Aggressiva hypofystumörer och hypofyscarcinom
Bakgrund
Begreppet aggressiv hypofystumör definieras på kliniska grunder; tumörerna har ett invasivt växtsätt på MR och fortsätter växa trots konventionell behandling med kirurgi, strålbehandling och läkemedel (dopaminagonister och/eller somatostatinanaloger). Invasiv växt och stor tumör är emellertid i sig inte synonymt med ett aggressivt förlopp. Ett exempel på detta är ”giant prolaktinom” (≥4 cm i diameter) som ofta svarar bra på behandling med dopaminagonister. Av de aggressiva tumörerna och carcinomen är de ACTH-producerande de vanligaste och utgör cirka 40 %. På PAD ses ofta en ökad proliferationshastighet (Ki-67 >3 %), ökat antal mitoser och positiv färgning för p53 417. I ett nationellt register över hypofystumörer var två av dessa tre histopatologiska markörer positiva hos 12 av 451 (2,7 %) undersökta fall 418. Alla tumörer med dessa histopatologiska egenskaper är eller blir dock inte kliniskt aggressiva, omvänt har inte alla kliniskt aggressiva tumörer dessa PAD-karaktäristika 417419.
Ungefär 0,2 % av alla hypofystumörer sätter metastaser. PAD kan inte skilja carcinom från aggressiva tumörer 420. Diagnosen carcinom kan bara ställas om det finns metastaser till centrala nervsystemet och/eller övriga organ.
Tiden från diagnos av hypofystumören till metastasering varierar kraftigt med en medeltid på cirka 7 år 419421422. Tidigare var dödligheten hög, konventionella cytostatika hade klen effekt, och två tredjedelar avled inom 1 år efter diagnos 423. Efter introduktion av temozolomid (TMZ), ett peroralt alkylerande cytostatikum, har prognosen blivit mer gynsam. Fem-årsöverlevanden efter carcinom-diagnos har nu rapporterats vara 35 % 422 och patienter som behandlats med TMZ hade en mer gynnsam överlevnad.
År 2018 publicerades europeiska riktlinjer för utredning och behandling av aggressiva hypofystumörer och carcinom 15. Nedanstående rekommendationer överensstämmer med de europeiska riktlinjerna och vi hänvisar till dessa för ytterligare detaljer.
Utredning
Rekommendationer
- Diagnosen aggressiv hypofystumör bör övervägas när tumören uppvisar invasivt utseende på MR och snabb tillväxt trots sedvanlig behandling med kirurgi, strålbehandling och läkemedel (ograderad).
- MR bör användas för att utvärdera invasivitet och tillväxthastighet.
- Fullständig utvärdering av hormonaxlar bör genomföras.
- Fullständig syn och ögonundersökning bör genomföras i samband med diagnos, oavsett storlek, med tanke på eventuell snabb tillväxt
- Histopatologisk undersökning av tumören bör genomföras med avseende på markörer för hormoner, Ki-67, beräkning av antal mitoser och p53. Vid kortikotrofa makroadenom bör även ATRX undersökas 329.
- Patienter med aggressiva hypofystumörereller carcinom bör utredas på högspecialiserat sjukhus i samråd mellan endokrinolog, onkolog, neurokirurg och patolog (Vårdnivå D).
- Hos patienter med aggressiva hypofystumörer och tecken till annan organpåverkan (symtom, avvikande blodprover eller radiologiska fynd) bör metastaser misstänkas och patienten utredas med DT torax-buk och MR av hela kraniospinala axeln. Diskrepans mellan ökning av hypofystumörens storlek och stegring av hormonnivåer i blodet bör likaledes inge misstanke om metastasering (++).
Mot bakgrund av att tillståndet är mycket ovanligt, att avancerad diagnostik och behandling krävs samt att flera experimentella behandlingar är under utveckling, bör utredning och behandling ske på högspecialiserat sjukhus.
Diagnoskod
Diagnoskoden för hypofyscarcinom är D75.1.
Behandling
Rekommendation
- Standardbehandling med läkemedel och kirurgi eller strålbehandling bör erbjudas i enlighet med vårdprogrammet för respektive diagnos.
- Patienter med aggressiva hypofystumörer eller carcinom som inte svarar på standardbehandling bör erbjudas TMZ som förstahandsbehandling (++).
- Patienter som inte svarar på behandling med TMZ bör erbjudas någon annan form av systemiska cytostatika. Det vetenskapliga underlaget är för litet för att rekommendera någon specifik regim, se europeiska riktlinjer.
- Behandlingen bör ges och följas upp vid högspecialiserat center (Vårdnivå D).
Det vetenskapliga underlaget för behandling av aggressiva hypofystumörer och carcinom är litet och endast TMZ har tillräckligt stora serier för att kunna utvärderas. TMZ har god penetrans genom blod-hjärn-barriären, och därmed effekt även på intracerebrala metastaser, samt en i sammanhanget en gynnsam biverkningsprofil. Rekommenderad behandlingsregim är cykler av 150–200 mg/m2 under 5 dagar följt av uppehåll under 23 dagar. Cirka 40 % av tumörerna svarar på TMZ, icke-fungerande hypofystumörer uppvisar ett sämre svar. Utvärdering av behandlingssvar görs efter 3 månader. Vid utebliven effekt (se nedan) avslutas behandlingen. Optimal längd på behandlingen är i nuläget inte fastställt.
De vanligaste biverkningarna är trötthet och illamående. Utslag är relativ vanligt. Mera allvarliga biverkningar är benmärgspåverkan, speciellt trombocytopeni som kan vara långvarig, samt levertoxicitet. Leverfunktionen bör monitoreras regelbundet. Blodstatus inklusive neutrofila ska kontrolleras inför varje ny cykel. Vid leukopeni kan behandlingen ofta fortsättas med reducerad dos. Patienter som får TMZ och strålbehandling samtidigt, de som fått hög dos kortison längre tid (och patienter med Cushings sjukdom) är särskilt känsliga för opportunistisk P. Jirovecii-pneumoni, varför profylax med trimetoprim/sulfa kan övervägas, särskilt vid lymfocytopeni. Klinisk erfarenhet visar dock att få pneumocystisinfektioner inträffar.
Ytterligare information om handläggning av temozolomid och andra cytostatikaregimer finns i det Nationella regimbiblioteket.
Lågt immunohistokemiskt uttryck av DNA-reparationsproteinet MGMT (metyl-O6-guanin-transferas) är associerat med bättre svar på TMZ, komplett remission har endast rapporterats hos fall där MGMT i tumören varit lågt 15. På grund av att bra behandlingsalternativ saknas, och att även patienter med högt uttryck har haft nytta av denna behandling, rekommenderas i nuläget TMZ till alla patienter med aggressiva tumörer och carcinom.
Andra rapporterade behandlingsmetoder på fall-rapportsnivå inkluderar konventionella cytostatika i singelbehandling eller i kombination med strålbehandling, ”nucleotide peptide receptor targeted treatment” och immunterapi (se europeiska riktlinjer för detaljer).
Behandlingsutvärdering
Rekommendationer
- Behandlingseffekten av TMZ bör utvärderas efter 3 behandlingscykler med MR av hypofysen, och vid metastasering radiologisk utvärdering av dessa med lämplig metod, samt i förekommande fall med analys av producerat hormon (++).
- Vid radiologiska tecken till progressiv sjukdom efter 3 månader bör behandlingen avslutas (++).
- Vid behandlingseffekt bör behandlingen fortsätta i minst 6 månader. Längre behandling bör övervägas vid fortsatt svar på behandlingen (+). Se europeiska riktlinjer.
Uppföljning
Rekommendationer
- Patienter med aggressiv hypofystumör eller carcinom bör följas på högspecialiserat center.
- MR bör göras var 3–12:e månad, baserat på individuella ställningstaganden (+).
- Biokemisk uppföljning bör göras var 3–12:e månad, baserat på det kliniska förloppet (+).
- Fullständig syn- och ögonundersökning bör göras regelbundet och följas upp utifrån tumörens växtsätt och vid nytillkomna synsymtom.
- Se europeiska riktlinjer.