Till sidinnehåll

Komplikationer

12.1

Sjukdomsrelaterade komplikationer

12.1.1

Immunologiskt betingade cytopenier

Autoimmuna cytopenier kan komplicera det kliniska förloppet vid KLL. De ses vanligen i avancerade stadier av sjukdomen men kan uppstå tidigt och till och med vara debutsymtom. Förekomsten hos KLL-patienter av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och immunologisk trombocytopen purpura (ITP) anges till 5–11 % respektive 2–5 % 134135. Pure red cell aplasia (PRCA) och autoimmun neutropeni är sällsynt, <1 %, men tillstånden kan vara underskattade då de är svåra att särskilja från cytopeni som är orsakad av benmärgsinfiltration av KLL eller efter cytostatikabehandling.

När fludarabin introducerades i KLL-behandlingen sågs AIHA i ökad omfattning och rapporterades hos upp till 20 % av patienterna 136. Gemensamt för dessa studier var att patienterna hade avancerad sjukdom och att fludarabin gavs som singelbehandling. I de stora randomiserade studierna med tidigare obehandlade patienter, där fludarabin kombinerats med cyklofosfamid med eller utan rituximab, var incidensen av autoimmuna komplikationer inte ökad jämfört med den generella KLL-populationen 137. 

Nya data tyder på att användning av BTK- och BCL2-hämmare är säkert hos KLL-patienter med tidigare känd autoimmun komplikation. Incidensen av nya immunologiska penier verkar generellt också vara mycket låg vid användning av BTK-hämmare och låg vid användning av BCL2hämmare, och i bägge fallen verkar svaret på given tilläggsbehandling mot autoimmuniteten vara gott 138.

12.1.1.1

Behandling av immunmedierad hemolys och trombocytopeni

Det finns inga prospektiva studier av behandling av AIHA eller ITP vid KLL. Rekommenderad primärbehandling vid samtidig KLL utan sjukdomsaktivitet är densamma som vid de idiopatiska formerna, det vill säga prednisolon 1 mg/kg kroppsvikt med successiv nedtrappning efter hematologiskt svar. 

Vid uteblivet svar eller behov av kvarstående höga steroiddoser rekommenderas rituximab ensamt, eller vid AIHAbehandling, med rituximab i kombination med dexametason och cyklofosfamid (DRC), där respons på 90 % och medianduration av respons på 24 månader rapporterats 139. Behandlingen tolereras väl och ger inte svår neutropeni. 

Om inte tillräcklig effekt av dessa behandlingar uppnås rekommenderas KLL-specifik behandling.

Splenektomi kan övervägas om ovanstående inte gett effekt och vid upprepade episoder av AIHA och ITP. Gammaglobulin i hög dos har ofta god men kortvarig effekt vid ITP och bör reserveras för fall med livshotande blödning samt inför splenektomi. Dokumentationen för trombopoetinanaloger vid KLL-relaterad ITP är begränsad 140. 

Vid samtidig hemolys och behandlingskrävande KLL-sjukdom ges i första hand KLL-specifik behandling enligt riktlinjer. Ett alternativ är att behandlingen inleds med DRC, och vid stabilisering av hemolysen skifta till den KLL-behandling som värderas vara bäst för den enskilde patienten utifrån beskrivna kriterier för val av behandling (kemoimmunterapi, BCR-hämmare, BCL2-hämmare). Ett tredje alternativ är att ge BR initialt vilket rapporterats som framgångsrik behandling till patienter med progressiv KLL och AIHA med respons av AIHA på 81 % och KLL på 77 % 141. Mediantid till ny behandling av AIHA var 28 månader. 

12.1.1.2

Behandling av PRCA

Innan behandling av PRCA inleds bör utredning av eventuell utlösande orsak göras. Prover avseende viral genes (parvo-B19, CMV och EBV) bör tas. Radiologi för att utesluta thymom rekommenderas.

Rekommendation av behandling av PRCA vid KLL grundas på fallrapporter och expert opinion 142. Baserat på dessa är rådet att starta behandling med steroider samt IVIG. Om dålig effekt kan behandling med Cyklosporin A vara av värde. Patientens allmäntillstånd, samsjuklighet och aktivitet i KLL-sjukdomen bör vägas in i valet av behandling.

12.1.1.3

Behandling av autoimmun neutropeni

Autoimmun neutropeni (AIN) är sällsynt och studier på detta tillstånd vid KLL saknas. Föreligger AIN som bedöms kräva behandling kan rekommenderas steroider och/eller G-CSF. Det finns också fallrapporter där man använt Cyklosporin A.

12.1.2

Transformation

Transformation av KLL (också benämnt Richtertransformation) definieras som utvecklande av ett högmalignt lymfom hos patient med KLL. Vanligast är transformation till diffust storcelligt Bcellslymfom (DLBCL) (90 %), men även Hodgkins lymfom (HL) (10 %) förekommer 143. 

I majoriteten av fallen rör det sig om en malign transformation (klonal evolution) från den ursprungliga KLL-klonen (cirka 80 % av DLBCL) och klonalt samband kan säkerställas genom IGHV-analys av den ursprungliga KLL-sjukdomen jämfört med den transformerade tumören 144. 

DLBCL som transformerat från KLL skiljer sig molekylärgenetiskt och fenotypiskt från de novo DLBCL med en betydligt sämre prognos för patienter med Richtertransformation (8–16 månader jämfört med >5 år) 144145. Undersökning avseende eventuell EBV som kan driva lymfomutvecklingen är också viktig och är vanligare förekommande vid de novo DLBCL.

Risken för transformation har angivits till 0,5–1 %/år 143. Data tyder inte på en annorlunda risk för transformation vid behandling med målriktade behandlingar jämfört med kemoimmunterapi 146. Risken för transformation är kopplad till genetiska och immunogenetiska avvikelser med hög risk vid p53-aberration, NOTCH1-mutation och för patienter i subset #8.

Misstanke om transformation ska väckas vid snabbt tillväxande lymfkörtlar på en eller flera lokaler, uttalade allmänsymtom och/eller kraftig LD-stegring.

Diagnostiken baseras på lymfkörtelbiopsi. PET-CT kan vara av värde för att hitta lämplig lokal att biopsera. 

Behandlingen av transformation baseras i dagsläget på de behandlingsriktlinjer som gäller för den typ av lymfom som har utvecklats. 

Med anledning av den allvarliga prognosen bör möjligheten till konsolidering av lymfombehandlingen med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd, alternativt allogen stamcellstransplantation, övervägas vid diagnos av transformation 147148149.

F.n. pågår ett antal studier med olika kombinationer av målriktade behandlingar för att om möjligt förbättra prognosen vid transformation.

12.1.3

HLH – hemofagocytisk lymfohistiocytos

Förvärvad HLH förekommer sekundärt till infektion, immundefekter eller malignitet. Säkra data avseende förekomst vid KLL föreligger inte, men fallrapporter finns 150151152 och förekomsten av HLH vid KLL kan vara underskattad. I vissa fall kan insjuknandet ha ett dramatiskt förlopp och HLH bör misstänkas vid oklar feber, pancytopeni, nydebuterad hepato- och/eller splenomegali samt ferritinstegring.

Underliggande infektion, till exempel EBV eller CMV kan vara den drivande faktorn och bör eftersökas. 

För utredningsgång, diagnoskriterier samt behandlingsrekommendationer hänvisas till den sammanställning som finns i Nationellt vårdprogram för Aggressiva B-cellslymfom.

12.2

Behandlingsrelaterade komplikationer

12.2.1

Sen neutropeni (LON)

Sent uppträdande neutropeni (Late onset neutropenia – LON) med neutrofila <1,0x109/L har rapporterats vid behandling med rituximab för lymfoproliferativa sjukdomar med en incidens på 6–27 %. Detsamma har rapporterats vid behandling med obinutuzumab (2,4–8,7 %) 153154. LON debuterar oftast mellan 2–6 månader efter avslutad behandling, med en medianduration på 1–10 veckor 155. LON är oftast ofarligt och spontant övergående 156. Om grav neutropeni (<0,2x109/L) uppträder hos individer med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF och eventuellt insättande av antibiotikaprofylax. 

12.2.2

Kardiovaskulära effekter av BTK-hämmare

Vid behandling med ibrutinib, som är den BTK-hämmare med störst användning över längst tid, har visats en ökad risk för kardiovaskulära händelser. Detta sannolikt orsakat av s.k. ”off-target”-effekter på andra tyrosinkinaser såsom TEC- och HER-kinaser 157. Vid längre tids uppföljning i studier har visats en 3 gånger ökad risk för utvecklande av hypertoni (med åtföljande förhöjd risk för sekundära hjärt-kärlhändelser) och en 4 gånger ökad risk för förmaksflimmer jämfört med kontrollarmarna 158. Även enstaka fall (case-reports) med ventrikulära arytmier har rapporterats. 

Risken för hjärt-kärlbiverkningar är speciellt hög hos patienter med tidigare hjärt-kärlsjuklighet, vilket är viktigt att ta hänsyn till, eftersom förekomsten av detta har visats vara hög i KLLpopulationen 159160161162. 

Andra generationens BTK-hämmare (akalabrutinib och zanubrutinib) har utvecklats, där ett av målen har varit att de ska vara mer specifika och ge mindre effekter på hjärt-kärlsystemet. En sammanställning av data från ett flertal studier med akalabrutinib tyder på signifikant lägre risk för hypertoni och förmaksflimmer jämfört med ibrutinib. 

I en nyligen publicerad fas-3studie vid R/R KLL med högriskfaktorer i form av del(17p) eller del(11q) där man randomiserade patienterna mellan ibrutinib och akalabrutinib sågs efter 41 månaders uppföljning ingen skillnad i utfall (PFS som primärt effektmått) 163. 

Däremot sågs signifikant lägre andel patienter med förmaksflimmer och/eller hypertoni i gruppen behandlad med akalabrutinib. Detta talar för användande av akalabrutinib, speciellt till patienter med kända kardiovaskulära riskfaktorer.  

12.2.3

Blödningsrubbning vid behandling med BTK-hämmare

BTK-hämmare har relativt potent trombocytaggregationshämmande effekt orsakad av hämning av kollageninducerad trombocytaggregation, där sannolikt flera mekanismer bidrar 157. Blödningsrisken är störst under första tiden av behandlingen, sannolikt orsakat av dels trombocytopeni, dels av annan sjukdomsorsakad blödningsbenägenhet 164.

Mildare blödningssymtom (främst hudblödningar) ses hos upp till 40 % av patienterna medan allvarligare blödning är ovanligare (1–4 %) 165. Vid en sammanställning av studiedata så verkar inte risken för allvarlig blödning skilja sig åt mellan ibrutinib och akalabrutinib 165.

I tidiga studier sågs allvarliga blödningar vid kombination av ibrutinib och warfarin. Detta har medfört att warfarinbehandling sedan varit ett exklusionskriterium i studier med BTK-hämmare och behandling med denna kombination avrådes. 

DOAKs har använts i studier med BTK-hämmare, och interaktionsriskerna har värderats som små för apixaban och rivaroxaban, men högre för dabigatran. Interaktion vid behandling med lågmolekylärt heparin har inte setts.

Vid behov av antikoagulationsbehandling måste noggrann individuell värdering göras. Eftersom KLL-populationen har hög medelålder och ibrutinib leder till ökad risk för förmaksflimmer är frågeställningen relativt vanlig. En sammanvägning av riskfaktorer för blödning (ålder, tidigare blödning, trombocytnivåer) måste vägas mot risk för tromboemboliska händelser (CHAD-VASc score). 

Vid indikation för antikoagulation rekommenderas i första hand DOAK och beroende på riskvärdering kan dosreduktion (till exempel apixaban 2,5 mgx2) göras.

Vid indikation för behandling med dubbel trombocythämning bör diskussion med kardiolog föras, och man bör överväga att sätta ut ett av dessa preparat vid samtidig behandling med BTKhämmare.

Inför planerade kirurgiska ingrepp med blödningsrisk så bör BTK-hämmare utsättas 5–7 dagar preoperativt och återinsättas så snart postoperativ blödningsrisk bedöms som låg. Efter längre tids behandling är detta som regel oproblematiskt, men vid utsättning kort tid efter behandlingsstart finns risk för rebound-fenomen.