Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Val av behandling

Patienter med KLL bör behandlas först när något av nedanstående kriterier är uppfyllda. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad (Dighiero et al., 1998).

Behandlingsindikation finns vid aktiv sjukdom, vilket definierats i iwCLL Guidelines, 2008 (Hallek et al., 2008). Minst ett av nedanstående kriterier (A–F) ska finnas:

A. Sjukdomsrelaterade symtom definierade som:
a. viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna
b. uttalad trötthet (WHO performance status > 2)
c. feber > 38,0°C i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
d. nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.
B. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt.
C. Autoimmun hemolys eller immunologisk trombocytopeni med dåligt behandlingssvar på kortison.
D. Kraftig mjältförstoring definierat som > 6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
E. Kraftig lymfkörtelförstoring med konglomerat > 10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
F. Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av > 50 % på 2 månader eller en fördubblingstid på < 6 månader*.

*Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter < 30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid.

10.1

Första linjens behandling

Inför behandlingsval tas hänsyn till avvikelser i TP53-genen, IGHV-mutationsstatus, samsjuklighet och ålder. Det är viktigt att beakta möjligheten att inkludera patienten i klinisk studie.

Baserat på vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter rekommenderas att i vissa fall reducera cytostatikadoserna och/eller dela upp eller utesluta antikroppsdelen vid den första kuren, alternativt de första kurerna. Syftet är att minska risken för allvarliga biverkningar såsom kraftiga cytokinreaktioner, tumörlyssyndrom och uttalad benmärgssvikt. Risken för tumörlys är framför allt relaterad till tumörbörda och vi rekommenderar att patienten riskbedöms, se tabellen vid kapitel 11.1. Tumörlysprofylax, där venetoklax också diskuteras.

För information om dosering och behandlingsduration, se bilaga 3 eller Nationella regimbiblioteket.

10.1.1

KLL utan del(17p)/TP53-mutation

Rekommenderad behandling

Muterad IGHV

Till för övrigt friska patienter upp till 65–70 års ålder.

FCR (B. Eichhorst, et al, 2014; Hallek et al., 2010; Keating et al., 2005; Robak et al., 2010; Tam et al., 2014; Tam et al., 2008) (+++).

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år.

BR (B. Eichhorst, et al, 2014; Fischer et al., 2012) (++)

Chl+CD20-antikropp (+++).

Omuterad IGHV

Till för övrigt friska patienter upp till 65–70 års ålder*

FCR (+++)

VO (+) (12 månader)

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år*

VO (+++) (12 månader)

BR (++)

*Ibrutinib har bra effekt hos dessa patienter men, som tidigare nämnts, då ibrutinib för närvarande inte är subventionerat vid denna situation kan det inte rekommenderas generellt inom ramen för ett nationellt vårdprogram.

Tidigare har FCR rekommenderats för alla yngre (65–70 år) i övrigt friska patienter medan de friska äldre behandlats med BR (B. Eichhorst et al., 2016; Hallek et al., 2010), oavsett IGHV-mutationsstatus. De senaste åren har dock flera studier visat att patienter med omuterad IGHV förmodligen har fördel av annan behandling. En studie hos övrigt friska patienter ≤ 70 år där man jämförde FCR mot ibrutinib-rituximab (IR) visade förbättrad OS till fördel för IR (OS 98,8 % vs. 91,5 % efter 3 års uppföljningstid). En subgruppsanalys relaterat till IGHV-mutationsstatus visade att patienter med omuterad IGHV hade en betydande förlängd PFS med IR jämfört med FCR medan det inte verkar vara någon PFS-skillnad för patienter med muterat IGHV (Shanafelt et al., 2019).

En annan trearmad studie som jämförde ibrutinib, IR och BR vid primärbehandling av KLL-patienter äldre än 65 år (Woyach et al., 2018) visade en längre PFS för ibrutinib vs. BR, dock sågs ingen ytterligare tilläggseffekt av rituximab och det var ingen skillnad i total överlevnad. Den förbättrade effekten med ibrutinib sågs huvudsakligen hos patienter med omuterad IGHV. Ytterligare en studie hos äldre patienter (>65 år) eller yngre med betydande komorbiditet där man jämförde ibrutinib-obinutuzumab (IO) med chlorambucil-obinutuzumab (ChlO) (Moreno et al., 2019), har visat förlängd PFS med IO. Även i denna studie sågs den största effekten hos patienter med omuterad IGHV, däremot sågs ingen skillnad på total överlevnad.

Dessa studier tyder således starkt på att ibrutinib har en bättre effekt än FCR, BR och ChlO som primärbehandling, hos patienter med omuterad IGHV. Emellertid är ibrutinib för närvarande inte subventionerat vid primärbehandling hos KLL-patienter som saknar del(17p)/TP53-mutation och kan därför inte rekommenderas generellt och nya data talar även för att ibrutinib inte är kostnadseffektivt i denna situation (Patel et al., 2020).

En nyligen publicerad studie som jämförde 12 månaders behandling med venetoklax- obinutuzumab (VO) med ChlO hos patienter över 18 år med betydande komorbiditet fann en klart förbättrad PFS för VO (Al-Sawaf, Zhang, Tandon, Sinha, Fink, Robrecht, Samoylova, et al., 2020), det sågs dock ingen skillnad i OS. Resultatet bör tolkas med försiktighet för friska patienter < 65–70 år på grund av att det inte finns någon jämförelse med standardbehandling (FCR/BR), kort uppföljningstid samt okunskap om seneffekter. På liknande sätt som vid ibrutinib-behandling i denna situation, ses effekten i huvudsak hos patienter med omuterad IGHV. Det finns inga jämförande studier mot BR men för VO-behandlade patienter med omuterad IGHV var PFS vid 3 år cirka 90 % (Al-Sawaf, Zhang, Tandon, Sinha, Fink, Robrecht, Tausch, et al., 2020), vilket hos BR-behandlade patienter med omuterad IGHV visat sig vara cirka 40 % (B. Eichhorst et al., 2016). Venetoklax i kombination med obinutuzumab är subventionerat för primär behandling av KLL-patienter som saknar del(17p)/TP53-mutation.

10.1.2

KLL med del(17p)/TP53-mutation

Rekommenderad behandling

För alla, utom för de patienter där endast symtomlindrande behandling är aktuell.

Ibrutinib (+++) (Byrd et al., 2015; Farooqui et al., 2015). Om ibrutinib anses olämpligt rekommenderas venetoklax (++) alternativt idelalisib i kombination med rituximab (++) (S. M. O'Brien et al., 2015).

I första hand rekommenderas tillsvidare behandling med venetoklax (Stilgenbauer et al., 2016),  men vid toxicitet/patientens önskemål kan man ge 12 - 24 månaders behandling med VO (Al-Sawaf, Zhang, Tandon, Sinha, Fink, Robrecht, Tausch, et al., 2020; Lew et al., 2020).

Introduktionen av nya läkemedel har minskat behovet av allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) i anslutning till första linjens behandling. Men man bör fortfarande, för potentiella transplantationskandidater (ålder ≤ 65–70 år), definiera en strategi för allo-SCT.

10.2

Responsbedömning

Responsvärdering sker enligt riktlinjer från iwCLL 2008 vilka är en uppdatering av NCI-Guidelines från 1996 (Hallek et al., 2008). Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning (se bilaga 4 ”Responsbedömning”).

I ett skede då alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Detta har även stor betydelse för framtida utvärderingar av KLL-vården i Sverige.

Hos de patienter som kan ha uppnått en komplett remission enligt iwCLL:s kriterier bör en fördjupad remissionsbedömning övervägas. Detta kan innefatta flödescytometri av blod, benmärgsprov och datortomografi av buk och thorax. Vid KLL-manifestationer som inte kan följas kliniskt kan en datortomografiundersökning ha ett värde även om det saknas underlag för att misstänka komplett remission. Detta då bilderna kan identifiera en diskordant behandlingseffekt samt fungera som referens vid senare undersökningar, initierade av olika symtom alternativt inför beslut om förnyad behandling.

En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 2–3 kurer vid kemoimmunterapi och slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling (se bilaga 4 ”Responsbedömning”).

MRD-analys av benmärg har ett starkt prognostiskt värde. MRD-negativ patient, där MRD-negativ definierats som KLL-celler <0,01 % av alla leukocyter, har längre responsduration och överlevnad. Övriga kliniska konsekvenser av MRD-positivitet är oklara förutom efter allogen stamcellstransplantation.

Utanför studier rekommenderas inte MRD-analys efter behandling annat än efter allogen stamcellstransplantation (Bottcher et al., 2012).

Om MRD-analys utförs bör det ske på benmärgsprov enligt rekommendationer från ERIC (European Research Initiative on CLL) 2016 (Rawstron et al., 2016).

10.3

Relapsbehandling

Rekommendationer

Vid behandlingskrävande sjukdomsprogress efter första linjens behandling:

  • Behandla i första hand inom klinisk studie.
  • Kontakta KLL-expertis och Transplantationscentrum för diskussion om Allo-SCT hos patient i transplantabel ålder och skick.
  • Om mycket långt primärt svar på FCR eller BR, kan BR upprepas, förutsatt att ny FISH/array analys inte påvisar 17p deletion/TP53-mutation (++) (Bergmann et al., 2005; Fischer et al., 2011; Kath et al., 2001). Dosreduktion rekommenderas i så fall, se bilaga 3.
  • Om ej tidigare behandlad med ibrutinib, rekommenderas behandling med ibrutinib (+++) (Byrd et al., 2014; Munir et al., 2019; O'Brien et al., 2016)
  • Vid intolerans mot ibrutinib, överväg i första hand byte till venetoklax (++) (Jones et al., 2018; Mato et al., 2017).
  • Vid svikt på ibrutinib, skicka prov för BTK mutationsanalys och överväg sedan sömlöst byte (dvs utan glapp) till venetoklax (+) (Eyre et al., 2019; Mato et al., 2017; Stilgenbauer et al., 2018; Wierda et al., 2014).
  • Vid mycket långt primärt svar på tidsbegränsad venetoklax-behandling kan venetoklax+CD20-antikropp upprepas (+).
  • Vid svikt, resistens eller intolerans mot venetoklax har byte till ibrutinib har visat sig vara effektivt (++) (Lin et al., 2020; Mato et al., 2017; Mato et al., 2020).

När KLL-patienten sviktar på behandling, återfaller (< 6 mån, refraktär) alternativt blir behandlingskrävande > 6 månader efter senaste behandling (relaps) finns flera faktorer att beakta vid val av terapi. Grundutredning och behandlingsindikationer i övrigt är desamma som inför första linjens behandling.

Att tänka på:

  • Ålder och samsjuklighet.
  • Tid från första linjens behandling.
  • toxicitet och komplikationer till tidigare behandling.
  • Förnyad analys avseende nytillkommen del(17p)/TP53-mutation, om ej påvisat tidigare
  • IGHV-mutationsanalys om provet inte tagits tidigare.

Tillägg av nya KLL - läkemedel (till exempel BTK-hämmare) till kemoimmunoterapi har visat ge viss extra behandlingseffekt (Chanan-Khan et al., 2016; Zelenetz et al., 2017), men är ej godkänt för användning i Sverige i nuläget.

10.4

Allogen stamcellstransplantation

Tillgång till behandling med ibrutinib, idelalisib och venetoklax samt andra kommande läkemedel har förändrat synen på allotransplantation.

För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras (Jain et al., 2015).

  • Patienter med svikt på ibrutinib och/eller idelalisib.
  • Patienter med del(17p)/TP53-mutation under behandling med
    B-cellsreceptorhämmare eller bcl-2-hämmare.

Det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön både avseende KLL-behandling och allo-SCT och görs delaktig i beslutsprocessen. I de fall allo-SCT övervägs bör kontakt tas med KLL-expertis och transplantationscentrum tidigt i förloppet för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt. Svenska KLL-gruppens så kallade CUP-studie visar signifikant kortare progressionsfri överlevnad och överlevnad under ibrutinibbehandling för patienter med del(17p)/TP53-mutation än övriga patienter (Hansson, 2015).

10.5

Strålbehandling

Strålbehandling kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingen till de fåtal patienter som inte tål systemisk behandling och/eller har lokala symtom av sin sjukdom (Lowry et al., 2011).

10.6

Splenektomi

Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av splenektomi vid KLL. Splenektomi kan övervägas vid autoimmun anemi och/eller trombocytopeni vid uteblivet svar, eller snabbt recidiv efter behandling med kortison, rituximab eller sjukdomsspecifik behandling liksom vid frekvent återkommande skov.

Största risken efter splenektomi är infektioner med kapslade bakterier. För vaccination och profylax (se avsnitt 11.4.3).

Nästa kapitel
11 Understödjande vård