Behandling av primära kutana T-cellslymfom

Målet med behandlingen är att lindra symptomen och erbjuda en god livskvalitet, men samtidigt undvika behandlingsrelaterad toxicitet. Sjukdomskontroll och behandlingsresultat får vägas mot biverkningar av behandling. För många patienter, särskilt de med tidigt stadium, kan detta innebära exspektans eller enbart lokalbehandling av huden, så kallad skin-directed therapy (SDT). Behandlingen syftar i de allra flesta fall till så lång remission som möjligt, men inte till bot.

Det finns många behandlingar som kan ge remission och därmed symtomlindring. Behandlingsbeslutet grundas på en kombination av klinisk bild, toxicitet av behandlingen och resurstillgång. Den främsta kliniska grunden till behandlingsbeslut är sjukdomsstadium. Även internationellt är behandlingsvariationer stora. Behandling av mycosis fungoides och Sézarys syndrom indelas i skin-directed therapy (SDT) och systemisk behandling. SDT verkar direkt på huden och systemisk behandling är generellt verkande.

Strålbehandling kan vara kurativ vid tidig, lokaliserad sjukdom. Vid avancerad sjukdom kan allogen stamcellstransplantation i utvalda fall leda till lång remission eller bot, men det är en behandling förenad med stora risker och viss behandlingsrelaterad mortalitet. Aggressiv behandling, till exempel kombinationsbehandling med flera cytostatika, bör undvikas så länge som möjligt eftersom den ofta inte ger längre remission än mildare behandling. Generellt har lokalbehandling av huden och immunmodulering en större plats än cytostatikabehandling i jämförelse med nodala maligna lymfom.

Val av behandling vid MF eller SS grundar sig huvudsakligen på stadium av sjukdomen. Förutom kliniskt stadium bör andra faktorer vägas in i behandlingsvalet, såsom follikulotropism och storcellig transformation i histologi. Tabeller nedan inkluderar stadieindelning och aktuell behandling utan inbördes rangordning utifrån svenska förhållanden 90224659-6fa8-4b3d-aa97-3863efda16737844648435175a5b88c-f6ab-4e68-9309-077f1cb829ff98446484351. Efter tabellerna följer en genomgång av de olika behandlingarna.

Mycosis fungoides

* Om all sjukdom kan inkluderas i ett strålfält ge 24 Gy/12 fraktioner.
** Retinoider och alfa-interferon kan ges som monoterapi eller kombineras och även ges tillsammans med PUVA.
*** ECP kan ges som monoterapi eller tillsammans med andra behandlingar.
**** Allogen benmärgstransplantation kan övervägas i enstaka exceptionella fall.
***** Vårdprogramgruppen rekommenderar att beslut om eventuellt insättande av mogamulizumab diskuteras på nationell MDK

Sézarys syndrom

* Allogen benmärgstransplantation kan övervägas i enstaka exceptionella fall.

** Vårdprogramgruppen rekommenderar att beslut om eventuellt insättande av mogamulizumab diskuteras på nationell MDK

Exspektans rekommenderas endast hos välinformerade patienter med stadium T1a.

Symtom vid hudlymfom kan lindras med topikal barriärskyddande behandling och dessutom kan risken för infektioner i huden minskas. Vid hudinfektion ses ibland försämring av hudlymfom, vilket stärker det allmänna rådet att ordinera daglig användning av mjukgörande kräm som förbättrar hudbarriären och därmed minskar infektionsrisken. a909ba55-ffbc-438b-beae-9dac7850d441328446884351d5e98d15-5977-4a9f-b8a7-29913be5dd7f478446884351b9eca796-ffc6-4827-9a03-799b99cc7d2d4884468843510206592f-ab09-4b99-9cf8-9dae1cce5c9a498446884351

Beroende på lokal, patientens ålder och klinisk presentation av sjukdomen kan topikala glukokortikoider med varierande styrka (grupp I är mildast och grupp IV starkast) och olika beredningsformer (kräm, salva eller kutan lösning) användas. God effekt fås med starka topikala glukokortikoider (grupp III och IV) med RR (response rate) > 90 % och med minimala biverkningar 90224659-6fa8-4b3d-aa97-3863efda16737844698435185b6eede-ecf2-4a5e-bfa7-cb94122af2ac508446984351. Topikala glukokortikoider kan användas som monoterapi vid stadium IA och som tilläggsbehandling vid senare stadier 90224659-6fa8-4b3d-aa97-3863efda167378446984351. Intermittent behandling kan övervägas med applikationfrekvens 1–2 gånger dagligen tills effekt uppnås och efter det nedtrappning.

Olika typer av ljusbehandling rekommenderas såsom ultraviolett B (UVB, 290–315 nm), smalspektrum UVB (TL-01/ 311 nm), UVA1 (340–400 nm) eller PUVA som är psoralen + UltraViolett A (320–340 nm). Ljusbehandling kan kombineras med retinoider, alfa-interferon eller MTX. Fallbeskrivningar finns med effekt av fotodynamisk terapi (PDT) och excimer laser. Underhållsbehandling med ljus kontinuerligt under flera år ska helst undvikas a909ba55-ffbc-438b-beae-9dac7850d4413284470843510440e082-5c76-4567-9765-12d82042d129348447084351665edcc9-d3a7-4dbb-b1be-5b999d323324358447084351. UVBTL01 och PUVA rekommenderas som första linjens behandling vid stadium IA-IIA och som kombinationsbehandling vid mer avancerade stadier.

Ljusbehandling med UVB

Bredband UVB (290–315 nm) och smalspektrum UVB så kallad TL01 (311 nm), har använts i behandling av MF sedan 1980- respektive 90-talet. UVB har immunosuppressiv och antiproliferativ effekt. UVBTL01 är förstahandsbehandling vid tidigt MF vid hudtyp 1 och 2 787b6ad4-62e8-48b1-b8e0-db815e48f085518447084351. UVBTL01 har bättre effekt vid patches än plack.

UVBTL01 ges 3 gånger per vecka med startdos på 0,10-0,33 J/m2 och höjning vid varje behandling med 0,05-0,40 J/cm2. Start- och höjningsdos är avhängiga av hudtyp. Behandlingstradition i Sverige vid UVBTL01 är något lägre start- och höjningsdos än internationellt 928ed214-6a31-49c3-bb57-7867b3ff98fd5284470843513687884b-c5fa-4ec3-8c26-169d472dea2853844708435174e2e194-b5a6-4587-9e15-931b14aefd7c548447084351.

Ljusbehandling ges tills 100 % utläkning eller platå i det kliniska svaret, vanligtvis upp till cirka 30 behandlingar under 2-3 månader och utvärderas med en klinisk kontroll. Härefter kan man överväga oförändrad ljusbehandling i ytterligare ca 1-3 månader. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska gradvis nedtrappas/utglesas, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas utan nedtrappning 928ed214-6a31-49c3-bb57-7867b3ff98fd5284470843513687884b-c5fa-4ec3-8c26-169d472dea2853844708435174e2e194-b5a6-4587-9e15-931b14aefd7c548447084351.

Negativa effekter kan vara erytem, ödem, blåsbildningar, klåda, reaktivering av herpes simplex och på lång sikt kan risken för hudcancer öka. UVBTL01 är lika effektiv som PUVA med cirka 60 % respons vid tidiga former av MF 34e8a7fb-d777-4038-8505-9af6bde6d28f558447084351.

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt total antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal behandlingar med UVBTL01 vid hudlymfom är inte helt fastställt, men vid benigna dermatoser, såsom psoriasis, är det maximala antalet behandlingar 50 per år och totalt 400 behandlingar under en livstid.

Ljusbehandling med PUVA
PUVA (psoralen + UVA) är en effektiv behandling som använts för behandling av MF sedan 1970-talet. Behandling kan ges som tablett-PUVA eller bad-PUVA, där det senare är ett bra alternativ när tablett-PUVA inte kan ordineras. Vid tablett-PUVA ges per oralt 8methoxypsoralen 0,6 mg/kg (läkemedel förskrivet på licens, tablett Oxsoralen 10 mg) 1-2 timmar före ljusbehandling. Vid bad-PUVA ges bad med 8-methoxypsoralen 0,625 mg/liter (lösning med 8methoxalen 1,25 mg/ml spädes enligt följande: 1 ml 8-methoxalen/2 liter vatten) under 15 minuter och härefter ges UVA. Fördelen med bad-PUVA är färre biverkningar än med tablett-PUVA 0193966d-445d-4f2a-a414-84bb53711900568447084351. Behandlingen har immunosuppressiv effekt även djupare i huden. UVBTL01 och PUVA kan ges till alla hudtyper, men vid hudtyp ≥ 3 kan PUVA ha bättre effekt. PUVA är att föredra vid tjockare plack, follikulär MF, vid ovanliga subtyper som pagetoid reticulos och granulomatös slack skin och vid uteblivet svar på UVBTL01. Vid avancerad sjukdom kan kombinationsbehandling övervägas. Vid stadium IA/IIA ses komplett remission hos 70–90 % av patienterna och 30–50 % kan förbli återfallsfria i > 10 år.

PUVA ges 2 gånger per vecka med minst 48 timmars mellanrum med startdos 0,5-3 J/cm2 och med höjning vid varje behandling med 0,3-1 J/cm2. Start- och höjningsdos är avhängiga av hudtyp. Vid erytrodermi rekommenderas lägre startdos och höjningsdos på grund av risk för ljusreaktion. Ljusbehandling ges i ca 3-4 månader tills 100 % utläkning eller platå i det kliniska svaret och utvärderas med en klinisk kontroll. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska gradvis nedtrappas/utglesas, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas. Kumulativ dos > 100 J/cm2 rekommenderas under en behandlingsomgång vilket innebär cirka 3–4 månaders behandling 928ed214-6a31-49c3-bb57-7867b3ff98fd5284470843513687884b-c5fa-4ec3-8c26-169d472dea2853844708435174e2e194-b5a6-4587-9e15-931b14aefd7c548447084351.

Biverkningar vid PUVA kan vara illamående, erytem, fototoxisk reaktion och klåda och på lång sikt kan risken för hudcancer öka e324e5b8-4391-4eb8-9021-45dfbca3120f578447084351. Risken för att utveckla hudcancer är något högre efter behandling med PUVA jämfört med UVBTL01 74e2e194-b5a6-4587-9e15-931b14aefd7c54844708435166dfee6f-b9a8-4193-9117-e1964e3025d35884470843517f4e5f9c-7c59-462d-aab6-f90ef941f2d8598447084351.

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt total antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal PUVA behandlingar vid hudlymfom är inte helt kartlagt men för benigna dermatoser, såsom psoriasis, är antal behandlingar under en livstid begränsat till 200 behandlingar.

Ljusbehandling med UVA1 (340–400 nm) 
Erfarenheten av behandling med UVA1 vid mycosis fungoides är begränsad, men det finns fallrapporter om högdos UVA1 f6fb63b4-ae65-4b36-8d13-b1be0994d55b608447084351. UVA1 penetrerar bättre än UVB, inducerar apoptos av maligna lymfocyter, ges i högdos, 80100 J/cm2, 3–5 gånger per vecka. Lindriga biverkningar såsom lätt rodnad, hyperpigmentering, klåda och torr hud förekommer. Behandlingen kan även fungera vid erytrodermisk MF. Behandlingen kräver en special UVA1-box och finns därför inte på alla kliniker i landet.

Kombinationsbehandling
Kombinationsbehandling, så kallad Re-UVB, Re-PUVA, innebär att UVB eller PUVA kombineras med retinoider. Ljusbehandling kan även kombineras med alfa-interferon eller MTX. Retinoider minskar tjocklek av epidermis och därmed förstärks UV-penetration i huden och därmed kan bättre respons uppnås. På så sätt kan man reducera totalt antal PUVA-behandlingar och med det kumulativ UV-dos. Vid tidig MF finns inga hållpunkter för att kombinationsbehandling är bättre än monoterapi.

Fotodynamisk terapi (PDT)
PDT med metylaminolevulinat (MAL PDT) eller aminolevulinsyra (ALA PDT) är ingen etablerad behandlingsmetod, men fallstudier har visat effekt vid lokaliserade förändringar, med god tolerabilitet och kosmetik 4827332b-60f2-4185-bcf4-273fae9af0f0618447084351.

Excimer ljus/laser
Excimer ljus/laser är ingen etablerad behandlingsmetod. Fallstudier med excimer ljus/laser (308±2 nm) har visat effekt på isolerade lesioner eller palmoplantar lokalisation.

Se Kapitel 13 Strålbehandling vid primära kutana lymfom.

Se Kapitel 13 Strålbehandling vid primära kutana lymfom

Topikal klormetin (mechlorethamine, mustine, nitrogen mustard) är en kvävesenapsgasförening som hämmar celldelning och behandlingen har använts sedan längre tid i en del länder i Europa och USA 75a5b88c-f6ab-4e68-9309-077f1cb829ff98447384351.

Det finns en färdig topikal beredning av klormetin gel (Ledaga). Ledaga är godkänt av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) sedan 2017 för topikal behandling av mycosis fungoides hos vuxna patienter. Ledaga ingår i läkemedelsförmånerna med begränsning till behandling av mycosis fungoides hos vuxna, främst stadium IA-IIA, för vilka topikala glukokortikoider och ljusbehandling gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig. Behandlingssvar varierar, men studier har visat att ca 50-70 % av patienter svarar efter 2678 veckors behandling 797eaa26-be76-497b-8c4b-a398ae0d76bc62844738435148701441-53c4-4ce8-88dc-5c1dbd547a6f638447384351da008e8b-7646-4a46-b580-0a6ef7df8a22648447384351.

Klormetin gel (Ledaga) bör enligt FASS appliceras en gång dagligen på drabbade hudområden, men enligt läkemedelsföretaget rekommenderas vid start en långsammare upptrappning med initial applicering 2-3 gånger per vecka de första 2 veckorna för att förhindra lokala hudreaktioner 0d46fc71-b2db-493a-b9ad-ed67a678f8fc65844738435125737905-751d-4ae0-af72-799c57072e16668447384351. Vid en eventuell behandlingsrelaterad mindre allvarlig hudpåverkan kan appliceringsfrekvensen minskas till en gång var 3:e dag. Behandlingen ska avbrytas om någon grad av hudsår eller blåsor, eller måttlig eller svår dermatit uppstår. Vid förbättring kan behandlingen återupptas med en minskad frekvens på en gång var 3:e dag. Om återinsättning av behandlingen tolereras under minst en vecka, kan appliceringsfrekvensen ökas till varannan dag under minst en vecka och sedan till applicering en gång dagligen, om detta tolereras. Behandlingen bör pågå tills hudlesionerna är läkta.

De vanligaste biverkningarna orsakade av topikal klormetin gel (Ledaga) är dermatit (54.7 %) (hudirritation, erytem, utslag, nässelfeber, brännande känsla i huden, smärta i huden), klåda (20 %), hudinfektioner (11.7 %), hudsår och blåsor (6.3 %), hyperpigmentering (5.5 %) och kutana överkänslighetsreaktioner (2.3 %).

Mjukgörande krämer och topikala glukokortikoider kan appliceras på de behandlade områdena 2 timmar före eller 2 timmar efter behandling. Klormetin gel (Ledaga) kan ges som monoterapi eller i kombination med topikala glukokortikoider, ljusbehandling eller systemisk behandling.

Behandlingen är inte tillgänglig i Sverige eller Europa, men är godkänd i USA vid stadium IA och IB .

Översikt
Retinoider är en grupp vitamin A-besläktade läkemedel med immunomodulerande effekt. Den mest använda retinoiden sedan flera decennier är acitretin, ofta i kombination med UVbehandling.

Bexaroten är den enda retinoiden som har indikationen CTCL och används från stadium IB om standardbehandling med SDT inte har tillräcklig effekt. Det finns viss erfarenhet av att använda andra retinoider, såsom isotretinoin och alitretinoin. Retinoider har överlag en måttlig effekt med relativt säker biverkningsprofil och används därför ofta under längre tid som monoterapi eller i kombination med annan behandling. Behandling med bexaroten har högre evidensgrad jämfört med övriga retinoider. Det finns dock lång klinisk erfarenhet av acitretin, som visat effekt vid huvudsakligen tidiga stadier av MF där SDT har gett otillräcklig effekt.

Bexaroten kan användas till tidiga och avancerade stadier av MF och SS med dokumenterad effekt.

Alla retinoider är fosterskadande och kvinnor i fertil ålder ska använda säkra preventivmedel under behandlingen. Efter avslutad behandling ska preventivmedel fortsatt användas under en månad efter avslutad behandling med bexaroten, alitretinoin och isotretinoin, och under tre år efter avslutad behandling med acitretin.

De vanligaste biverkningarna med retinoider är torr hud, torra slemhinnor samt förhöjda blodlipider. Bexaroten har något fler biverkningar, med bland annat central hypotyreos. Generellt är biverkningarna för retinoider dosberoende och reversibla efter utsättande. 75a5b88c-f6ab-4e68-9309-077f1cb829ff98447684351458311dd-e664-4f87-ac27-febaac9e4ad9678447684351c3d5cff6-9b61-427b-b8e0-7a220651f037688447684351

Bexaroten
Bexaroten har i studier kunnat inducera apoptos hos CTCL-celler och minska tumörcellers förmåga till migration och invasion.

Bexaroten används huvudsakligen vid avancerat stadium av MF (IIB–IV) och SS. Dessutom kan bexaroten övervägas vid tidiga stadier (IB–IIA) där SDT haft otillräcklig effekt, och vid follikulotrop MF, storcellig transformation eller blodengagemang.

Rekommenderad dos vid behandling med bexaroten är 300 mg/m²/dag. På grund av biverkningar kan måldosen vara svår att uppnå. Lämpligen påbörjas behandlingen med 150 mg/m²/dag i 2–4 veckor och sedan ökas dosen till 300 mg/m²/dag om biverkningarna är tolerabla. Patienter som har nått sin måldos men som har utvecklat besvärliga biverkningar, har tålt behandlingen bättre när man minskar till lägre dos och senare trappar upp behandlingen igen.

En effekt av bexaroten kan ses efter tidigast 4 veckor och mediantiden till respons är cirka 8 veckor. Tid till effekt kan dock dröja och man bör därför vänta 3–6 månader innan man gör en utvärdering. Cirka 50–75 % av patienterna kan förväntas svara på behandling med bexaroten. Responsduration på 6–21 månader har angivits.

Alla patienter får förr eller senare subklinisk eller klinisk central hypothyreos, och därför rekommenderas insättning av levothyroxin 50 mikrogram dagligen vid behandlingsstart. Thyroideaprover monitoreras regelbundet och substitutionen kan vid behov höjas med 25 mikrogram. En annan förväntad biverkan är förhöjda triglycerider och ibland LDL-kolesterol. Insättning av fenofibrat eller atorvastatin kan övervägas vid behandlingsstart, och i samtliga fall där coronarsjukdom föreligger. Blodfettssänkning med gemfibrozil bör undvikas på grund av interaktion med bexaroten. Andra biverkningar som rapporterats är yrsel, orkeslöshet, huvudvärk, klåda, samt torra slemhinnor och ögon. Anemi och leukopeni kan också utvecklas, men vanligen först efter längre tids behandling. db502335-f9ff-422b-b782-cd4e80be5efe6984476843512ebe2ac0-8717-4999-889e-00b6249eb89f70844768435192b2d223-897d-4542-851d-ac2b975567c5718447684351a0fbcba7-a818-4382-b4c6-5f8a79da3e54728447684351

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Acitretin
Acitretin har visat effekt på epidermal utmognad och deskvamation samt immunomodulering av T-celler i huden och har givits vid MF IA-IIA där sedvanlig SDT ej har haft tillräcklig effekt. Acitretin ges ofta i kombination med PUVA eller UVB.

Dosering: 10-50 mg/dag. Dosen titreras upp med 5-10 mg varannan vecka till optimal effekt, ofta 20-30 mg dagligen. Om besvärande biverkningar tillstöter går man ner i dos och bibehåller den tolerabla dosen.

Retrospektiva studier och klinisk erfarenhet har visat effekt men osäkerheten är stor vad gäller hur stor respons man kan vänta sig. Troligtvis bör man på samma sätt som vid acitretinbehandling av psoriasis utvärdera effekten efter tidigast 2 månader och eventuellt förvänta sig ytterligare effekt upptill 6 månader.

Förekommande biverkningar är torr hud, torra slemhinnor, förhöja lipider och levervärden, håravfall och förhöjt HbA1c. Dekliva ödem vid högre doser. 63ef1329-04e5-49b3-9029-d5eb7422e22c738447684351

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Alitretinoin
Alitretinoin är ett läkemedel som är godkänt i flera länder med behandlingsindikationen handeksem och har i några fallserier visat lovande effekt vid både MF stadium IB–III och vid SS. Studierna är dock för små för att ligga till grund för säkra rekommendationer men med tanke på en gynnsam biverkningsprofil kan läkemedlet övervägas när övriga retinoider av olika orsaker inte är lämpliga.

Alitretinoin var tidigare ett läkemedel förskrivet på licens, men är numera godkänt av TLV. Alitretinoin ges i dosen 30 mg/dag. I några studier har man sett effekt efter 1–2 månader och fortsatt sjukdomsförbättring på alitretinoin har setts i upptill 5 månader. Rapporterade biverkningar är huvudvärk de första behandlingsveckorna, förhöjda lipider och levervärden. Mindre vanliga biverkningar är bland annat förhöjt HbA1c och hypothyreos d0b7f3dc-e6da-4a97-a67b-ab7d69015e1a748447684351c591b835-23a8-4213-b984-ab3f9b7ad23e758447684351.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Isotretinoin
Isotretinoin var den första retinoiden som prövades vid kutana T-cellslymfom och har framför allt använts vid follikulotrop MF trots något svagt evidensläge. Isotretinoin kan framför allt övervägas hos unga patienter.

Dosering: 0,2-1 mg/kg/dag.

I studier har man sett effekt efter cirka 2 månader och responsduration har beskrivits upp till 28 månader 59b98199-2d22-4dbf-b6ba-4a9026c8a754768447684351.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Retinoider kombinerade med UV-behandling
Vid tillägg av acitretin till ljusbehandling blir det möjligt att använda lägre UV-doser, med mindre risk för att utveckla skivepitelcancer. Man har konstaterat effekt men kan utifrån evidensläget inte avgöra om det finns någon behandlingsfördel med kombinationen acitretin jämfört med PUVA i monoterapi. Behandlingskombinationen är fortfarande vanlig till följd av mångårig god erfarenhet. Vanligen startar man 2 veckor innan ljusbehandlingen med acitretin 10-25 mg dagligen doserat utifrån respons och tolerabilitet. Retinoider förtunnar hudens yttersta lager, vilket gör att patienten får snabbare och bättre effekt trots reducerad UV-exponering. I en randomiserad studie där behandling med bexaroten och PUVA jämfördes med monoterapi PUVA lyckades man inte visa någon fördel med att kombinera de två behandlingarna.

Isotretinoin samt alitretinoin har inte studerats i samma utsträckning vad gäller kombination med UV-ljus men används i vissa länder på grund av preparatens något lindrigare biverkningsprofil f7199a40-02ff-49b4-9410-be686ac32dc3778447684351.

Retinoider kombinerade med alfa-interferon
Vid otillräcklig effekt av enbart retinoider kan man överväga kombination med alfa-interferon, framför allt om man inte kan ge PUVA eller om det är kontraindicerat. Underlaget till denna rekommendation är något svagt och bygger främst på erfarenhet. f7199a40-02ff-49b4-9410-be686ac32dc3778447684351.

Retinoider i kombination med övriga behandlingar
Allt fler rapporter publiceras där svårbehandlade patienter ordinerats nya och gamla kombinationer av skin-directed therapy och systemiska behandlingar. Retinoider går ofta utmärkt att behålla under ECP och kan eventuellt ha adderande effekt. I de fall man provar att kombinera bexaroten med lågdos metotrexat är den kliniska erfarenheten att man oftast på grund av biverkningar får gå ner lite i dygnsdos av det ena preparatet alternativt båda två. I enstaka fall har man även kombinerat bexaroten med två eller tre behandlingar såsom ECP, TSEBT, alfa-interferon och PUVA. Evidensläget är emellertid för osäkert för att kunna ge någon rekommendation av dessa kombinationer 75a5b88c-f6ab-4e68-9309-077f1cb829ff98447684351458311dd-e664-4f87-ac27-febaac9e4ad9678447684351c3d5cff6-9b61-427b-b8e0-7a220651f0376884476843518ae90674-e53c-40b4-8cc6-b7f6befce680788447684351dbb2d785-f0c9-4711-8271-d0e5a36c24b4798447684351.

Alfa-interferon är ett cytokin med antitumorala och immunomodulerande egenskaper. Vanliga doseringar är 3–5 miljoner enheter (MU) s.c dagligen eller tre gånger per vecka. Behandlingen startas ofta med 3 MU tre gånger per vecka med doseskalering till 5 MU tre gånger per vecka men inte högre. Pegylerat alfa-interferon är likvärdigt och ges en gång per vecka. Pegylerat alfa-interferon 2a (Pegasys) doseras i början 90–135 µg s.c en gång per vecka med dosökning upp till 180 µg s.c en gång per vecka beroende på patientens ålder, vikt och allmänna status. Pegylerat alfa-interferon 2b (PegIntron) med dosering i början 50–80 µg s.c en gång per vecka med dosökning upp till 120 eller 180µg s.c en gång per vecka.

Små och heterogena studier försvårar bedömningen av effekten av alfa-interferon, där andelen remissioner varierar mellan 0 till 80 % utan korrelation till dos. Responsen är högre i tidiga stadier och vid högre doser av alfa-interferon. Effekten brukar komma efter cirka 3–4 månaders behandling. Behandlingen bör avslutas om ingen effekt påvisas efter 6 månader.

Hos patienter med god respons och tolerabla biverkningar kan interferonbehandling leda till långvarig sjukdomskontroll. Biverkningarna är dosberoende och det största kliniska problemet är influensaliknande symptom, hypotyreoidism, anorexi och nedstämdhet. Risken för nedstämdhet ökar med stigande ålder. Trötthet, pancytopeni, transaminasstegring och tendens till autoimmuna sjukdomar är andra biverkningar som kan vara besvärliga.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Det finns rapporter om att effekten ökar om alfa-interferon kombineras med PUVA 292c7559-dc37-4046-87c0-8e736fcd6801808447784351. Alfa-interferon kan kombineras med extrakorporeal fotoferes, PUVA (++) och retinoider 92b2d223-897d-4542-851d-ac2b975567c5718447784351a5868b1d-6f36-4c39-984b-33a79878929d818447784351cc3bd9fe-36c3-486d-a8fa-c4fc2bebbc56828447784351.

Översikt

Lågdos metotrexat är den mest använda cytostatikabehandlingen. Den är vältolerabel och används kontinuerligt i veckovisa doser. Annan cytostatikabehandling har ofta god respons, men resulterar i kortvarig remission. Pegylerat liposomalt doxorubicin och gemcitabin har en tolerabel biverkningsprofil och responsduration på cirka 4–6 månader. Kombinationsbehandling med flera cytostatika, såsom CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), har inte visat bättre effekt men risken för biverkningar är högre och det är därför en behandling som i det längsta bör undvikas 9319732b-777c-487b-8961-25aa561c0399838447884351.

Metotrexat (MTX)

MTX är en folsyra-antagonist som hämmar celldelningen. Lågdosbehandling med MTX har en immundämpande effekt och det finns omfattande erfarenhet av den behandlingsmodellen vid psoriasis och reumatoid artrit. Trots att lågdosbehandling med MTX 10–25 mg per oralt givet 1 dag i veckan är en vanlig behandling vid MF och SS finns det bara ett fåtal studier. I några rapporter har MTX vid MF eller SS kombinerats med bexaroten eller alfa-interferon, men inga jämförande studier finns. Förekommande biverkningar är få men kan vara huvudvärk, illamående, leverpåverkan, benmärgspåverkan eller pneumonit. Folsyra 5 mg kan ges 24 timmar efter MTX för att mildra biverkningar. MTX ska inte ges under graviditet.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Pegylerat liposomalt doxorubicin

Behandlingen ges i en dos av 20 mg/m², varannan vecka och man har då sett ett behandlingssvar (komplett eller partiell respons) hos 40–80 % av patienterna med en duration på cirka 6 månader 3e3a3f30-7ad3-4976-873b-fd4654b61cb5848447884351.

Biverkningar i form av påtaglig benmärgspåverkan är ovanliga vid behandling med pegylerat liposomalt doxorubicin, men man kan se hudbiverkningar i form av palmoplantar erytrodysestesi, det vill säga smärtsamma rödfläckiga utslag i handflator och på fotsulor. Pyridoxin i en dos av 50–150 mg har ibland använts som profylax, men viktigast är att inte utsätta händer och fötter för överdriven hetta eller värme. Förlängt dosintervall kan också hjälpa.

Gemcitabin

Gemcitabin ges ofta i en dos av 1 000–1 200 mg/m², en gång i veckan, tre veckor i rad (dag 1, 8 och 15) och start av ny behandlingsomgång på dag 28. Behandlingssvar ses i upp till 70 %. Hematologiska biverkningar är vanliga, speciellt om patienten tidigare fått flera linjers behandling 897b8b64-5730-43e2-8743-dde18cefcafc858447884351329d19a2-028f-42eb-abce-c3db652503ec868447884351.

Klorambucil

Klorambucil är en peroral alkylerare, som kan användas vid indolenta lymfom, med eller utan steroider. Olika doseringsregimer finns.

Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin (BV) är en monoklonal anti-CD30-antikropp konjugerad med ett cytostatikum (vedotin). CD30 uttrycks i primära kutana anaplastiska storcelliga lymfom och ibland vid MF, särskilt vid transformerad sjukdom. Behandlingen ges i en dos av 1,8 mg/m² iv var tredje vecka i maximalt 16 doser. Perifer neuropati är en vanlig biverkan som kan ha stor inverkan på patientens välmående och därför är viktig att vara observant på.

Jämfört med peroral metotrexat eller bexaroten har man i en fas III-studie sett en signifikant bättre respons som bestod i minst 4 månader (56 % jämfört med 12 % i kontrollgruppen). Även progressionsfri överlevnad skiljde sig markant mellan grupperna (15,9 jämfört med 3,5 mån) bb50d042-85ef-4d30-883a-eb01d0309652878447984351. Behandlingsrespons har uppnåtts oavsett CD 30-uttryck, men vid mycket låga nivåer (< 5 %) har en sämre respons observerats 17f795e4-3679-4ddf-9685-c1979d5fcb85888447984351.

Indikationen för CD30+ kutana T-cellslymfom kommer inte att omfattas av nationell samverkan då detta är en liten patientgrupp och eftersom TLV tidigare har utvärderat kostnaderna för brentuximab-vedotin och beslutat att det skulle ingå i förmånen vid då aktuella indikationer. Vårdprogramgruppen rekommenderar därför att beslut om behandling får göras lokalt och vid behov efter diskussion på nationell MDK.

Mogamulizumab

Mogamulizumab är en monoklonal antikropp riktad mot C-C kemokinreceptor 4 (CCR4), som uttrycks på T-lymfocyter. Antikroppen har blivit godkänd av EMA 2018 och är tillgänglig i Sverige sedan 2020.

NT-rådets tidigare rekommendationen från 2021 om att avståfrån generell användning av mogamulizumab vid MF/SS baserades på att läkemedlet inte bedömdes kostnadseffektivt samt att det förelåg stor osäkerhet i den vetenskapliga dokumentationen. NT-rådet har omprövat den tidigare rekommendationen. NT-rådets rekommendation från 231221 är att mogamulizumab kan användas till patienter i avancerad sjukdomsfas med stort lidande vid MF (stadium IIIA-B och IVA-IVB) och SS, om andra alternativ saknas. NT-rådet rekommenderar även att mogamulizumab kan användas som bryggbehandling till allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, men viss försiktighet bör iakttas då man sett ökad risk för GVHD vid adult T-cell leukemi/lymfom vid behandling med mogamulizumab inför allogen hematopoetisk stamcellstransplantation abd1c882-7cfd-445f-a401-1b4f94d55536898447984351. NT-rådet rekommenderar att beslut om insättande av mogamulizumab bör diskuteras på nationell multidisciplinär konferens (MDK).

Antikroppen har indikationen behandling av recidiverande MF eller SS efter behandlingssvikt på minst en tidigare systemisk behandling. I en stor randomiserad fas 3 studie hos patienter med svikt på generell behandling jämfördes behandling med antikroppen med vorinostat, som är en peroral histondeacetylashämmare registrerad i USA men inte i Europa e10ca11d-ec5c-43de-bb07-d7ff74aab7fd908447984351. Man fann en förlängd progressionsfri överlevnad (cirka 8 versus 3 månader) och respons (28 % versus 5 %) vid behandling med antikroppen.

Alemtuzumab

Alemtuzumab är en antikropp riktad mot CD52, som uttrycks på normala och maligna B- och T-celler. Indikation finns bara för behandling av multipel skleros, men man kan få tillgång till läkemedlet för behandling av MF eller SS via licensförfarande och kontakt med tillverkare eller distributör.

Effekt ses framför allt hos patienter med erytrodermi och/eller leukemisering och behandlingen kan i enstaka fall ges som en brygga till allogen stamcellstransplantation 75a5b88c-f6ab-4e68-9309-077f1cb829ff9844798435165889439-1f70-49db-a1c0-3e2c295a787e918447984351. Risken för immunsuppression och opportunistiska infektioner är hög och CMV bör monitoreras under behandlingen. Behandlingsprofylax med aciklovir och trimetoprim-sulfonamid rekommenderas.

Lågdosbehandling med 10–30 mg sc tre gånger i veckan under maximalt 12 veckor rekommenderas i första hand. Optimal längd på behandlingen har inte fastställts.

Extracorporeal fotoferes är en första linjensbehandling vid erytrodermisk MF och SS. Verkningsmekanismerna är inte helt klarlagda men sammantaget fås en stimulering av cytotoxiska och regulatoriska tumörhämmande celler. Inga randomiserade studier finns men det föreligger data från mer än 1 000 publicerade patientfall världen över.

Vid ECP behandlas patienten i tre steg:

1. Patientens vita blodkroppar avskiljs med en cellseparator, det vill säga leukaferes. De röda blodkropparna återtransfunderas, medan de vita blodkropparna överförs till en bestrålningsenhet där de inkuberas med methoxsalen (8-MOP).
2. De vita blodkropparna bestrålas med UVA.
3. Den bestrålade suspensionen återförs till patienten.

Behandlingen ges två gånger i veckan, varannan till var fjärde vecka och utvärdering görs var tredje månad. 2/3 av patienterna svarar på behandlingen varav cirka 20 % med komplett remission.

Optimala förutsättningar för respons på ECP är:

• Erytrodermi
• Sjukdomsduration < 2 år
• Ingen uttalad lymfadenopati/organengagemang
• Leukocyter < 20 x10⁹ /liter
• Cirkulerande Sézaryceller 10–20 %
• Nära normalt antal cytotoxiska CD8+ celler
• Ingen tidigare intensiv cytostatikabehandling

Extracorporeal fotoferes kan dock övervägas till patienter som tidigare fått cytostatika.

Extracorporeal fotoferes ger inga nämnvärda biverkningar och kan kombineras med andra modaliteter såsom alfa-interferon, retinoider och PUVA. Huruvida ECP ensamt eller i kombination är bättre än andra tillgängliga behandlingar är inte klarlagt. ECP finns tillgänglig i alla universitetssjukhus utom Örebro 5a754d64-ded7-4f23-9432-c89a0cbb92c4928448084351.

Autolog stamcellstransplantation 

Vid behandling med autolog stamcellstransplantation uppnås endast kortvariga remissioner därför rekommenderas inte denna behandling.

Allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation är en immunologisk behandling som har resulterat i långvariga remissioner och även bot hos patienter med svårbehandlad MF eller SS. Långtidsuppföljning visar en overall survival (OS) på 44 % efter 7 år, men också en betydande behandlingsrelaterad mortalitet och risk för bestående morbiditet 097dab31-096b-479b-a877-5d59ba88ba4b9384481843519c026619-3095-4a04-bd09-55accfb376b994844818435195f97c5a-f8d5-4d16-99e5-beccd216ef4e958448184351.

Vid reducerad konditionering ser man färre komplikationer inkluderande behandlingsrelaterad mortalitet och lägre grad av graft versus host disease (GvHD), men likvärdig effekt som vid myeloablativ konditionering.

Endast utvalda unga patienter i fysiskt god kondition, med avancerad sjukdom och en god respons på induktionsbehandling kan bli aktuella för allogen stamcellstransplantation.

Histondeacetylashämmare (HDACi) är en grupp substanser som påverkar DNA via epigenetisk modifiering. I Europa är ingen HDACi godkänd, men tre läkemedel (vorinostat, romidepsin och belinostat) är registrerade i USA för behandling av T-cellslymfom. Individuell licens behövs om man avser att använda något av medlen. Respons uppnås i cirka 30 % och behandling kan övervägas i särskilt utvalda fall.

I denna grupp ingår primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) och lymfomatoid papulos (LyP). Behandlingsriktlinjer vid primära kutana CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar grundar sig på konsensus från expertgrupper och aktuella internationella guidelines 90224659-6fa8-4b3d-aa97-3863efda16737844858435115f85101-19e0-4d04-b648-6de17682decd458448584351506cdb64-8c77-4d25-be65-afd0fbec05eb968448584351.

Figur: Behandlingsöversikt för CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar

Behandlingsöversikt modifierad utifrån 90224659-6fa8-4b3d-aa97-3863efda167378448584351.

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) har en god prognos med 10årsöverlevnad på nästan 90 %. Merparten av patienterna med PC-ALCL har enstaka eller lokaliserade tumörer eller noduli där förstahandsbehandling är strålbehandling eller kirurgiskt radikal excision. Ingen evidens finns för att postoperativ strålbehandling skulle ha en bättre effekt än enbart kirurgi. Det finns ingen konsensus för kirurgiska marginaler. Om spontan komplett remission förekommer behövs ingen ytterligare behandling. Oavsett val av behandling förekommer återfall hos upp till 60 % av patienterna. Patienterna med multifokala lesioner i huden rekommenderas behandling med lågdos metotrexat 5–20 mg per oralt en dag per vecka eller strålbehandling vid ett fåtal lesioner. Brentuximab vedotin (BV) har i en studie visat bättre effekt än standardbehandling med metotrexat eller bexaroten vid PC-ALCL bb50d042-85ef-4d30-883a-eb01d0309652878449184351. BV bör övervägas vid multifokala lesioner refraktära mot annan behandling eller vid spridning utanför huden. Cytostatikabehandling är endast indicerad hos patienter med extrakutan sjukdom eller vid snabbt tillväxande hudtumörer 15f85101-19e0-4d04-b648-6de17682decd458449184351. För utförlig information om MTX och PUVA var god se behandlingsavsnitt för MF/SS. För utförlig information om strålbehandling var god se kapitel 13 Strålbehandling vid primära kutana lymfom.

Lymfomatoid papulos (Lyp) har en utmärkt prognos med en 10-årsöverlevnad på nästan 100 %. LyP kan histologiskt indelas i 5 subtyper (A–E) och olika subtyper kan förekomma hos samma patient. De olika subtyperna har ingen betydelse för val av behandling eller prognos. LyP karaktäriseras kliniskt av återkommande, självläkande papulonekrotiska eller papulonodulära hudlesioner. Det finns ingen kurativ behandling och ingen behandling som påverkar det naturliga förloppet vid LyP. Hos patienter med få lesioner kan man därför överväga exspektans. Starka topikala glukokortikoider, grupp III–IV, kan inte förebygga nya lesioner, men kan påskynda utläkning. Vid kosmetiskt eller symtomatiskt besvärande lesioner är lågdos metotrexat 5–20 mg en dag per vecka eller PUVA rekommenderade behandlingar för att reducera antalet hudlesioner. PUVA-behandling rekommenderas 2 gånger per vecka och vid förbättring successiv utglesning. Det är vanligt med återfall vid utsättande av behandling. Topikala glukokortikoider kan användas som monoterapi vid begränsad sjukdom eller som tilläggsbehandling vid MTX eller PUVA. I svårbehandlade fall kan behandling övervägas med alfa-interferon eller retinoider.