Komplikationer
Sjukdomsrelaterade komplikationer
Immunologiskt betingade cytopenier
Autoimmuna cytopenier kan komplicera det kliniska förloppet vid KLL. De ses vanligen i avancerade stadier av sjukdomen men kan uppstå tidigt och till och med vara debutsymtom. Förekomsten hos KLL-patienter av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och immunologisk trombocytopen purpura (ITP) anges till 5–11 % respektive 2–5 % 142143. Pure red cell aplasia (PRCA) och autoimmun neutropeni är sällsynt, <1 %, men tillstånden kan vara underskattade då de är svåra att särskilja från cytopeni som är orsakad av benmärgsinfiltration av KLL eller efter cytostatikabehandling.
När fludarabin introducerades i KLL-behandlingen sågs AIHA i ökad omfattning och rapporterades hos upp till 20 % av patienterna 144. Gemensamt för dessa studier var att patienterna hade avancerad sjukdom och att fludarabin gavs som singelbehandling. I de stora randomiserade studierna med tidigare obehandlade patienter, där fludarabin kombinerats med cyklofosfamid med eller utan rituximab, var incidensen av autoimmuna komplikationer inte ökad jämfört med den generella KLL-populationen 145.
Nya data tyder på att användning av BTK- och BCL2-hämmare är säkert hos KLL-patienter med tidigare känd autoimmun komplikation 146. Incidensen av nya immunologiska penier verkar generellt också vara mycket låg vid användning av BTK-hämmare och låg vid användning av BCL2‑hämmare, och i bägge fallen verkar svaret på given tilläggsbehandling mot autoimmuniteten vara gott 147.
Behandling av immunmedierad hemolys och trombocytopeni
Det finns inga prospektiva studier av behandling av AIHA eller ITP vid KLL. Rekommenderad primärbehandling vid samtidig KLL utan sjukdomsaktivitet är densamma som vid de idiopatiska formerna, det vill säga prednisolon 1 mg/kg kroppsvikt med successiv nedtrappning efter hematologiskt svar.
Vid uteblivet svar eller behov av kvarstående höga steroiddoser rekommenderas rituximab ensamt, eller vid AIHA‑behandling, med rituximab i kombination med dexametason och cyklofosfamid (DRC), där respons på 90 % och medianduration av respons på 24 månader rapporterats 148. Behandlingen tolereras väl och ger inte svår neutropeni.
Om inte tillräcklig effekt av dessa behandlingar uppnås rekommenderas KLL-specifik behandling.
Splenektomi kan övervägas om ovanstående inte gett effekt och vid upprepade episoder av AIHA och ITP. Gammaglobulin i hög dos har ofta god men kortvarig effekt vid ITP och bör reserveras för fall med livshotande blödning samt inför splenektomi. Dokumentationen för trombopoetinanaloger vid KLL-relaterad ITP är begränsad 149.
Vid samtidig hemolys och behandlingskrävande KLL-sjukdom ges i första hand KLL-specifik behandling enligt riktlinjer. Ett alternativ är att behandlingen inleds med DRC, och vid stabilisering av hemolysen skifta till den KLL-behandling som värderas vara bäst för den enskilde patienten utifrån beskrivna kriterier för val av behandling (kemoimmunterapi, BCR-hämmare, BCL2-hämmare). Ett tredje alternativ är att ge BR initialt vilket rapporterats 150 som framgångsrik behandling till patienter med progressiv KLL och AIHA med respons av AIHA på 81 % och KLL på 77 % 151. Mediantid till ny behandling av AIHA var 28 månader.
Behandling av PRCA
Innan behandling av PRCA inleds bör utredning av eventuell utlösande orsak göras. Prover avseende viral genes (parvo-B19, CMV och EBV) bör tas. Radiologi för att utesluta thymom rekommenderas.
Rekommendation av behandling av PRCA vid KLL grundas på fallrapporter och expert opinion 152. Baserat på dessa är rådet att starta behandling med steroider samt IVIG. Om dålig effekt kan behandling med Cyklosporin A vara av värde. Patientens allmäntillstånd, samsjuklighet och aktivitet i KLL-sjukdomen bör vägas in i valet av behandling.
Behandling av autoimmun neutropeni
Autoimmun neutropeni (AIN) är sällsynt och studier på detta tillstånd vid KLL saknas. Föreligger AIN som bedöms kräva behandling kan rekommenderas steroider och/eller G-CSF. Det finns också fallrapporter där man använt Cyklosporin A.
Transformation
Transformation av KLL (också benämnt Richtertransformation) definieras som utvecklande av ett högmalignt lymfom hos patient med KLL. Vanligast är transformation till diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL) (90 %), men även Hodgkins lymfom (HL) (10 %) förekommer 153.
I majoriteten av fallen rör det sig om en malign transformation (klonal evolution) från den ursprungliga KLL-klonen (cirka 80 % av DLBCL) och klonal relation kan säkerställas genom IGHV-analys av den ursprungliga KLL-sjukdomen jämfört med den transformerade tumören 154.
DLBCL som transformerat från KLL skiljer sig molekylärgenetiskt och fenotypiskt från de novo DLBCL med en betydligt sämre prognos för patienter med Richtertransformation (medianöverlevnad 8–16 månader jämfört med >5 år) 154155. Undersökning avseende eventuell EBV som kan driva lymfomutvecklingen är också viktig och är vanligare förekommande vid de novo DLBCL.
Risken för transformation har angivits till 0,5–1 %/år 153. Data tyder inte på en annorlunda risk för transformation vid behandling med målriktade behandlingar jämfört med kemoimmunterapi 156. Risken för transformation är kopplad till genetiska och immunogenetiska avvikelser med hög risk vid TP53-aberration, NOTCH1-mutation och för patienter tillhörande subset #8.
Misstanke om transformation ska väckas vid snabbt tillväxande lymfkörtlar på en eller flera lokaler, uttalade allmänsymtom och/eller kraftig LD-stegring.
Diagnostiken baseras på lymfkörtelbiopsi. PET-CT kan vara av värde för att hitta lämplig lokal att biopsera.
Behandlingen av transformation baseras i dagsläget på de behandlingsriktlinjer som gäller för den typ av lymfom som har utvecklats
Prognosen vid transformation till DLBCL är beroende av om ev. klonal relation till KLL-klonen eller inte föreligger (se ovan). Vid påvisad klonalt relaterad transformation är prognosen mycket allvarlig och möjligheten till konsolidering av lymfombehandlingen med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd, alternativt allogen stamcellstransplantation bör övervägas. Vid klonalt orelaterad transformation är prognosen bättre och rådet är att behandla dessa patienter enligt riktlinjer för DLBCL.
Prognosen i övrigt påverkas också av om transformation uppträder hos en obehandlad patient eller om patienten har haft eller har pågående KLL-behandling, med allvarligare prognos hos den senare gruppen. 157158159160.
F.n. pågår internationellt ett antal studier med olika kombinationer av målriktade behandlingar för att om möjligt förbättra prognosen vid transformation. Med tanke på att transformation är ovanligt och att prognosen oftast är allvarlig uppmuntras till inklusion i behandlingsstudie om möjligt.
HLH – hemofagocytisk lymfohistiocytos
Förvärvad HLH förekommer sekundärt till infektion, immundefekter eller malignitet. Säkra data avseende förekomst vid KLL föreligger inte, men fallrapporter finns 161162163 och förekomsten av HLH vid KLL kan vara underskattad. I vissa fall kan insjuknandet ha ett dramatiskt förlopp och HLH bör misstänkas vid oklar feber, pancytopeni, nydebuterad hepato- och/eller splenomegali samt ferritinstegring.
Underliggande infektion, till exempel EBV eller CMV kan vara den drivande faktorn och bör eftersökas.
För utredningsgång, diagnoskriterier samt behandlingsrekommendationer hänvisas till den sammanställning som finns i Nationellt vårdprogram för Aggressiva B-cellslymfom.
Behandlingsrelaterade komplikationer
Sen neutropeni (LON)
Sent uppträdande neutropeni (Late onset neutropenia – LON) med neutrofila <1,0x109/L har rapporterats vid behandling med rituximab för lymfoproliferativa sjukdomar med en incidens på 6–27 %. LON har också rapporterats med samma förekomst efter behandling med obinutuzumab. 164165166. LON debuterar oftast mellan 2–6 månader efter avslutad behandling, med en medianduration på 1–10 veckor 167. LON är oftast ofarligt och spontant övergående 168. Om grav neutropeni (<0,2x109/L) uppträder hos individer med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF och eventuellt insättande av antibiotikaprofylax.
Kardiovaskulära effekter av BTK-hämmare
Vid behandling med ibrutinib, som är den BTK-hämmare med störst användning över längst tid, har visats en tydligt ökad risk för kardiovaskulära händelser. Detta sannolikt orsakat av så kallade ”off-target”-effekter på andra tyrosinkinaser såsom TEC- och HER-kinaser 169. Vid längre tids uppföljning i studier med ibrutinib har visats en 3 gånger ökad risk för utvecklande av hypertoni (med åtföljande förhöjd risk för sekundära hjärt-kärlhändelser) och en 4 gånger ökad risk för förmaksflimmer jämfört med kontrollarmarna 170. Även fall med ventrikulära arytmier har rapporterats 171172.
Vid utvecklingen av andra generationens BTK-hämmare (akalabrutinib och zanubrutinib) har ett av målen varit att de ska vara mer specifika och ge mindre effekter på hjärt-kärlsystemet. Data tyder på signifikant lägre risk jämfört med ibrutinib, men ändå en viss riskökning för hjärt-kärlbiverkningar tydande på klass-effekt. Även för akalabrutinib och zanubrutinib har fall med ventrikulära arytmier rapporterats 67173.
Risken för hjärt-kärlbiverkningar är speciellt hög hos patienter med tidigare hjärt-kärlsjuklighet, vilket är viktigt att ta hänsyn till, eftersom förekomsten av detta har visats vara hög i KLL‑populationen 174175176177.
År 2021 publicerade en fas-3‑studie vid R/R KLL med högriskfaktorer i form av del(17p) eller del(11q) där man randomiserade patienterna mellan ibrutinib och akalabrutinib. I denna sågs efter 41 månaders uppföljning ingen skillnad i utfall (PFS som primärt effektmått) 80. Däremot sågs signifikant lägre andel patienter med förmaksflimmer och/eller hypertoni i gruppen behandlad med akalabrutinib.
Nyligen publicerades även data i den så kallade ALPINE-studien med jämförelse mellan ibrutinib och zanubrutinib vid R/R KLL 68. Även här sågs en lägre risk för förmaksflimmer och hjärt-kärlhändelser totalt, men inte hypertoni, i behandlingsarmen med zanubrutinib jämfört med ibrutinib
Sammantaget talar dessa data för användande av andra generationens BTK-hämmare, speciellt till patienter med kända kardiovaskulära riskfaktorer.
Råd avseende hanteringen av kardiovaskulär risk och kardiovaskulära händelser vid BTK-hämmarbehandling bygger till stor del på ”expert opinion”, 178179.
Inför behandlingsstart med BTK-hämmare bör, vid anamnes och status, värderas tidigare och pågående kardiovaskulär sjuklighet (hjärtsvikt, arytmier och hypertoni) och vägas in i behandlingsbeslutet. Blodtryck och ett EKG bör kontrolleras och kardiovaskulära riskfaktorer bör om möjligt åtgärdas.
Under pågående behandling bör blodtrycket kontrolleras regelbundet samt patienten informeras att kontakta sjukvården vid kardiella symtom. Vid manifest hjärtsvikt bör övervägas alternativ behandling. Vid välkontrollerad hjärtsvikt kan BTK-hämmarbehandling initieras.
Vid nyinsjuknande i förmaksflimmer under ibrutinibbehandling kan ett kortvarigt behandlingsuppehåll övervägas tills adekvat behandling av förmaksflimret är genomförd. Byte till andra generationens BTK hämmare kan övervägas. I de fall där förmaksflimret är välreglerat och det inte föreligger hjärtsvikt kan ofta behandling med BTK-hämmare fortsättas. Vad gäller antikoagulation se avsnitt 12.2.3 Blödningsrubbning vid behandling med BTK-hämmare.
Blödningsrubbning vid behandling med BTK-hämmare
BTK-hämmare har relativt potent trombocytaggregationshämmande effekt orsakad av hämning av kollageninducerad trombocytaggregation, där sannolikt flera mekanismer bidrar 169. Blödningsrisken är störst under första tiden av behandlingen, sannolikt orsakat av dels trombocytopeni, dels av annan sjukdomsorsakad blödningsbenägenhet 180.
Mildare blödningssymtom (främst hudblödningar) ses hos upp till 40 % av patienterna medan allvarligare blödning är ovanligare (1–4 %) 181. Vid en sammanställning av studiedata så verkar inte risken för allvarlig blödning skilja sig åt mellan ibrutinib och akalabrutinib 181.
I tidiga studier sågs allvarliga blödningar vid kombination av ibrutinib och warfarin. Detta har medfört att warfarinbehandling sedan varit ett exklusionskriterium i studier med BTK-hämmare och behandling med denna kombination avrådes.
DOAKs har använts i studier med BTK-hämmare, och interaktionsriskerna har värderats som små för apixaban och rivaroxaban, men högre för dabigatran. Interaktion vid behandling med lågmolekylärt heparin har inte setts.
Vid behov av antikoagulationsbehandling måste noggrann individuell värdering göras. Eftersom KLL-populationen har hög medelålder och ibrutinib leder till ökad risk för förmaksflimmer är frågeställningen relativt vanlig. En sammanvägning av riskfaktorer för blödning (ålder, tidigare blödning, trombocytnivåer) måste vägas mot risk för tromboemboliska händelser (CHAD-VASc score).
Vid indikation för antikoagulation rekommenderas i första hand DOAK och beroende på riskvärdering kan dosreduktion (till exempel apixaban 2,5 mgx2) göras.
Vid indikation för behandling med dubbel trombocythämning bör diskussion med kardiolog föras, och man bör överväga att sätta ut ett av dessa preparat vid samtidig behandling med BTK‑hämmare.
Inför planerade kirurgiska ingrepp med blödningsrisk så bör BTK-hämmare utsättas 5–7 dagar preoperativt och återinsättas så snart postoperativ blödningsrisk bedöms som låg. Efter längre tids behandling är detta som regel oproblematiskt, men vid utsättning kort tid efter behandlingsstart finns risk för rebound-fenomen.