Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av primära kutana T-cellslymfom

11.1

Behandlingsöversikt

11.2

Behandling av mycosis fungoides och Sézarys syndrom

11.2.1

Bakgrund

Målet med behandlingen är att lindra symptomen och erbjuda en god livskvalitet, men samtidigt undvika behandlingsrelaterad toxicitet. Sjukdomskontroll och behandlingsresultat får vägas mot biverkningar av behandling. För många patienter, särskilt de med tidigt stadium, kan detta innebära exspektans eller enbart lokalbehandling av huden, så kallad skin-directed therapy (SDT). Behandlingen syftar i de allra flesta fall till så lång remission som möjligt, men inte till bot.

Det finns många behandlingar som kan ge remission och därmed symtomlindring. Behandlingsbeslutet grundas på en kombination av klinisk bild, toxicitet av behandlingen och resurstillgång. Den främsta kliniska grunden till behandlingsbeslut är sjukdomsstadium. Även internationellt är behandlingsvariationer stora. Behandling av mycosis fungoides och Sézarys syndrom indelas i skin-directed therapy (SDT) och systemisk behandling. SDT verkar direkt på huden och systemisk behandling är generellt verkande.

Strålbehandling kan vara kurativ vid tidig, lokaliserad sjukdom. Vid avancerad sjukdom kan allogen stamcellstransplantation i utvalda fall leda till lång remission eller bot, men det är en behandling förenad med stora risker och viss behandlingsrelaterad mortalitet. Aggressiv behandling, till exempel kombinationsbehandling med flera cytostatika, bör undvikas så länge som möjligt eftersom den ofta inte ger längre remission än mildare behandling. Generellt har lokalbehandling av huden och immunmodulering en större plats än cytostatikabehandling i jämförelse med nodala maligna lymfom.

11.2.2

Rekommendation för val av behandling utifrån stadium vid mycosis fungoides och Sézarys syndrom

Val av behandling vid MF eller SS grundar sig huvudsakligen på stadium av sjukdomen. Förutom kliniskt stadium bör andra faktorer vägas in i behandlingsvalet, såsom follikulotropism och storcellig transformation i histologi. Tabeller nedan inkluderar stadieindelning och aktuell behandling utan inbördes rangordning utifrån svenska förhållanden 57. Efter tabellerna följer en genomgång av de olika behandlingarna.

Mycosis fungoides

Stadium 

Första linjens behandling 

Andra linjens behandling 

IA, IB, IIA 

Exspektans (stadium T1a) (+) 

Mjukgörande (++) 

Topikala kortikosteroider (++) 

UVB (+++) 

PUVA** (+++)   

Strålbehandling* (++) 

 

Retinoider** (+++) 

Alfa-interferon** (+++) 

Re-PUVA** (++) 

Lågdos MTX (+)  

Strålbehandling* (++) 

TSEBT (+++) 

IIB 

Retinoider** (+++) 

Alfa-interferon** (+++) 

Lågdos MTX (+) 

Strålbehandling (++) 

Cytostatikabehandling (++)  

Strålbehandling (++) 

Brentuximab vedotin (+++) 

TSEBT (+++) 

Allogen stamcellstransplantation**** (++) 

IIIA-B 

Retinoider** (+++) 

Alfa-interferon** (+++) 

ECP*** (++) 

Lågdos MTX (+) 

Strålbehandling (++) 

Cytostatikabehandling (++) 

Strålbehandling (++) 

TSEBT (+++) 

Brentuximab vedotin (+++) 

Allogen stamcellstransplantation**** (++) 

IVA-IVB 

(Se även Sézarys syndrom för IVA1) 

Cytostatikabehandling (++) 

Strålbehandling (++)  

Brentuximab vedotin (+++) 

Alemtuzumab (+) 

Allogen stamcellstransplantation**** (++) 

*Om all sjukdom kan inkluderas i ett strålfält ge 24 Gy/12 fraktioner.
** Retinoider och alfa-interferon kan ges som monoterapi eller kombineras och även ges tillsammans med PUVA.
*** ECP kan ges som monoterapi eller tillsammans med andra behandlingar.
**** Allogen benmärgstransplantation kan övervägas i enstaka exceptionella fall.

Sézarys syndrom

Första linjens behandling 

Andra linjens behandling 

ECP (++) 

Retinoider och/eller IFN-alfa i kombination med ECP eller PUVA (+++) 

Lågdos MTX (+) 

Klorambucil + prednisolon (+) 

Cytostatikabehandling (++) 

Brentuximab-vedotin (+++) 

Alemtuzumab (+) 

Allogen stamcellstransplantation**** (++) 

11.2.3

Genomgång av behandlingar vid mycosis fungoides och Sézarys syndrom

11.2.3.1

Exspektans

Exspektans rekommenderas endast hos välinformerade patienter med stadium T1a.

11.2.3.2

Skin-directed therapy

11.2.3.2.1

Mjukgörande behandling

Symtom vid hudlymfom kan lindras med topikal barriärskyddande behandling och dessutom kan risken för infektioner i huden minskas. Vid hudinfektion ses ibland försämring av hudlymfom, vilket stärker det allmänna rådet att ordinera daglig användning av mjukgörande kräm som förbättrar hudbarriären och därmed minskar infektionsrisken. 24373839

11.2.3.2.2

Topikala glukokortikoider

Rekommendation

Starka topikala glukokortikoider har visat god effekt som basbehandling vid MF/SS, som initial behandling och som tillägg vid senare stadier med god symtomlindrande effekt.

Beroende på lokal, patientens ålder och klinisk presentation av sjukdomen kan topikala glukokortikoider med varierande styrka (grupp I är mildast och grupp IV starkast) och olika beredningsformer (kräm, salva eller kutan lösning) användas. God effekt fås med starka topikala glukokortikoider (grupp III och IV) med RR (response rate) > 90 % och med minimala biverkningar 540. Topikala glukokortikoider kan användas som monoterapi vid stadium IA och som tilläggsbehandling vid senare stadier 5. Intermittent behandling kan övervägas med applikationfrekvens 1–2 gånger dagligen tills effekt uppnås och efter det nedtrappning.

11.2.3.2.3

Ljusbehandling

Rekommendation

Ljusbehandling med UVBTL01 och PUVA har visat god effekt vid MF/SS i olika stadier, ensamt eller i kombination med andra behandlingar och rekommenderas som förstahandsbehandling. Behandlingen ges under avgränsade perioder både tidigt och senare i sjukdomsförloppet.

Olika typer av ljusbehandling rekommenderas såsom ultraviolett B (UVB, 290–315 nm), smalspektrum UVB (TL-01/ 311 nm), UVA1 (340–400 nm) eller PUVA som är psoralen + UltraViolett A (320–340 nm). Ljusbehandling kan kombineras med retinoider, alfa-interferon eller MTX. Fallbeskrivningar finns med effekt av fotodynamisk terapi (PDT) och excimer laser. Underhållsbehandling med ljus kontinuerligt under flera år ska helst undvikas. 242627. UVBTL01 och PUVA rekommenderas som första linjens behandling vid stadium IA-IIA och som kombinationsbehandling vid mer avancerade stadier.

Ljusbehandling med UVB

Bredband UVB (290–315 nm) och smalspektrum UVB så kallad TL01 (311 nm), har använts i behandling av MF sedan 1980- respektive 90-talet. UVB har immunosuppressiv och antiproliferativ effekt. UVBTL01 är förstahandsbehandling vid tidigt MF vid hudtyp 1 och 2 41 UVBTL01 har bättre effekt vid patches än plack.

UVBTL01 ges 3 gånger per vecka med startdos på 0,10-0,33 J/m2 och höjning vid varje behandling med 0,05-0,40 J/cm2. Start- och höjningsdos är avhängiga av hudtyp. Behandlingstradition i Sverige vid UVBTL01 är något lägre start- och höjningsdos än internationellt 424344.

Ljusbehandling ges tills 100 % utläkning eller platå i det kliniska svaret, vanligtvis upp till cirka 30 behandlingar under 2-3 månader och utvärderas med en klinisk kontroll. Härefter kan man överväga oförändrad ljusbehandling i ytterligare ca 1-3 månader. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska gradvis nedtrappas/utglesas, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas 424344.

Negativa effekter kan vara erytem, ödem, blåsbildningar, klåda, reaktivering av herpes simplex och på lång sikt kan risken för hudcancer öka. UVBTL01 är lika effektiv som PUVA med cirka 60 % respons vid tidiga former av MF 45.

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt total antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal behandlingar med UVBTL01 vid hudlymfom är inte helt fastställt, men vid benigna dermatoser, såsom psoriasis, är det maximala antalet behandlingar 50 per år och totalt 400 behandlingar under en livstid.

Ljusbehandling med PUVA

PUVA (psoralen + UVA) är en effektiv behandling som använts för behandling av MF sedan 1970-talet. Behandling kan ges som tablett-PUVA eller bad-PUVA, där det senare är ett bra alternativ när tablett-PUVA inte kan ordineras. Vid tablett-PUVA ges per oralt 8methoxypsoralen 0,6 mg/kg (läkemedel förskrivet på licens tablett Oxsoralen 10 mg) 1-2 timmar före ljusbehandling. Vid bad-PUVA ges bad med 8-methoxypsoralen 0,625 mg/liter (lösning med 8methoxalen 1,25 mg/ml spädes enligt följande: 1 ml 8-methoxalen/2 liter vatten) under 15 minuter och härefter ges UVA. Fördelen med bad-PUVA är färre biverkningar än med tablett-PUVA 46. Behandlingen har immunosuppressiv effekt även djupare i huden. UVBTL01 och PUVA kan ges till alla hudtyper, men vid hudtyp ≥ 3 kan PUVA ha bättre effekt. PUVA är att föredra vid tjockare plack, follikulär MF, vid ovanliga subtyper som pagetoid reticulos och granulomatös slack skin och vid uteblivet svar på UVBTL01. Vid avancerad sjukdom kan kombinationsbehandling övervägas. Vid stadium IA/IIA ses komplett remission hos 70–90 % av patienterna och 30–50 % kan förbli återfallsfria i > 10 år.

PUVA ges 2 gånger per vecka med minst 48 timmars mellanrum med startdos 0,5-3 J/cm2 och med höjning vid varje behandling med 0,3-1 J/cm2. Start- och höjningsdos är avhängiga av hudtyp. Vid erytrodermi rekommenderas lägre startdos och höjningsdos på grund av risk för ljusreaktion. Ljusbehandling ges i ca 3-4 månader tills 100 % utläkning eller platå i det kliniska svaret och utvärderas med en klinisk kontroll. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska gradvis nedtrappas/utglesas, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas. Kumulativ dos > 100 J/cm2 rekommenderas under en behandlingsomgång vilket innebär cirka 3–4 månaders behandling 424344.

Biverkningar vid PUVA kan vara illamående, erytem, fototoxisk reaktion och klåda och på lång sikt kan risken för hudcancer öka 47. Risken för att utveckla hudcancer är något högre efter behandling med PUVA jämfört med UVBTL01 444849.

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt total antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal PUVA behandlingar vid hudlymfom är inte helt kartlagt men för benigna dermatoser, såsom psoriasis, är antal behandlingar under en livstid begränsat till 200 behandlingar.

Ljusbehandling med UVA1 (340–400 nm)

Erfarenheten av behandling med UVA1 vid mycosis fungoides är begränsad, men det finns fallrapporter om högdos UVA1 50. UVA1 penetrerar bättre än UVB, inducerar apoptos av maligna lymfocyter, ges i högdos, 80100 J/cm2, 3–5 gånger per vecka. Lindriga biverkningar såsom lätt rodnad, hyperpigmentering, klåda och torr hud förekommer. Behandlingen kan även fungera vid erytrodermisk MF. Behandlingen kräver en special UVA1-box och finns därför inte på alla kliniker i landet.

Kombinationsbehandling

Kombinationsbehandling, så kallad Re-UVB, Re-PUVA, innebär att UVB eller PUVA kombineras med retinoider. Ljusbehandling kan även kombineras med alfa-interferon eller MTX. Retinoider minskar tjocklek av epidermis och därmed förstärks UV-penetration i huden och därmed kan bättre respons uppnås. På så sätt kan man reducera totalt antal PUVA-behandlingar och med det kumulativ UV-dos. Vid tidig MF finns inga hållpunkter för att kombinationsbehandling är bättre än monoterapi.

Fotodynamisk terapi (PDT)

PDT med metylaminolevulinat (MAL PDT) eller aminolevulinsyra (ALA PDT) är ingen etablerad behandlingsmetod, men fallstudier har visat effekt vid lokaliserade förändringar, med god tolerabilitet och kosmetik 51.

Excimer ljus/laser

Excimer ljus/laser är ingen etablerad behandlingsmetod. Fallstudier med excimer ljus/laser (308±2 nm) har visat effekt på isolerade lesioner eller palmoplantar lokalisation.

11.2.3.2.4

Strålbehandling

11.2.3.2.5

Helkroppsbestrålning med elektroner (Total skin electron beam therapy =TSEBT)

11.2.3.2.6

Topikalt mechlorethamine (mustin)

Behandlingen används vid stadium IA-IIA i en del länder i Europa och USA 7. Det finns en topikal beredning av chlormethine (Ledaga) som är godkänd av EMA sedan 2017. Ledaga är tillgänglig i Sverige sedan 2020, men omfattas för närvarande inte av läkemedelsförmånen och erfarenhet av användning är begränsad i Sverige.

11.2.3.2.7

Topikalt bexaroten

Behandlingen är inte tillgänglig i Sverige eller Europa, men är godkänd i USA vid stadium IA och IB 7

11.2.3.3

Systemisk behandling

11.2.3.3.1

Retinoider

Rekommendation

Retinoider har visat effekt vid MF och Sézarys syndrom och kan användas när SDT är otillräcklig.

Översikt

Retinoider är en grupp vitamin A-besläktade läkemedel med immunomodulerande effekt. Den mest använda retinoiden sedan flera decennier är acitretin, ofta i kombination med UVbehandling.

Bexaroten är den enda retinoiden som har indikationen CTCL och används från stadium IB om standardbehandling med SDT inte har tillräcklig effekt. Det finns viss erfarenhet av att använda andra retinoider, såsom isotretinoin och alitretinoin. Retinoider har överlag en måttlig effekt med relativt säker biverkningsprofil och används därför ofta under längre tid som monoterapi eller i kombination med annan behandling. Behandling med bexaroten har högre evidensgrad jämfört med övriga retinoider. Det finns dock lång klinisk erfarenhet av acitretin, som visat effekt vid huvudsakligen tidiga stadier av MF där SDT har gett otillräcklig effekt.

Bexaroten kan användas till tidiga och avancerade stadier av MF och SS med dokumenterad effekt.

Alla retinoider är fosterskadande och kvinnor i fertil ålder ska använda säkra preventivmedel under behandlingen. Efter avslutad behandling ska preventivmedel fortsatt användas under en månad efter avslutad behandling med bexaroten, alitretinoin och isotretinoin, och under tre år efter avslutad behandling med acitretin.

De vanligaste biverkningarna med retinoider är torr hud, torra slemhinnor samt förhöjda blodlipider. Bexaroten har något fler biverkningar, med bland annat central hypotyreos. Generellt är biverkningarna för retinoider dosberoende och reversibla efter utsättande. 75253

Bexaroten

Bexaroten har i studier kunnat inducera apoptos hos CTCL-celler och minska tumörcellers förmåga till migration och invasion.

Bexaroten används huvudsakligen vid avancerat stadium av MF (IIB–IV) och SS. Dessutom kan bexaroten övervägas vid tidiga stadier (IB–IIA) där SDT haft otillräcklig effekt, och vid follikulotrop MF, storcellig transformation eller blodengagemang.

Rekommenderad dos vid behandling med bexaroten är 300 mg/m2/dag. På grund av biverkningar kan måldosen vara svår att uppnå. Lämpligen påbörjas behandlingen med 150 mg/m2/dag i 2–4 veckor och sedan ökas dosen till 300 mg/m2/dag om biverkningarna är tolerabla. Patienter som har nått sin måldos men som har utvecklat besvärliga biverkningar, har tålt behandlingen bättre när man minskar till lägre dos och senare trappar upp behandlingen igen.

En effekt av bexaroten kan ses efter tidigast 4 veckor och mediantiden till respons är cirka 8 veckor. Tid till effekt kan dock dröja och man bör därför vänta 3–6 månader innan man gör en utvärdering. Cirka 50–75 % av patienterna kan förväntas svara på behandling med bexaroten. Responsduration på 6–21 månader har angivits.

Alla patienter får förr eller senare subklinisk eller klinisk central hypothyreos, och därför rekommenderas insättning av levothyroxin 50 mikrogram dagligen vid behandlingsstart. Thyroideaprover monitoreras regelbundet och substitutionen kan vid behov höjas med 25 mikrogram. En annan förväntad biverkan är förhöjda triglycerider och ibland LDL-kolesterol. Insättning av fenofibrat eller atorvastatin kan övervägas vid behandlingsstart, och i samtliga fall där coronarsjukdom föreligger. Blodfettssänkning med gemfibrozil bör undvikas på grund av interaktion med bexaroten. Andra biverkningar som rapporterats är yrsel, asteni, huvudvärk, klåda, samt torra slemhinnor och ögon. Anemi och leukopeni kan också utvecklas, men vanligen först efter längre tids behandling. 54555657

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Acitretin

Acitretin har visat effekt på epidermal utmognad och deskvamation samt immunomodulering av T-celler i huden och har givits vid MF IA-IIA där sedvanlig SDT ej har haft tillräcklig effekt. Acitretin ges ofta i kombination med PUVA eller UVB.

Dosering: 10-50 mg/dag. Dosen titreras upp med 5-10 mg varannan vecka till optimal effekt, ofta 20-30 mg dagligen. Om besvärande biverkningar tillstöter går man ner i dos och bibehåller den tolerabla dosen.

Retrospektiva studier och klinisk erfarenhet har visat effekt men osäkerheten är stor vad gäller hur stor respons man kan vänta sig. Troligtvis bör man på samma sätt som vid acitretinbehandling av psoriasis utvärdera effekten efter tidigast 2 månader och eventuellt förvänta sig ytterligare effekt upptill 6 månader.

Förekommande biverkningar är torr hud, torra slemhinnor, förhöja lipider och levervärden, håravfall och förhöjt HbA1c. Dekliva ödem vid högre doser. 58

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Alitretinoin

Alitretinoin är ett läkemedel som är godkänt i flera länder med behandlingsindikationen handeksem och har i några fallserier visat lovande effekt vid både MF stadium IB–III och vid SS. Studierna är dock för små för att ligga till grund för säkra rekommendationer men med tanke på en gynnsam biverkningsprofil kan läkemedlet övervägas när övriga retinoider av olika orsaker inte är lämpliga.

Alitretinoin var tidigare ett läkemedel förskrivet på licens, men är numera godkänt av TLV. Alitretinoin ges i dosen 30 mg/dag. I några studier har man sett effekt efter 1–2 månader och fortsatt sjukdomsförbättring på alitretinoin har setts i upptill 5 månader. Rapporterade biverkningar är huvudvärk de första behandlingsveckorna, förhöjda lipider och levervärden. Mindre vanliga biverkningar är bland annat förhöjt HbA1c och hypothyreos 5960.

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Isotretinoin

Isotretinoin var den första retinoiden som prövades vid kutana T-cellslymfom och har framför allt använts vid follikulotrop MF trots något svagt evidensläge. Isotretinoin kan framför allt övervägas hos unga patienter.

Dosering: 0,2-1 mg/kg/dag.

I studier har man sett effekt efter cirka 2 månader och responsduration har beskrivits upp till 28 månader 61.

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Retinoider kombinerade med UV-behandling

Vid tillägg av acitretin till ljusbehandling blir det möjligt att använda lägre UV-doser, med mindre risk för att utveckla skivepitelcancer. Man har konstaterat effekt men kan utifrån evidensläget inte avgöra om det finns någon behandlingsfördel med kombinationen acitretin jämfört med PUVA i monoterapi. Behandlingskombinationen är fortfarande vanlig till följd av mångårig god erfarenhet. I en randomiserad studie där behandling med bexaroten och PUVA jämfördes med monoterapi PUVA lyckades man inte visa någon fördel med att kombinera de två behandlingarna.

Isotretinoin samt alitretinoin har inte studerats i samma utsträckning vad gäller kombination med UV-ljus men används i vissa länder på grund av preparatens något lindrigare biverkningsprofil 62.

Retinoider kombinerade med alfa-interferon

Vid otillräcklig effekt av enbart retinoider kan man överväga kombination med alfa-interferon, framför allt om man inte kan ge PUVA eller om det är kontraindicerat. Underlaget till denna rekommendation är något svagt och bygger främst på erfarenhet. 62.

Retinoider i kombination med övriga behandlingar

Allt fler rapporter publiceras där svårbehandlade patienter ordinerats nya och gamla kombinationer av skin-directed therapy och systemiska behandlingar. Retinoider går ofta utmärkt att behålla under ECP och kan eventuellt ha adderande effekt. I de fall man provar att kombinera bexaroten med lågdos metotrexat är den kliniska erfarenheten att man oftast på grund av biverkningar får gå ner lite i dygnsdos av det ena preparatet alternativt båda två. I enstaka fall har man även kombinerat bexaroten med två eller tre behandlingar såsom ECP, TSEBT, alfa-interferon och PUVA. Evidensläget är emellertid för osäkert för att kunna ge någon rekommendation av dessa kombinationer 752536364.

11.2.3.3.2

Alfa-interferon

Rekommendation

Alfa-interferon ges s.c tre gånger per vecka alternativt pegylerat alfa-interferon s.c en gång per vecka har visat effekt vid avancerad MF, men kan vara svårt att använda pga biverkningar (++).

Alfa-interferon är ett cytokin med antitumorala och immunomodulerande egenskaper. Vanliga doseringar är 3–5 miljoner enheter (MU) s.c dagligen eller tre gånger per vecka. Behandlingen startas ofta med 3 MU tre gånger per vecka med doseskalering till 5 MU tre gånger per vecka men inte högre. Pegylerat alfa-interferon är likvärdigt och ges en gång per vecka. Pegylerat alfa-interferon 2a (Pegasys) doseras i början 90–135 µg s.c en gång per vecka med dosökning upp till 180 µg s.c en gång per vecka beroende på patientens ålder, vikt och allmänna status. Pegylerat alfa-interferon 2b (PegIntron) med dosering i början 50–80 µg s.c en gång per vecka med dosökning upp till 120 eller 180µg s.c en gång per vecka.

Små och heterogena studier försvårar bedömningen av effekten av alfa-interferon, där andelen remissioner varierar mellan 0 till 80 % utan korrelation till dos. Responsen är högre i tidiga stadier och vid högre doser av alfa-interferon. Effekten brukar komma efter cirka 3–4 månaders behandling. Behandlingen bör avslutas om ingen effekt påvisas efter 6 månader.

Hos patienter med god respons och tolerabla biverkningar kan interferonbehandling leda till långvarig sjukdomskontroll. Biverkningarna är dosberoende och det största kliniska problemet är influensaliknande symptom, hypotyreoidism, anorexi och nedstämdhet. Risken för nedstämdhet ökar med stigande ålder. Trötthet, pancytopeni, transaminasstegring och tendens till autoimmuna sjukdomar är andra biverkningar som kan vara besvärliga.

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Det finns rapporter om att effekten ökar om alfa-interferon kombineras med PUVA 65. Alfa-interferon kan kombineras med extrakorporeal fotoferes, PUVA (++) och retinoider 566667.

11.2.3.3.3

Cytostatikabehandling

Rekommendation

Cytostatikabehandling har visat effekt vid MF och SS. Lågdos metotrexat kan ges i kontinuerlig dosering 10-25 mg/vecka (++). Pegylerat liposomalt doxorubicin 20 mg/m2 varannan v (++) och gemcitabin kan vara behandlingsalternativ.

Översikt

Lågdos metotrexat är den mest använda cytostatikabehandlingen. Den är vältolerabel och används kontinuerligt i veckovisa doser. Annan cytostatikabehandling har ofta god respons, men resulterar i kortvarig remission. Pegylerat liposomalt doxorubicin och gemcitabin har en tolerabel biverkningsprofil och responsduration på cirka 4–6 månader. Kombinationsbehandling med flera cytostatika, såsom CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), har inte visat bättre effekt men risken för biverkningar är högre och det är därför en behandling som i det längsta bör undvikas 68.

Metotrexat (MTX)

MTX är en folsyra-antagonist som hämmar celldelningen. Lågdosbehandling med MTX har en immundämpande effekt och det finns omfattande erfarenhet av den behandlingsmodellen vid psoriasis och reumatoid artrit. Trots att lågdosbehandling med MTX 10–25 mg per oralt givet 1 dag i veckan är en vanlig behandling vid MF och SS finns det bara ett fåtal studier. I några rapporter har MTX vid MF eller SS kombinerats med bexaroten eller alfa-interferon, men inga jämförande studier finns. Förekommande biverkningar är få men kan vara huvudvärk, illamående, leverpåverkan, benmärgspåverkan eller pneumonit. Folsyra 5 mg kan ges 24 timmar efter MTX för att mildra biverkningar. MTX ska inte ges under graviditet.

Provtagning enligt bilaga 3 Provtagningsschema.

Pegylerat liposomalt doxorubicin

Behandlingen ges i en dos av 20 mg/m2, varannan vecka och man har då sett ett behandlingssvar (komplett eller partiell respons) hos 40–80 % av patienterna med en duration på cirka 6 månader 69.

Biverkningar i form av påtaglig benmärgspåverkan är ovanliga vid behandling med pegylerat liposomalt doxorubicin, men man kan se hudbiverkningar i form av palmoplantar erytrodysestesi, det vill säga smärtsamma rödfläckiga utslag i handflator och på fotsulor. Pyridoxin i en dos av 50–150 mg har ibland använts som profylax, men viktigast är att inte utsätta händer och fötter för överdriven hetta eller värme. Förlängt dosintervall kan också hjälpa.

Gemcitabin

Gemcitabin ges ofta i en dos av 1 000–1 200 mg/m2, en gång i veckan, tre veckor i rad (dag 1, 8 och 15) och start av ny behandlingsomgång på dag 28. Behandlingssvar ses i upp till 70 %. Hematologiska biverkningar är vanliga, speciellt om patienten tidigare fått flera linjers behandling 7071.

Klorambucil

Klorambucil är en peroral alkylerare, som kan användas vid indolenta lymfom, med eller utan steroider. Olika doseringsregimer finns.

11.2.3.3.4

Immunterapi

Brentuximab vedotin

Rekommendation

Brentuximab-vedotin 1,8 mg/kg var tredje vecka kan övervägas vid CD30-uttryckande sjukdom som sviktat på annan systemisk behandling.

Brentuximab vedotin (BV) är en monoklonal anti-CD30-antikropp konjugerad med ett cytostatikum (vedotin). CD30 uttrycks i primära kutana anaplastiska storcelliga lymfom och ibland vid MF, särskilt vid transformerad sjukdom. Behandlingen ges i en dos av 1,8 mg/m2 iv var tredje vecka i maximalt 16 doser. Perifer neuropati är en vanlig biverkan som kan ha stor inverkan på patientens välmående och därför är viktig att vara observant på.

Jämfört med peroral metotrexat eller bexaroten har man i en fas III-studie sett en signifikant bättre respons som bestod i minst 4 månader (56 % jämfört med 12 % i kontrollgruppen). Även progressionsfri överlevnad skiljde sig markant mellan grupperna (15,9 jämfört med 3,5 mån) 72. Behandlingsrespons har uppnåtts oavsett CD 30-uttryck, men vid mycket låga nivåer (< 5 %) har en sämre respons observerats 73.

Tandvårds- och läkemedelsverket (TLV) har godkänt användandet av brentuximab vedotin, men Rådet för nya terapier (NT-rådet) har valt att inte göra någon ”cost-benefit”-analys vilket gör att beslut om behandling får göras lokalt.

Mogamulizumab

Mogamulizumab är en monoklonal antikropp riktad mot C-C kemokinreceptor 4 (CCR4), som uttrycks på T-lymfocyter. Antikroppen har blivit godkänd av EMA 2018 och är tillgänglig i Sverige sedan 2020. Antikroppen har indikationen behandling av recidiverande MF eller SS efter behandlingssvikt på minst en tidigare systemisk behandling.

I en stor randomiserad fas 3 studie hos patienter med svikt på generell behandling jämfördes behandling med antikroppen med vorinostat, som är en peroral histondeacetylashämmare registrerad i USA men inte i Europa 74. Man fann en förlängd progressionsfri överlevnad (cirka 8 versus 3 månader) och respons (28 % versus 5 %) vid behandling med antikroppen. Mogamulizumab kan vara ett behandlingsalternativ vid recidiverande MF eller SS efter svikt på systemisk behandling, särskilt vid blodengagemang såsom vid SS. NT-rådet utreder frågan och kommer att avge en rekommendation gällande användande av mogamulizumab.

Alemtuzumab

Alemtuzumab är en antikropp riktad mot CD52, som uttrycks på normala och maligna B och Tceller. Indikation finns bara för behandling av multipel skleros, men man kan få tillgång till läkemedlet för behandling av MF eller SS via licensförfarande och kontakt med tillverkare eller distributör.

Effekt ses framför allt hos patienter med erytrodermi och/eller leukemisering och behandlingen kan i enstaka fall ges som en brygga till allogen stamcellstransplantation 775. Risken för immunsuppression och opportunistiska infektioner är hög och CMV bör monitoreras under behandlingen. Behandlingsprofylax med aciklovir och trimetoprim-sulfonamid rekommenderas.

Lågdosbehandling med 10–30 mg sc tre gånger i veckan under maximalt 12 veckor rekommenderas i första hand. Optimal längd på behandlingen har inte fastställts.

11.2.3.3.5

Extracorporeal fotoferes (ECP)

Rekommendation

Extracorporeal fotoferes (ECP) är av värde hos selekterade patienter framför allt vid SS och erytroderm MF (++). ECP är resurskrävande med begränsad tillgång. ECP kan kombineras med annan behandling såsom retinoider och/eller alfa-interferon (++).

Extracorporeal fotoferes är en första linjensbehandling vid erytrodermisk MF och SS. Verkningsmekanismerna är inte helt klarlagda men sammantaget fås en stimulering av cytotoxiska och regulatoriska tumörhämmande celler. Inga randomiserade studier finns men det föreligger data från mer än 1 000 publicerade patientfall världen över.

Vid ECP behandlas patienten i tre steg:

  1. Patientens vita blodkroppar avskiljs med en cellseparator, det vill säga leukaferes. De röda blodkropparna återtransfunderas, medan de vita blodkropparna överförs till en bestrålningsenhet där de inkuberas med methoxsalen (8-MOP).
  2. De vita blodkropparna bestrålas med UVA.
  3. Den bestrålade suspensionen återförs till patienten.

Behandlingen ges två gånger i veckan, varannan till var fjärde vecka och utvärdering görs var tredje månad. 2/3 av patienterna svarar på behandlingen varav cirka 20 % med komplett remission.

Optimala förutsättningar för respons på ECP är:

  • Erytrodermi
  • Sjukdomsduration < 2år
  • Ingen uttalad lymfadenopati/organengagemang
  • Leukocyter < 20 x109 /liter
  • Cirkulerande Sézaryceller 10–20 %
  • Nära normalt antal cytotoxiska CD8+ celler
  • Ingen tidigare intensiv cytostatikabehandling

Extracorporeal fotoferes kan dock övervägas till patienter som tidigare fått cytostatika.

Extracorporeal fotoferes ger inga nämnvärda biverkningar och kan kombineras med andra modaliteter såsom alfa-interferon, retinoider och PUVA. Huruvida ECP ensamt eller i kombination är bättre än andra tillgängliga behandlingar är inte klarlagt. ECP finns tillgänglig i alla universitetssjukhus utom Örebro 76.

11.2.3.3.6

Stamcellstransplantation

Rekommendation

Allogen stamcellstransplantation är ett alternativ för selekterade, yngre patienter med sjukdomskontroll efter flera linjers behandling. Behandlingen syftar till bot men innebär risk för mortalitet och bestående morbiditet (++).

Autolog stamcellstransplantation

Vid behandling med autolog stamcellstransplantation uppnås endast kortvariga remissioner därför rekommenderas inte denna behandling.

Allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation är en immunologisk behandling som har resulterat i långvariga remissioner och även bot hos patienter med svårbehandlad MF eller SS. Långtidsuppföljning visar en overall survival (OS) på 44 % efter 7 år, men också en betydande behandlingsrelaterad mortalitet och risk för bestående morbiditet 77.

Vid reducerad konditionering ser man färre komplikationer inkluderande behandlingsrelaterad mortalitet och lägre grad av graft versus host disease (GvHD), men likvärdig effekt som vid myeloablativ konditionering.

Endast utvalda unga patienter i fysiskt god kondition, med avancerad sjukdom och en god respons på induktionsbehandling kan bli aktuella för allogen stamcellstransplantation.

11.2.3.3.7

Histondeacetylashämmare

Histondeacetylashämmare (HDACi) är en grupp substanser som påverkar DNA via epigenetisk modifiering. I Europa är ingen HDACi godkänd, men tre läkemedel (vorinostat, romidepsin och belinostat) är registrerade i USA för behandling av T-cellslymfom. Individuell licens behövs om man avser att använda något av medlen. Respons uppnås i cirka 30 % och behandling kan övervägas i särskilt utvalda fall.

11.3

Behandling av primära kutana CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar

11.3.1

Översikt

I denna grupp ingår primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) och lymfomatoid papulos (LyP). Behandlingsriktlinjer vid primära kutana CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar grundar sig på konsensus från expertgrupper och aktuella internationella guidelines 53578.

Figur: Behandlingsöversikt för CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar

Kap_11_3_1.png

 

Behandlingsöversikt modifierad utifrån 5.

11.3.2

Behandling av primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom

Rekommendation

Vid solitära lesioner av kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (C-ALCL) är strålbehandling eller kirurgisk excision förstahandsbehandling. Vid multifokal C-ALCL rekommenderas lågdos MTX eller strålbehandling. Hos patienter med behandlingsrefraktär multifokal eller extrakutan C-ALCL rekommenderas behandling med brentuximab-vedotin (+++) eller cytostatika (++).

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) har en god prognos med 10årsöverlevnad på nästan 90 %. Merparten av patienterna med PC-ALCL har enstaka eller lokaliserade tumörer eller noduli där förstahandsbehandling är strålbehandling eller kirurgiskt radikal excision. Ingen evidens finns för att postoperativ strålbehandling skulle ha en bättre effekt än enbart kirurgi. Det finns ingen konsensus för kirurgiska marginaler. Om spontan komplett remission förekommer behövs ingen ytterligare behandling. Oavsett val av behandling förekommer återfall hos upp till 60 % av patienterna. Patienterna med multifokala lesioner i huden rekommenderas behandling med lågdos metotrexat 5–20 mg per oralt en dag per vecka eller strålbehandling vid ett fåtal lesioner. Brentuximab vedotin (BV) har i en studie visat bättre effekt än standardbehandling med metotrexat eller bexaroten vid PC-ALCL 72. BV bör övervägas vid multifokala lesioner refraktära mot annan behandling eller vid spridning utanför huden. Cytostatikabehandling är endast indicerad hos patienter med extrakutan sjukdom eller vid snabbt tillväxande hudtumörer 35. För utförlig information om MTX och PUVA var god se behandlingsavsnitt för MF/SS. För utförlig information om strålbehandling var god se kapitel 13 Strålbehandling vid primära kutana lymfom.

11.3.3

Behandling av Lymfomatoid papulos

Rekommendation

Exspektans kan övervägas vid få lesioner av LyP. Vid utbredd LyP kan topikala steroider, lågdos MTX (++) eller PUVA rekommenderas.

Lymfomatoid papulos (Lyp) har en utmärkt prognos med en 10-årsöverlevnad på nästan 100 %. LyP kan histologiskt indelas i 5 subtyper (A–E) och olika subtyper kan förekomma hos samma patient. De olika subtyperna har ingen betydelse för val av behandling eller prognos. LyP karaktäriseras kliniskt av återkommande, självläkande papulonekrotiska eller papulonodulära hudlesioner. Det finns ingen kurativ behandling och ingen behandling som påverkar det naturliga förloppet vid LyP. Hos patienter med få lesioner kan man därför överväga exspektans. Starka topikala glukokortikoider, grupp III–IV, kan inte förebygga nya lesioner, men kan påskynda utläkning. Vid kosmetiskt eller symtomatiskt besvärande lesioner är lågdos metotrexat 5–20 mg en dag per vecka eller PUVA rekommenderade behandlingar för att reducera antalet hudlesioner. PUVA-behandling rekommenderas 2 gånger per vecka och vid förbättring successiv utglesning. Det är vanligt med återfall vid utsättande av behandling. Topikala glukokortikoider kan användas som monoterapi vid begränsad sjukdom eller som tilläggsbehandling vid MTX eller PUVA. I svårbehandlade fall kan behandling övervägas med alfa-interferon eller retinoider.

11.4

Behandling av primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom

Rekommendation

Primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom är ett indolent tillstånd där exspektans eller lokal behandling rekommenderas i första hand vid solitär sjukdom. (++)

Då detta lymfom är helt indolent och vanligen solitärt, kan exspektans övervägas. Lokala steroider, kirurgisk excision och strålbehandling kan komma ifråga. Vid multipla förändringar har PUVA, metotrexat och interferon prövats 79.

11.5

Behandling av primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom

Rekommendation

Primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom är ett indolent tillstånd där lokal behandling eller exspektans rekommenderas i första hand. (++)

Primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom klassificeras inte längre som lymfom och har oftast en stillsam klinik. Som behandling rekommenderas strålbehandling, kirurgi eller exspektans 28.

Nästa kapitel
12 Behandling av primära kutana B-cellslymfom