Behandling vid huvud- och halscancer

Kirurgi och strålbehandling utgör basen för att behandla maligna tumörer i huvud- och halsområdet. Oftast är behandlingen kurativt syftande (90 % enl. SweHNCR). Primär behandling och behandling vid recidiv skiljer sig åt.

Kirurgi som enda behandling är vanligare vid läpp- och munhålecancer medan strålbehandling som enda behandling är vanligare vid cancer i svalget. Behandlingsvalet styrs av flera faktorer, men vanligen behandlas patienter med mindre tumörer (stadium I–II) med antingen kirurgi eller strålbehandling medan patienter med mer avancerade tumörer (stadium III–IV) oftast får en kombinationsbehandling. Avancerade tumörer som inte bedöms resekabla behandlas med strålbehandling, eventuellt i kombination med medicinsk tumörbehandling. 

Vid operation av primärtumören ska man eftersträva en makroskopisk marginal på minst 10 mm. Detta kan innebära, t.ex. vid operation av en gingivomandibulär cancer eller munbottencancer, att en del av mandibeln inkluderas även om det inte finns tecken på erosion eller destruktion av skelettet. Undantag från ovanstående princip gäller för parotiskirurgi där man utför facialisbevarande kirurgi så länge nerven inte är påverkad preoperativt. Även vid endoskopisk larynxkirurgi, särskilt med CO2-laser, är kraven på marginal betydligt mindre. På senare år har robotkirurgi tillkommit som en behandlingsmöjlighet för tumörlokaler med besvärlig åtkomlighet, t.ex. orofaryngeal cancer (Moore et al., 2018; Schmitt & Duvvuri, 2015).

Tumörreduktion med kirurgi (debulking surgery) där man på förhand vet att det inte är möjligt att radikalt exstirpera tumören utförs inför annan behandling endast i speciella fall. Ett exempel kan vara endoskopiskt utförd reduktion av exofytisk larynxcancer för att undvika trakeotomi inför laryngektomi eller strålbehandling. 

Utrymning av halsens lymfkörtlar kan ske i diagnostiskt syfte eller som en del i behandlingen. Diagnostisk eller elektiv körtelutrymning är vanligast vid orala tumörer då man funnit 20–25 % risk för regional ockult metastasering trots en adekvat preoperativ utredning (Broglie & Stoeckli, 2011; Liao et al., 2012)

I litteraturen finns många olika benämningar på lymfkörtelutrymning på halsen men helst bör man ange vilka nivåer på halsen som utrymts och vilka strukturer som sparats (Robbins et al., 2002). 

Figur 9:1. Nivåindelning av halsens lymfkörtlar I–VI.
Bild hämtad från artikel GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2012;11:Doc04 (Teymoortash & Werner, 2012).

Körtelutrymning utförs som en del i behandlingen vid påvisad regional metastasering, vid regionala återfall samt då den primära onkologiska behandlingen inte medfört total tumörregress. Vid radikal halskörtelutrymning utrymmer man ovanstående nivåer samt inkluderar musculus sternocleidomastoideus, vena jugularis interna samt nervus accessorius. Numera utförs oftast en modifierad radikal körtelutrymning. Det innebär att man sparar så många som möjligt av de nämnda strukturerna. Operationens exakta utformning måste ofta justeras i förhållande till lymfkörtelmetastasernas läge och relation till omgivande vävnad.

Om tumörerna växer in i nerver ska dessa ingå i utrymningen. Om tumörerna växer nära eller i huden måste man även inkludera den.

Supraomohyoidal lymfkörtelutrymning utförs antingen i diagnostiskt syfte då det inte finns några kända lymfkörtelmetastaser vid diagnos (N0), eller i kurativt syfte vid begränsad regional spridning till nivå I–II. En ytterligare indikation är vid rekonstruktion med fri vaskulär lambå då nivå I–III utryms för att frilägga kärl för anastomosering.

Salvagekirurgi tillämpas då den primära behandlingen inte gett tumörfrihet och där kompletterande kirurgisk behandling är möjlig. Ett exempel på salvagekirurgi är laryngektomi vid residualtumör.

Rekonstruktion utförs vid vävnadsdefekt eller funktionsbortfall. Oftast görs rekonstruktionen direkt i samband med primärkirurgin. Om möjligheten att upptäcka återfall försämras vid en primär rekonstruktion, kan det vara bättre att göra den senare.

Inför en rekonstruktion är det viktigt att bedöma möjligheten för inläkning av lambån, vilken funktion som kan uppnås samt patientens möjlighet att medverka.

För att ersätta hud eller annan mjukvävnad kan man använda en lokal hudlambå, fullhuds- eller delhudstransplantat. Mer avancerad rekonstruktion görs oftast i samarbete med plastikkirurg. Vid en större defekt kan man använda en stjälkad muskulokutan lambå (t.ex. pectoralislambå) eller fri vaskulär lambå (t.ex. radialislambå). Vid en fri vaskulär lambå kopplas transplantaten till befintliga kärl i närområdet, (t.ex. a. facialis, a. thyroidea superior), vener anastomoseras oftast till v. facialis eller dess grenar. I de fall som facialisnerven offras kan nervgraft (t.ex. n. suralis) användas för att om möjligt återställa facialisfunktionen.

Vid rekonstruktion av mandibel eller maxill används vaskulariserade bentransplantat (t.ex. fibula) och dessa operationer görs oftast i samarbete med både plastik- och käkkirurg.

I de fall rekonstruktion inte är möjlig kan titanfixturer användas för att fästa olika typer av epiteser eller gomplattor t.ex. vid ytteröre- och mellanansiktskirurgi.

Vid återfall eller residualtumör ska patienten bedömas kliniskt med avseende på såväl tumörutbredning som allmäntillstånd.

Röntgenutredningen ska kartlägga lokal och regional tumörförekomst samt förekomst av eventuella fjärrmetastaser, varefter patienten åter diskuteras vid en multidisciplinär konferens.

Vid regionala lymfkörtelåterfall bör man även utreda om det finns ett synkront lokalt återfall eller en ny primärtumör.

Vid kirurgisk behandling av lokala återfall eller residualtumörer är det viktigt att bedöma om tumören är resektabel med tillräcklig marginal med primärslutning eller om det krävs rekonstruktiva åtgärder. Är annan onkologisk behandling ett alternativ?

Vid fortsatt kirurgisk behandling bör man även diskutera behovet av postoperativ strålbehandling.

Kirurgi kan även vara ett alternativ vid palliativ behandling, t.ex. en (begränsad) halslymfkörtelutrymning för att undvika hudgenombrott av tumör hos en patient där onkologiska alternativ är uttömda.

Fjärrmetastaser behandlas sällan kirurgiskt. I utvalda fall med solitära metastaser hos patienter i gott skick kan detta diskuteras och genomföras, t.ex. solitär lungmetastas vid spottkörtelcancer.

Se kapitel 11 Specifik omvårdnad vid huvud- och halscancer.

Den dominerande tumörformen i huvud- och halsområdet är skivepitelcancer. Den bedöms som måttligt strålkänslig vilket betyder att strålbehandling måste ges i sådan omfattning att normalvävnadstoleransen tangeras.

I vårdprogrammet anges dosnivåer som den totala dosen given med cirka 2 Gy/fraktion, en fraktion per dag, 5 dagar per vecka, om inte annat anges. En radikalt syftande behandling innebär i allmänhet dosnivåer på 68–70 Gy. Vid preoperativ strålbehandling används dosnivåer på 46–70 Gy. För postoperativ behandling ges i allmänhet 60–70 Gy.

Den dosnivå som anses kunna vara botande i områden med förmodad mikroskopisk sjukdom kallas profylaktisk behandling. Profylaktisk strålbehandling ges ofta mot lymfkörtlar på halsen om risken för spridning bedöms vara hög. Doserna som då används är i storleksordningen 46–50 Gy och något högre i ett postoperativt område, cirka 60 Gy. Lägre doser än 46–50 Gy till profylaktisk volym vid orofarynxcancer diskuteras men används ännu inte utanför kliniska studier.

Således används två dosnivåer i vårdprogrammet: ”kurativ dos” och ”profylaktisk dos”.

Cancerceller är under vissa betingelser mer känsliga för strålning än celler i normalvävnad, men detta är långt ifrån alltid fallet. Grunden till fraktionering, det vill säga uppdelning av stråldosen i flera mindre doser, är att celler i normalvävnad ofta har en effektivare reparation av subletala (skadande men inte direkt dödande) cellskador än tumörceller, så skillnaden i antalet överlevande celler mellan vävnadstyperna ökar efter varje fraktion. Tillväxt av celler (s.k. repopulation) under behandlingen minskar effekten av behandlingen.

Sedan mycket länge har man empiriskt, och senare även med experimentella belägg, kommit fram till att en användbar och i allmänhet tolererbar behandling består av 2 Gy/fraktion till en total dos av 68–70 Gy under 7 veckor. En förlängning av denna behandlingstid genom behandlingspauser ger snabbt ogynnsamma resultat i fråga om tumörkontroll. Huvuddelen av möjlig reparation i normalvävnad är klar efter 6–8 timmar. Den vanligaste fraktioneringen, så kallad konventionell fraktionering, är 2 Gy dagligen 5 dagar per vecka. Det innebär att en behandling tar 5–7 veckor beroende på vilken dos som planeras.

Hyperfraktionering

Minskad dos per fraktion till < 1,8 Gy kallas hyperfraktionering. Det innebär att normalvävnaden skonas förhållandevis mer än tumörvävnaden, men att fler behandlingar måste ges för att komma upp i en adekvat totaldos. En daglig behandling ökar då den totala behandlingstiden, vilket är en negativ prognostisk faktor. Därför ges ofta två dagliga behandlingar.

Hypofraktionering

Ökad dos per fraktion till > 2,2 Gy kallas hypofraktionering. Det ger en principiellt större påverkan på normalvävnaden men en förkortad behandlingstid, och tillämpas framför allt vid palliativ behandling då den totala dosnivån inte är så hög.

Accelererad fraktionering

Accelererad fraktionering innebär att man ger en större dos per tidsenhet och det kan teoretiskt åstadkommas genom 2–3 dagliga fraktioner, behandling 6–7 dagar per vecka eller genom hypofraktionering. Det är relativt vanligt med hyperfraktionerad accelererad behandling av HH-cancer.

Konventionell fraktionering

2 Gy ges 1 gång dagligen 5 dagar per vecka. Profylaktisk dos är 46–50 Gy och i postoperativt område 60 Gy. Kurativ dos är 68–70 Gy. Total behandlingstid är 6,5 veckor. Det är viktigt att behandlingstiden inte blir förlängd.

DAHANCA-fraktionering (Danish Head and Neck Cancer Group)

Måttligt accelererat fraktioneringsschema med 2 Gy som ges 1–2 ggr dagligen med 6 behandlingar per vecka. Profylaktisk dos är 46 Gy. Kurativ dos är 68 Gy. Total behandlingstid är 5,5 veckor. Denna fraktionering är mycket använd i Danmark och Norge.

Hypofraktionering

Ett exempel på hypofraktionering är 2,5 Gy 4–5 dagar per vecka. Ingen profylaktisk dosnivå används och som kurativ dos betraktas dosnivån 60–62,5 Gy. Total behandlingstid är drygt 6 veckor. Denna fraktionering kan användas till glottisk larynxcancer T1N0M0 och förutsätter små tumör- och behandlingsvolymer.

Accelererad hyperfraktionering

Ett annat exempel på hyperfraktionerad accelererad behandling: 1,7 Gy ges 2 ggr dagligen 5 dagar per vecka till 40,8 Gy för profylaktisk dos och till 64,6 Gy för kurativ dos. Behandlingspaus i 7–9 dagar efter 34 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor.

ARTSCAN-fraktionering

Accelererad hyperfraktionering med konkomitant boost som tidigare användes i Artscan I och II-studierna. Behandling ges 2 ggr dagligen med 2 Gy (eftermiddag) mot hela behandlingsvolymen och 1,1 Gy (förmiddag) mot boostvolymen, dvs. primärtumören. Profylaktisk dos är 46 Gy och kurativ dos 68 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor.

Denna behandling syftar till att lindra symtom och samtidigt innebära så lite påfrestningar för patienten som möjligt. Detta gäller både biverkningar och intrång i patientens oberoende och tid. Det finns få studier som visar vilken behandling som ger bäst effekt i olika situationer.

Exempel på behandlingar som används och erfarenhetsmässigt visats kunna ge god effekt är

4 Gy x 5, 3 Gy x 10, 3 Gy x 15–18 samt 7 Gy x 3.

Vid första besöket på strålbehandlingsavdelningen tillverkas en fixationsmask vars syfte är att patienten ska ligga i samma läge, och stilla, vid varje behandling. En datortomografi i behandlingsläge utförs och ibland även andra undersökningar som MR eller PET-CT.

Efter dessa förberedelser definierar en läkare de områden som ska behandlas och de riskorgan som man måste ta hänsyn till, så kallad targetinritning. Härefter planeras hur behandlingen ska anpassas till de definierade områdena med hjälp av datoriserade dosplaneringssystem. Slutligen beslutar läkaren tillsammans med sjuksköterskor och sjukhusfysiker vilken av de planer som framställts som ska användas. Den sammanlagda planeringstiden brukar vara ungefär en vecka.

Själva stråltiden sker under några minuter, men behandlingsbesöket tar cirka 15–45 minuter. Patienten är ensam i behandlingsrummet under behandlingen, men möjlighet finns att kommunicera via kamera och mikrofon.

Patienten följs under behandlingen av läkare, sjuksköterska och vid behov dietist och tandhygienist.

För att behandlingen ska kunna genomföras krävs att patienten kan samarbeta och förstå vad som sker, vilket innebär att oroliga, förvirrade eller dementa patienter ibland inte kan behandlas.

Målområdet för strålbehandlingen (target) definieras från DT-bilderna enligt följande:

Vid strålbehandling av HH-cancer ska alltid riskorganen ritas in. De vanligaste riskorganen anges nedan och deras motsvarande maxdoser (hard constraints) respektive målnivåer (objectives). Vid definitionen av dessa har vi tagit stor hänsyn till resultaten i den s.k. QUANTEC-analysen som även finns sammanfattad i tabellform (Marks et al., 2010).

Nivåerna nedan anger risknivåer för biverkan. Inte sällan måste dock en del nivåer överskridas för att den önskade tumöreffekten ska kunna uppnås och i varje enskilt fall måste därför en prioritering göras.

I Sverige har en enhetlig terminologi skapats som är baserad på en internationell nomenklatur och finns i sin helhet på Strålsäkerhetsmyndighetens webbplats.

Riskorganen benämns där på engelska och skrivs enligt tabell 9:1.

Tabell 9:1. Risknivåer för biverkan.

All strålbehandling syftar till att leverera den avsedda dosen till tumören med så låg dos som möjligt till den omgivande vävnaden. Av fysikaliska orsaker är det dock sällan möjligt att helt undvika att en betydande dos också absorberas i vävnad där den inte är önskvärd eller till och med skadlig.

Tekniker som ofta används

Vanliga tekniker är 3DCRT (3Dimensional Conformal Radiotherapy) och IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy). De olika typerna av IMRT som förekommer i dag är i huvudsak ”step-and-shoot”, dynamisk IMRT t.ex. VMAT (Volumetric Arc Therapy) och tomoterapi. De beskrivs inte närmare i vårdprogrammet.

SIB

Simultant integrerad boost förutsätter i allmänhet IMRT-teknik. Det innebär att man vid varje behandling ger något olika stråldos till olika volymer: högst dos till makroskopiska tumörer, något lägre dos till områden med stor risk för mikroskopisk spridning samt ytterligare något lägre dos till områden med en viss risk för mikroskopisk spridning i en ”lökskalsmodell”.

Den för närvarande vanligaste doseringen är profylaktisk dos 54,4 Gy (1,6 Gy/fraktion) och kurativ dos 68 Gy (2 Gy/fraktion). Möjlighet finns också att ge ytterligare högre dos mot ett litet område, t.ex. 73,1 Gy (2,15 Gy/fraktion).

Protonbehandling

Strålbehandling med protoner ger möjlighet att minska dosen till normalvävnader i vissa fall. Sedan augusti 2015 är den nationellt drivna Skandionkliniken i Uppsala i funktion. Hittills har ett antal HH-cancerfall behandlats, framför allt rebestrålningar.

Brakyterapi

Brakyterapi innebär att en strålkälla appliceras i tumören (interstitiell strålbehandling) eller intill den (intrakavitär eller intraluminal strålbehandling). Detta kan ske som enda behandling vid mindre tumörer (exempelvis läpp) eller som tillägg till extern strålbehandling vid stora tumörer. Det kan också ges efter en profylaktisk dos för att minska biverkningar i normalvävnaden. Det är tekniskt tänkbart att behandla tumörer i läpp, tunga, munbotten, kindslemhinna, tungbas, tonsill, näsa samt nasofarynx.

Behandling med PDR (pulsad dosrat) ges under cirka 10–20 minuter varje till varannan timme. Patienten vistas då i ett särskilt strålskyddat patientrum, men är i övrigt mobil. Cirka 10 Gy ges per dygn, vilket innebär att behandlingen kan ta 1–6 dygn beroende på indikation och planerad dos. Vid HDR (hög dosrat) ges högre doser vid ett fåtal tillfällen.

Det finns inga randomiserade studier av effekten av brakyterapi, men sammanställningar från enskilda centrum har visat god lokal kontroll, viss ökad risk för mjukvävnadsnekros och bennekros jämfört med extern strålbehandling men mindre slemhinnepåverkan och muntorrhet.

Rebestrålning

Om tumörutbredningen vid ett återfall är begränsad eller om det finns en ny primärtumör i ett tidigare strålbehandlat område, kan rebestrålning vara en kurativ eller palliativ möjlighet. Om det finns en kurativ intention bör man kunna behandla till en dosnivå som motsvarar åtminstone 60 Gy. Ju längre tid som gått sedan den tidigare strålbehandlingen, desto bättre förutsättningar finns till en framgångsrik ny behandling. Man brukar anse att det är en fördel att det gått mer än 2 år och att det är nödvändigt att det gått mer än 6 månader. Man bör också ta hänsyn till hur påverkade vävnaderna i området verkar vara, dvs. fibros, atrofi och funktionsstörning. Målområdet bör vara så litet som möjligt och man måste respektera toleransdosen för medulla (förlängda märgen) i återfallssituationen (Sher et al., 2010). Det finns ett nomogram för att beräkna förutsättningarna för en lyckad rebestrålning (Tanvetyanon et al., 2009) och en nyligen genomförd analys av prognosen vid rebestrålning (Ward et al., 2018).

Vid rebestrålning kan även brakyterapi användas.

Biverkningar av strålbehandling indelas i akuta och sena. Akuta biverkningar uppträder under eller omedelbart efter behandlingen och är ofta reversibla. Sena biverkningar kommer månader till år efter behandlingen och är ofta irreversibla. Se kapitel 11 Specifik omvårdnad vid huvud- och halscancer.

Hypotyreos, underproduktion av sköldkörtelhormon, utvecklas hos cirka 10 % eller fler av de patienter vars sköldkörtel fått en signifikant stråldos och uppkommer vanligen tidigast efter ett år, oftast smygande. Risken för hypotyreos är livslång och vid uppföljning av dessa patienter ska sköldkörtelfunktionen kontrolleras årligen. Vid upprepade mätningar med förhöjd TSH (tyreoideastimulerande hormon) men utan sänkta T4-värden (tyroxin, sköldkörtelhormon) ska man överväga substitutionsbehandling.

Efter strålbehandling av nasofarynxcancer bör man beakta risken för hypofysinsufficiens, även lång tid efter behandlingen.

Medicinsk tumörbehandling vid HH-cancer omfattar cytostatika och andra läkemedel. Andra läkemedel i kliniskt bruk är tyrosinkinashämmare, i första hand cetuximab, samt immunologisk behandling med nivolumab.

Hämning av tyrosinkinasaktivitet sker främst via antikroppar mot den extracellulära delen av Epidermal Growth Factor-receptorn (EGFR). EGFR-antikroppsbehandling ges i singelbehandling eller i kombination med cytostatika vid palliativ behandling, samt som alternativ till cisplatin vid konkomitant cytostatika- och strålbehandling.

Immunologisk behandling med nivolumab är sedan juni 2017 godkänt i Sverige som singelbehandling vid palliativ behandling av skivepitelcancer i huvud-halsområdet, vid svikt på platinainnehållande behandlingar. Nivolumab är en monoklonal antikropp mot PD-1 (Programmed cell Death protein 1) som nedreglerar T-celler (se avsnitt 9.2.3.2 Palliativ medicinsk tumörbehandling). Fler immunologiska preparat kommer med stor säkerhet att bli aktuella inom den närmsta tiden.

Nedan beskrivs principerna och kunskapsläget för kurativt och palliativt syftande behandlingar vid skivepitelcancer, och för palliativ behandling vid spottkörtelcancer. Hos patienter i fertil ålder ska risken för infertilitet efter cytostatikabehandling diskuteras. Kontakt med reproduktionscentrum kan tas för nedfrysning av spermier och ägg.

Se bilaga 3 Kortfattad preparatöversikt vid medicinsk tumörbehandling samt bilaga 4 Översikt över palliativa regimer vid skivepitelcancer samt spottkörtelcancer.

För behandlingsregimer, se Nationella regimbiblioteket (under uppbyggnad).

Medicinsk tumörbehandling ges i samband med strålbehandling, med eller utan kirurgi, vid lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III–IV. Behandling som föregår den huvudsakliga behandlingen kallas induktionscytostatikabehandling eller neoadjuvant behandling. Konkomitant cytostatika- och strålbehandling innebär medicinsk behandling under pågående strålbehandling. Adjuvant medicinsk behandling ges vid komplett remission efter den huvudsakliga behandlingen.

Induktionscytostatikabehandling

För induktionscytostatikabehandling är den totala överlevnadsvinsten inte statistiskt signifikant (Pignon et al., 2009). Nyare studier med tillägg av taxaner till cisplatin och 5-Fu indikerar dock bättre tumörrespons (Vermorken et al., 2008), och i en metaanalys (Blanchard et al., 2013) även bättre 5-årsöverlevnad från 35 % till 42 % (p < 0,001) för taxantillägget jämfört med cisplatin + 5-Fu. Ett problem är att en relativt hög andel av patienterna (cirka 25 %) inte klarar av att få den efterföljande planerade strålbehandlingen. Vid avancerad nasofarynxcancer (stadium ≥ III och i vissa fall stadium II TNM 8) finns en minskad fjärrmetastasrisk med induktionscytostatikabehandling (A. W. Lee et al., 2012).
Diskussionen om värdet av induktionscytostatikabehandling fortgår (Chua et al., 2016; Yan et al., 2015).

Konkomitant cytostatika- och strålbehandling

En metaanalys av patienter med lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III–IV som behandlades i randomiserade studier år 1965–2000 (drygt 9 500 patienter (Pignon et al., 2009)) visade en överlevnadsvinst på 6,5 % (p < 0,0001) för gruppen som fick konkomitant cytostatika- och strålbehandling jämfört med gruppen som endast fick strålbehandling. 5-årsöverlevnaden ökade från 27 % till 34 %. Patienterna behandlades med olika fraktioneringar och varierande cytostatika. Vid singelbehandling konkomitant med strålbehandling var cisplatin mer effektivt än icke-platinapreparat. Hos patienter över 70 år påvisades ingen överlevnadsvinst.

I en subanalys på huvudsakligen samma patientmaterial, sågs olika grader av effekt för olika tumörlokalisationer, med en signifikant överlevnadsvinst endast vid orofaryngeal och laryngeal cancer (Blanchard et al., 2011). I denna analys var skillnaden mellan platinabaserade respektive andra preparat inte längre tydlig.

Vid konkomitant cytostatika- och strålbehandling ses en ökning av akuta och sena biverkningar, framför allt dysfagi med långtidsberoende av PEG (Corry et al., 2010; Machtay et al., 2008).

För patienter med orofaryngeal och HPV-positiv sjukdom är prognosen bättre jämfört med HPV-negativ. Studieresultat där HPV-status inte analyserats kan komma att ifrågasättas, eftersom HPV-status har ett starkt inflytande på behandlingsresultatet (Hall et al., 2017).

Studier talar för att nasofarynxcancer är känsligare för cytostatikabehandling än andra HH-cancrar. En metaanalys av Baujat (Baujat et al., 2006) visar en absolut överlevnadsvinst på 6 % vid kombinationsbehandling, också här med den tydligaste vinsten vid konkomitant behandling.

Dosering av cisplatin

Dosen av cisplatin på 100 mg/m2 en gång var 3:e vecka under en konventionellt fraktionerad kurativ strålbehandling har kritiserats på grund av sin toxicitet. En stor andel patienter (cirka 40–50 %) har inte kunnat genomföra den planerade behandlingen, vilket medfört avbrott i strålbehandlingen. Oto- och nefrotoxicitet är vanlig, liksom neurotoxicitet med perifera neuropatier. 

En lägre dos cisplatin på 80 mg/m2 var 3:e vecka eller veckovis tillförd cisplatin 40 mg/m2, max 70 mg, ger mindre biverkningar och anses ha lika högt behandlingsvärde, förutsatt att den totala dosen ligger kring 200 mg/m2: 6 veckodoser på 30–40 mg/m2 (Gupta et al., 2009; Ho et al., 2008; Homma et al., 2011; Rutten et al., 2011; "Steinmann D et al., 2009; Watkins et al., 2010).

Behandlingen ges intravenöst, polikliniskt, med pre- och posthydrering under ett antal timmar. Innan behandlingen ska njurfunktionen kontrolleras med S-kreatinin och vid behov njurclearance, och hörselfunktionen bör kontrolleras med audiogram. Om kontraindikationer finns mot cisplatin kan det sannolikt ersättas av karboplatin (Hamauchi et al., 2015). 

Strålbehandling med annan konkomitant medicinsk behandling

Med ”annan medicinsk behandling” menas tillväxthämmande läkemedel som verkar på ett annat sätt än cytostatika.
Vid HH-cancer ses generellt ett överuttryck av den membranbundna EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), medlem av familjen cellytereceptorer som förmedlar tillväxtstimulering via tyrosinkinasaktivitet. Antikroppar riktade mot dessa receptorer, liksom hämmare av intracellulär tyrosinkinasaktivitet, kan hämma tumörtillväxten vid många olika tumörtyper. Ett högt överuttryck av EGFR vid HH-cancer är korrelerat till en sämre prognos (Ang et al., 2002). Konkomitant strålbehandling med EGFR-antikropp (cetuximab) har i en multicenterstudie på drygt 400 patienter visat en överlevnadsvinst kring 9 % jämfört med enbart strålbehandling (Bonner et al., 2010). Vid en subanalys sågs en signifikant effekt enbart för orofaryngeala tumörer.

Graden av överuttryck har inte något behandlingsprediktivt värde, inte heller har någon prediktiv mutation konstaterats. Veckovis tillägg av EGFR-antikropp till strålbehandling vid avancerad skivepitelcancer har framförts som ett alternativ för patienter med kontraindikationer mot konkomitant cisplatin. Senare studier har inte kunnat verifiera någon vinst gentemot cisplatinbaserad cytostatika- och strålbehandling vad avser lindrigare toxicitetsprofil (Walsh et al., 2011); tvärtom noterades en ökad akut hud- och slemhinnetoxicitet under strålbehandling, dock med full läkning i efterförloppet.

I en prospektiv studie som jämförde strålbehandling och cisplatin med strålbehandling, cisplatin och cetuximab sågs inte någon behandlingsvinst med tillägget av cetuximab (Ang et al., 2014), inte heller i en retrospektiv översikt av (Levy et al., 2011).

EGFR-antikropp ges intravenöst, med en initial uppladdningsdos följt av veckodoser. Allergiska reaktioner förekommer och premedicinering krävs. Biverkningarna är huvudsakligen kutana med akneliknande papler främst i ansiktet och på bålen samt nagelbäddsinfektioner.

Antibiotikabehandling (tetracyklinpreparat) ges vid besvärande aknebiverkningar, se vidare avsnitt 11.7.

Postoperativ cytostatika- och strålbehandling samt adjuvant cytostatikabehandling

Vid postoperativ konkomitant cytostatika- och strålbehandling med cisplatin jämfört med strålbehandling, ses en ökad lokal kontroll vid negativa prognostiska faktorer såsom icke-radikal operation eller vid periglandulär växt, varför det rekommenderas i dessa situationer (Bernier et al., 2005). Ren adjuvant cytostatikabehandling efter radikal kirurgi eller strålbehandling har inte visat någon överlevnadsvinst.

Palliativ behandling vid skivepitelcancer

Medianöverlevnaden vid generaliserad skivepitelcancer i huvud- och halsområdet är 6–9 månader. Någon förlängd överlevnad med palliativ cytostatikabehandling är inte klart visad. Enskilda patienter kan dock svara väl och överlever mer än 1 år. I en randomiserad studie mellan cytostatikabehandling med 5-fluorouracil och cisplatin med eller utan EGFR-antikropp, sågs en förlängd överlevnad med tillägget av antikropp (Vermorken et al., 2008).

Nivolumab och Pembrolizumab är godkänt som singelbehandling vid palliativ behandling av metastaserad och recidiverande HH-cancer av skivepiteltyp, efter svikt på platinainnehållande behandling. I den studie som låg till grund för registrerin4gen sågs en objektiv respons hos 13 % av patienterna som fick nivolumab mot 6 % av patienterna i kontrollarmen. Medianöverlevnaden var 7,5 månader jämfört med 5,1 månader, med en skillnad i 1-årsöverlevnad på 36 % jämfört med 17 %. Någon signifikant skillnad i respons beroende av tumörens grad av uttryck av PD‑L1 (liganden för PD-1) sågs inte (Ferris et al., 2016). En förbättrad livskvalitet jämfört med kontrollarmen sågs (Harrington et al., 2017).

NT-rådet rekommenderade maj 2020 pembrolizumab som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5-fluorouracil (5-FU) i första linjen vid behandling av metastaserad eller lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) ej tillgänglig för kurativ terapi hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1>=1 enligt metoden CPS.

Pembrolizumab (Keytruda) är en monoklonal antikropp som blockerar T-cellernas PD1-receptorer. Detta gör att T-cellerna kan aktiveras och angripa tumörceller, istället för att bli inaktiverade av tumörernas PD-L1 och PD-L2-ligander.

Effekt och säkerhet av pembrolizumab har utvärderats i en öppen, multicenter, 3-armad, fas-III studie (KEYNOTE-048). I studien ingick 882 patienter med histologiskt bekräftad metastaserad eller recidiverande HNSCC i munhåla, svalg eller struphuvud som inte tidigare fått systemisk behandling av metastaserad eller recidiverande sjukdom och som bedömts att inte vara behandlingsbara med lokal terapi. Patienterna randomiserades 1:1:1 till en av följande behandlingsgrupper: pembrolizumab, pembrolizumab plus platinabaserad kemoterapi och 5-fluorouracil eller cetuximab plus platinabaserad kemoterapi och 5-fluorouracil (standardbehandling).

För de patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 CPS >=1 och som randomiserats till behandling med pembrolizumab monoterapi var medianöverlevnaden (OS) 12,3 mån jämfört med 10,3 mån för de som fick standardbehandling.

Medianöverlevnad för patienter med uttryck av PD-L1 CPS >=1 som fick pembrolizumab i kombination med kemoterapi var 13,6 mån jämfört med 10,4 mån för standardbehandling.

För patienter aktuella för första linjen palliativ systemisk behandling, och där pembrolizumab bedöms vara lämpligt behandlingsalternativ, rekommenderas provtagning enligt metoden CPS. Vid CPS >=1 kan immunterapi för patienter som saknar kontraindikationer utgöra förstahandsval, antingen i monoterapi eller i kombination med kemoterapi. Kombinationsbehandlingen bör särskilt övervägas vid stor eller snabbt tillväxande tumörbörda.

Vid behov av skyndsam behandlingsstart kan cytostatikabehandling ensamt vara ett alternativ. Patienten kan efter PD L1-analys i så fall värderas för tillägg av immunterapi senare eller för singel immunterapi i andra linjen med antingen pembrolizumab eller nivolumab.

För patienter vars tumör inte uttrycker PD-L1 rekommenderas kemoterapi, möjligen med tillägg av cetuximab.

Såväl första (pembrolizumab) som andra (pembrolizumab och nivolumab) linjens behandling har prövats inom ramen för det nationella införandet av läkemedel och rekommenderas av NT-rådet.

Biverkningar vid denna behandling är av helt annan art än vid traditionell cytostatikabehandling och har totalt sett lägre frekvens. De aktuella biverkningarna är av inflammatorisk art, såsom colit med svår diarré och pneumonit. Det är viktigt att ha gedigen kunskap om dessa biverkningar för att tidigt kunna upptäcka och behandla dem.

Det finns mycket få studier som jämför understödjande vård och palliativ cytostatikabehandling. Således bör det finnas symtom att lindra och det är viktigt att vidmakthålla en så god livskvalitet som möjligt.

Palliativ behandling vid spottkörtelcancer

Maligna spottkörteltumörer uppvisar generellt en lägre grad av cytostatikasensitivitet än skivepitelcancer. Det finns dock mycket få prospektiva studier, och någon förlängd överlevnad vid recidiverande eller generaliserad sjukdom med cytostatikabehandling finns inte rapporterad. Naturalförloppet är ofta långsamt, särskilt vid enbart lungmetastasering, och överlevnaden är betydligt längre än vid andra metastaserade tumörsjukdomar. Det finns skillnader i respons på specifika läkemedel beroende av histologisk typ, exempelvis ses effekt av singeldos paklitaxel vid adenokarcinom och mukoepidermoid cancer men inte vid adenoidcystisk cancer. För behandlingsregimer, se bilaga 4. Behandlingsresponsen är generellt låg vid palliativ cytostatikabehandling av spottkörtelcancer.

Prognostiska faktorer och förväntad effekt vid palliativ cytostatikabehandling (skivepitelcancer)

Gott allmäntillstånd (WHO 0–1) är en positiv prognostisk markör vid en planerad cytostatikabehandling, medan WHO > 1, viktförlust, rökning och uttalad samsjuklighet talar för en sämre prognos. Äldre patienter (> 70 år) i gott allmäntillstånd kan tolerera behandlingen men man kan förvänta sig mer biverkningar. Hos patienter som har fått cytostatika som en del av primärbehandlingen och där återfallet uppträder kort tid härefter, är tumören sannolikt refraktär, icke-känslig, för cytostatikabehandling. Immunologisk behandling med nivolumab är godkänt vid platina-refraktär sjukdom.

Kombinationsbehandling har visat bättre responsgrad jämfört med singelbehandling, men det finns få randomiserade studier och någon skillnad i överlevnad är inte påvisad. Mätbara behandlingssvar vid första linjens palliativa behandling ses hos 30–50 % av patienterna, med enstaka kliniskt kompletta remissioner.

Palliativ behandling med fotokemi och elektrokemoterapi

I speciella fall kan palliativ behandling med fotokemi och/eller elektrokemoterapi bli aktuell, se bilaga 5 Behandlingar under utveckling.