind et al., 2008). Resultaten antyder att man till rimlig toxicitet uppnår en måttlig andel radikala resektioner och en relativt god medianöverlevnad, och metoderna bör därför utvärderas ytterligare i kontrollerade studier. I dagsläget saknas evidens för att kombinerad radiokemoterapi ger bättre utfall än ren kombinationskemoterapi, varför radiokemoterapi i konverteringssyfte endast skall genomföras inom ramen för studier. Det är också möjligt att mer intensiv, preoperativ cytostatikabehandling, t.ex. FOLFIRINOX, kan öka antalet kurativa resektioner vid lokalt avancerade tumörer, och en retrospektiv studie tyder på att FOLFIRINOX leder till resektabel sjukdom i hela 60 % av fallen (Hackert et al., 2016). I Sverige används i första hand de regimer som har visat sig vara de mest effektiva vid metastaserad sjukdom, dvs. i första hand FOLFIRINOX alternativt gemcitabin-nab-paklitaxel hos patienter med något sämre PS.

Beslut om konverteringsbehandling bör fattas av MDK med deltagande av radiologer med stor erfarenhet av stadieindelning av pancreascancer samt kirurger och onkologer med erfarenhet av strategin – förfarandet bör genomföras inom ramen för studier.

Adjuvant behandling, dvs. onkologisk behandling efter kurativt syftande resektion, ges som cytostatikabehandling under 6 månader. Behandlingen bör om möjligt initieras 4–8 veckor efter operation för bästa effekt (Ma et al., 2019), och målsättningen är att alla patienter ska starta sin behandling inom 12 veckor efter operation. För patienter som tillfrisknar långsamt efter kirurgi och som inte kan komma igång inom 12 veckor är det ändå av värde att starta adjuvant behandling i ett senare skede (Ma et al., 2019).

Patienter med PS 0–1 och välbevarade organfunktioner bör i första hand erbjudas modifierad FOLFIRINOX (Conroy et al., 2018). Patienter med PS 1–2, hög biologisk ålder, och/eller kontraindikationer till FOLFIRINOX bör i stället erbjudas gemcitabin-kapecitabin (Neoptolemos et al., 2017). Singelbehandling med gemcitabin kan övervägas till patienter med PS 0–2 som inte bedöms tåla någon form av kombinationscytostatikabehandling (Neoptolemos et al., 2010). Vinsten med gemcitabin som singelbehandling är likvärdig den med 5-FU, men biverkningsprofilen är mer gynnsam för gemcitabin (Neoptolemos et al., 2010). Cytostatikabehandling bör övervägas även efter kirurgi för periampullär cancer, av både intestinal och pankreatikobiliär fenotyp (Neoptolemos et al., 2012). Valet av behandlingsregim är då liknande som för duktal pankreascancer.

S-1 är en prodrog till 5-FU och har visat sig vara effektiv i asiatiska populationer (Uesaka et al., 2016). Prodrogen metaboliseras olika i olika etniska grupper och värdet av S-1 är inte tillräckligt testat i en västerländsk kontext, men den kan övervägas till patienter med asiatiskt ursprung.

APACT-studien som jämför gemcitabin med gemcitabin-nab-paklitaxel väntas publiceras inom kort. Interimsdata tyder på liten fördel i överlevnad för kombinationsgruppen men visar inte på någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad. Detta kan innebära att kombinationen gemcitabin-nab-paklitaxel snart kan vara ett behandlingsalternativ att överväga för patienter som inte tolererar kombinationsbehandling med modifierad FOLFIRINOX eller gemcitabin-kapecitabin, men slutligt resultat av studien inväntas.

Trots modern diagnostik finner man att 8–33 % av de patienter som laparotomeras med sikte på kurativ operation, har en tumör som inte är resektabel (Gouma et al., 2006). Resektion där synlig tumör lämnas kvar (R2-resektion) eller resektion vid metastatisk sjukdom ger ingen överlevnadsvinst jämfört med palliativ kirurgisk dubbel bypass (Gillen et al., 2012; Jeurnink et al., 2011; Tol et al., 2015).

När det vid laparotomi för kurativt syftande kirurgi visar sig att tumören inte är resektabel, har palliativ dubbel bypass länge varit standardprocedur. Denna behandlingsstandard motsägs dock av aktuella studier där man jämfört patienter som genomgått explorativ laparotomi och dubbel bypass med patienter som enbart laparotomerats. Studien indikerade att det kan vara prognostiskt ofördelaktigt att rutinmässigt utföra palliativ kirurgisk dubbel bypass (Insulander et al., 2016; Williamsson et al., 2016).

Patienter med en lång förväntad överlevnad kan ha mer nytta av kirurgisk gallvägsavlastning än endoskopisk stent (Moss et al., 2006), medan patienter med levermetastaser, ASA klass 3 eller WHO klass 3–4 med en kortare förväntad överlevnad (Muller et al., 2008) har mer nytta av endoskopisk gallvägsavlastning (Glazer et al., 2014; Gurusamy et al., 2013; Maire et al., 2013). En genomförd svensk retrospektiv studie visade att en ”wait and see”-strategi med endoskopiska åtgärder vid behov var behäftad med lägre sjuklighet och kortare vårdtider jämfört med profylaktisk kirurgisk bypass (Williamsson et al., 2016).

Upp till 28 % av de patienter som genomgått explorativ laparotomi utvecklar duodenalobstruktion (Gurusamy et al., 2013). Kombinationen gastroenteroanastomos (GEA)och kirurgisk gallvägsavlastning kan öka de postoperativa komplikationerna (Bartlett et al., 2014; Jeurnink et al., 2011) och har mycket begränsad effekt och symtomlindring för upp till en tredjedel av patientgruppen (Lillemoe et al., 1999; Van Heek et al., 2003). På patienter med manifest eller hotande duodenalobstruktion kan GEA anläggas vid lång förväntad överlevnad, medan stent används vid kortare förväntad överlevnad. Stent kan även anbringas efter behov på patienter som eventuellt utvecklar duodenalobstruktion (Gurusamy et al., 2013; Jeurnink et al., 2010; Perone et al., 2016). För patienter som debuterar med duodenalobstruktion med icke kurativt resektabla tumörer, förefaller öppen GEA, laparoskopisk GEA och duodenalstent vara likvärdiga alternativ (Kohan et al., 2015; Manuel-Vázquez et al., 2018; Potz et al., 2016).

Extrahepatisk gallvägsobstruktion är en vanlig komplikation till pankreascancer, och vid tiden för diagnos har dessvärre majoriteten (80–90 %) av dessa patienter en metastaserad eller lokalt avancerad tumörsjukdom som inte tillåter kurativt syftande resektionskirurgi (Li et al., 2004). Det är prioriterat att erbjuda gallvägsavlastning med syfte att befria patienten från symtomgivande ikterus (klåda, trötthet, nedsatt aptit, diarré m.m.). Det finns en metaanalysstudie av randomiserade studier som visar att självexpanderande metallstent (SEMS) är överlägsen motsvarande polyetylenstent (plaststent) när det gäller dysfunktion, behov av reintervention, öppethållandefunktion och patientöverlevnad (Zorron Pu et al., 2015). Visserligen finns en betydande prisskillnad mellan plaststent och SEMS, men flera studier har nu visat att denna skillnad utjämnas till SEMS fördel (enligt nämnda argument), och detta gäller även för patienter som förväntas ha en kortare överlevnad än 3 månader (Walter et al., 2015). Många patienter erbjuds dessutom onkologisk behandling i palliativt syfte, vilket stärker argumentet att redan från början optimera förutsättningarna för välfungerande och persisterande dränering av gallvägarna. Detta är i sin tur en förutsättning för onkologisk behandling.

För patienter med generell levermetastasering och snabbt sjukdomsförlopp kan man överväga att avstå från gallvägsavlastning.

Två metaanalyser har sammanställt ett antal prospektivt randomiserade studier av skillnaden mellan täckta och otäckta SEMS (Almadi et al., 2013; Moole et al., 2016). Täckta SEMS tycks ha mindre tendens till ocklusion, jämfört med otäckta SEMS, men högre risk för migration och pankreatit. Det finns ingen avgörande skillnad mellan täckta och otäckta SEMS när det gäller öppethållandefunktion, komplikationer över tid eller patientöverlevnad.

(Se även avsnitt 12.2.1 Preoperativ stentbehandling)

PTC-avlastning bör övervägas om ERCP inte går att genomföra eller inte ger tillräcklig gallvägsdränering. Om PTC utförs kan man eftersträva att få s.k. intern dränering, dvs. att via PTC föra in SEMS och därmed slippa ett externt dränageset med skötselbehov av PTC-kateter m.m. (Briggs et al., 2010; Mahgerefteh et al., 2015).

På senare år har det utvecklats ny teknik med transduodenal alternativt transgastrisk EUS-guidad dränering (specialdesignad heltäckt SEMS, Hot AxiosTM delivery system) som ett alternativ när man inte lyckas dränera gallvägarna med ERCP-teknik. En europeisk multicenterstudie har presenterat en fallserie (n = 57) med goda resultat i form av tekniskt lyckad procedur (98 %) och gott kliniskt resultat (95 %). Procedurrelaterade komplikationer drabbade 7 % (blödning, perforation och kolangit), och man rapporterade fem (9 %) reinterventioner (sumpsyndrom och stentmigration) (Kunda et al., 2016). Tekniken är ännu under utveckling och tillämpas endast sporadiskt inom endoskopiska centrum i landet.

Om patienten har ventrikelretention grund av malign duodenalobstruktion är läggande av en duodenalstent att föredra framför operativ gastroenteroanastomos. Endoskopi är mindre invasivt jämfört med kirurgi och kan utföras med lägre risk för procedurrelaterad sjuklighet och dödlighet. Det innebär som regel också kortare vårdtid, vilket är gynnsamt för patienterna, inte minst kirurgiskt sköra patienter (Kunda et al., 2016). Under förutsättning att man kan passera duodenalhindret med ledare är den tekniska lyckande frekvensen nära 100 % och generellt finner man en acceptabel stentfunktion i omkring 85 % (58–97 %) av fallen (Williamsson et al., 2016). Retentionssymtom såsom illamående och kräkningar går i stor utsträckning att avhjälpa, men graden av peroralt födointag kan variera och intaget kan i många fall behöva kompletteras med kosttillägg och parenteral näringstillförsel. Stentfunktionen förväntas bli sämre hos svårt cancerdrabbade patienter med låg skattningspoäng enligt Karnovsky (≤ 40 %, patienter som är invalidiserade och behöver assistans eller vård) och hos patienter med peritoneal karcinos, ascites och dålig stentexpansion (≤ 30 % inom 24 timmar) (Kunda et al., 2016; van Halsema et al., 2015; Williamsson et al., 2016). Ju kortare och mer proximalt belägen obstruktionen är i duodenum, desto lättare är det att få stenten korrekt på plats, och funktionen är som regel bättre jämfört med långa strikturer och distalt placerade duodenalstentar. Var femte patient får någon form av stentdysfunktion med in- eller överväxt eller kompression av tumör (vanligt), migration (vanligt) eller ocklusion av mat eller stentfraktur (ovanligt) (Williamsson et al., 2016). Det finns ingen avgörande skillnad mellan partiellt täckt och otäckt SEMS när det gäller den totala risken för stentdysfunktion (partiellt täckt SEMS tenderar att migrera och med motsvarande otäckt SEMS finns risk för tumörgenomväxt) (Sasaki et al., 2012). Dock kan majoriteten av dessa komplikationer åtgärdas med en ny endoskopisk intervention. Perforation eller allvarlig blödning förekommer sällan (< 1 %). Den totala ”stentöverlevnaden” är i median ca 2–3 månader, vilket kan uppfattas som relativt kort – men medianöverlevnaden för patienterna med den här graden av avancerad pankreascancersjukdom är ca 50–100 dagar (Costamagna et al., 2012; Hori et al., 2017; C. G. Kim et al., 2010; Lee et al., 2009; Maetani et al., 2014; van Hooft et al., 2009).

Om man har för avsikt att avlasta gallvägarna i palliativt syfte, antingen med ERCP eller via PTC, kan det vara en teknisk fördel att göra detta innan man placerar en duodenalstent som täcker papillområdet.

Om inte stentbehandling av duodenalobstruktionen kan genomföras är en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) många gånger ett fungerande alternativ för att dränera ventrikeln hos patienter med mycket avancerad sjukdom (karcinos eller ascites). Man bör välja en PEG med stor lumendiameter (Ripamonti et al., 2008).

De flesta patienter som insjuknar i pankreascancer har lokalavancerad eller fjärrmetastaserad sjukdom och är inte tillgängliga för kurativt syftande behandling. Det är viktigt att dessa patienter erbjuds tidig information om vårdens palliativa inriktning och erbjuds anslutning till ett palliativt hemsjukvårdsteam.

Evidensen för palliativ cytostatika vid lokalavancerad sjukdom som inte är aktuell för konverteringsterapi (utan fjärrmetastaser) är inte lika stark som vid fjärrmetastaserad pankreascancer. I praktiken bör patienterna erbjudas samma cytostatikaregimer som vid metastaserad sjukdom (se nedan) (Suker et al., 2016). Det är inte visat att kombinerad cytostatika- och strålbehandling mot pankreas förbättrar överlevnaden jämfört med enbart cytostatikabehandling (322, 273), och ska därför inte erbjudas som standardbehandling. Strålbehandling kan dock användas i palliativt syfte för att minska lokala symtom, t.ex. svårbehandlade smärttillstånd pga. tumörinväxt i plexus coeliacus, eller som ett alternativ till kontinuerlig systemisk behandling vid uttalade biverkningar av denna behandling.

Patienter med PS 0–2 och adekvata organfunktioner bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling. Flera kontrollerade studier har visat en kliniskt betydelsefull överlevnadsvinst och en längre bibehållen livskvalitet för patienter som fick palliativ cytostatika än för kontrollgrupperna som enbart erbjöds ett palliativt inriktat vårdteam (Sultana et al., 2007). Rekommenderad förstalinjesbehandling till patienter med PS 0–1 och biologisk ålder < 75 år är FOLFIRINOX/modifierad FOLFIRINOX (Conroy et al., 2011) eller gemcitabin-nab-paklitaxel (Von Hoff et al., 2013). Den ursprungliga FOLFIRINOX-regimen är i praktiken svår att tolerera för många patienter, och modifierad FOLFIRINOX, dvs. FOLFIRINOX utan 5-FU-bolus och med lägre dos av irinotekan är mindre toxisk och har sannolikt jämförbar effektivitet. Sköra patienter kan erbjudas gemcitabin-kapecitabin (Cunningham et al., 2009) eller singelbehandling med gemcitabin (Burris et al., 1997). 5-FU (alt. kapecitabin) är ytterligare ett alternativ för sköra patienter där gemcitabin bedöms olämpligt. Kombinationen gemcitabin-erlotinib gav marginellt förbättrad överlevnad (Moore et al., 2007) men till priset av ökad toxicitet, och rekommenderas därför inte som standardbehandling.

Vid progress på förstalinjens behandling kan man i utvalda fall (gott funktionsstatus, adekvata organfunktioner) övergå till andra linjens behandling (Rahma et al., 2013). Evidensen är dock mycket svagare än i första linjens situation. För patienter som har gott funktionsstatus (PS 0–1) och fått gemcitabinbaserad regim i första linjen kan FOLFIRINOX/modifierad FOLFIRINOX (Kim et al., 2018) erbjudas som andralinjesbehandling. Patienter som har sämre funktionsstatus och inte bedöms tåla FOLFIRINOX kan erbjudas 5-FU (alt. kapecitabin) som singelbehandling alternativt i kombination med oxaliplatin eller irinotekan (Gill et al., 2016; Oettle et al., 2014; Yoo et al., 2009).

För patienter som fått FOLFIRINOX i första linjen kan singelbehandling med gemcitabin eller kombinationsbehandling med gemcitabin-nab-paklitaxel eller gemcitabin-kapecitabin övervägas i andra linjen.

5-FU-nal-irinotekan är godkänd som andralinjens behandling(Wang-Gillam et al., 2016) av det amerikanska läkemedelsverket FDA och den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, men har inte rekommenderats av NT-rådet (rådet för nya terapier) och bör därför inte erbjudas annat än inom ramen för studier. Jämfört med 5-FU hade kombinationen något bättre utfall, men den har inte jämförts med andra kombinationsbehandlingar (5-FU/oxaliplatin eller 5-FU/irinotekan).

Immunterapi har ännu ingen plats som standardbehandling av pankreascancer. FDA har godkänt pembrolizumab för alla solida tumörer med MSI-H-status efter progress på standardbehandling (i andra linjen), utifrån en studie publicerad 2017 (Le et al., 2017) som visade behandlingsrespons hos alla patienter med MSI-H-status. Endast 1–2 % av alla pankreascancerpatienter är dock MSI-H. Vårdprogrammet rekommenderar inte rutinmässig testning av MSI-status vid pankreascancer.

För den lilla grupp av patienter med bekräftad nedärvd mutation i BRCA1/2 bör platinumbaserad cytostatika ges, t ex FOLFIRINOX eller dubblett 5FU eller GEM med Oxaliplatin (alt Cisplatin). PARP-hämmaren olaparib (Lynparza) har indikationen underhållsbehandling efter minst 16 veckors första linjens platinumbaserad cytostatika utan tecken på progress (Golan et al., 2019). Denna indikation har emellertid ännu inte prövats av NT och omfattas i dagsläget inte av förmånen. Observera att i studien jämfördes olaparib inte mot underhållsbehandling med konvetionell kemoterapi (t ex fortsatt samma regim som patienten redan erhållit) utan mot placebo. VP rekommenderar i nuläget att patienter med nedärvd BRCA1/2 mutation och som inte progredierar på platinumbaserad cytostatika fortsätter med samma regim till progress eller oacepptabel toxicitet.

Det finns i dagsläget ingen evidens för palliativ tredjelinjesbehandling av pankreascancer.