Till sidinnehåll

Val av behandling

10.1

Behandlingsindikation

Patienter med KLL bör behandlas först när något av nedanstående kriterier är uppfyllt. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad 55.

Behandlingsindikation finns vid aktiv sjukdom, vilket definierats i iwCLL-Guidelines, 2018 40. Minst ett av nedanstående kriterier (A–F) ska finnas:

  1. Sjukdomsrelaterade symtom definierade som:
    1. viktminskning >10 % under de senaste 6 månaderna
    2. uttalad trötthet (WHO performance status >2)
    3. feber >38,0°C i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
    4. nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.
  2. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt.
  3. Autoimmun hemolys eller immunologisk trombocytopeni med dåligt behandlingssvar på kortison.
  4. Kraftig mjältförstoring definierat som >6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
  5. Kraftig lymfkörtelförstoring med konglomerat >10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
  6. Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av >50 % på 2 månader eller en fördubblingstid på <6 månader*.
  7. Extranodala KLL manifestationer som är symtomgivande eller orsakar funktionspåverkan (exempelvis KLL infiltration i njurar, hud, lungor etc.) Viktigt är att värdera om det är KLL infiltration som orsakar symtom/funktionspåverkan. I många fall (t.ex. inflammationer, annan malignitet) rekryteras KLL-celler ospecifikt och är inte del i patologin (så kallade ”innocent by-stander”) och det föreligger då inte behandlingsindikation för KLL

Inför en behandling ska vårdgivaren informera om möjliga behandlingsalternativ och pågående relevanta kliniska studier. När fler behandlingsalternativ är tillgängliga ska patienten ges bästa förutsättningar att göra egna val av behandling och även delta i kliniska studier. Vårdgivaren bör också informera om att patienten har rätt till en ny medicinsk bedömning om så önskas.

* Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter <30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid.

10.2

Första linjens behandling

10.2.1

Behandlingsalternativ för KLL med muterad IGHV gen och utan del(17p)/TP53-mutation

Till för övrigt friska patienter upp till 65 – 70 års ålder

VO 12 månader (+++)
FCR (+++)

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år

VO 12 månader (+++)
BR kan övervägas om VO ej bedöms lämpligt (+++)

Till alla patienter med del(11q)

VO 12 månader (++)
BTK hämmare (++)

10.2.2

Behandlingsalternativ för KLL med omuterad IGHV utan del(17p)/TP53-mutation

VO 12 månader (+++)
BTK hämmare (+++)

10.2.3

Behandlingsalternativ för KLL med del(17p)/TP53-mutation

Kontinuerlig behandling med BTK hämmare (+++) rekommenderas i första hand

VO 12 månader (+++)

Venetoklax i monoterapi om ovanstående behandlingsalternativ ej anses lämpliga

Inför behandlingsval tas hänsyn till genetiska avvikelser såsom del(17p), del(11q), TP53-mutationer samt mutationsstatus i IGHV genen. Samsjuklighet, samtidig medicinering och funktionsstatus spelar även roll i behandlingsvalet. Det är viktigt att beakta möjligheten att inkludera patienten i klinisk studie. Rekommendationerna vid primärbehandling utgår från de genetiska avvikelser som detekterats i KLL klonen och flera behandlingsalternativ kan vara aktuella. En individuell bedömning krävs för behandlingsval.

Tidigare har FCR och BR rekommenderats oavsett IGHV-mutationsstatus 56575859. De senaste åren har dock flera studier visat att patienter med omuterad IGHV samt del(11q) har fördel av annan behandling varför målriktade terapier har ersatt kemoimmunterapi i dessa patientgrupper.

Val av BTK hämmare görs utifrån biverkningsprofil samt patientens risk för blödning och kardiovaskulära biverkningar (se avsnitt 12.2 Behandlingsrelaterade komplikationer samt Behandlingsregimer vid KLL, bilaga 3).

Vid terapival med venetoklax tas särskild hänsyn till risk för tumörlys (se avsnitt 11.1 Tumörlysprofylax), särskilt vid nedsatt njurfunktion.

Vid behandling med CD20 antikropp beaktas risken för allvarliga infusionsrelaterade biverkningar. Baserat på vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter ger rituximab generellt mindre komplikationer och är att föredra till sköra patienter. Obinutuzumab är en mer effektiv behandling än rituximab och ger djupare behandlingsrespons men kan orsaka kraftiga cytokinreaktioner vid start, särskilt vid hög tumörbörda. För att undvika detta kan start med venetoklax vara att föredra vid behandling med venetoklax + obinutuzumab (VO). Obinutuzumab kan läggas till efter avslutad upptrappning av venetoklax (se bilaga 3, Behandlingsregimer vid KLL)

För att minska risken för allvarliga biverkningar vid behandlingsstart med CIT, såsom kraftiga cytokinreaktioner och tumörlyssyndrom, kan det finnas anledning att dela upp/utesluta antikroppsbehandlingen eller dosreducera cytostatikan initialt.

BTK hämmare har vanligtvis inte samma risk för dessa komplikationer.

Användandet av kemoimmunterapi (CIT) har minskat de senaste åren men kan övervägas om målriktade terapier inte anses lämpliga. FCR kan ge långa och djupa remissioner hos patienter med muterad IGHV gen 60. BR är mindre effektivt men kan övervägas om patienten inte bedöms tolerera VO. Behandling med klorambucil i kombination med CD20 antikropp ges sällan i Sverige men kan vara aktuellt hos mycket sköra patienter.

Patientens önskemål relaterad till tills vidare per oral behandling eller tidsbegränsad behandling tas också i beaktande vid val av primärbehandling.

Introduktionen av nya läkemedel har minskat behovet av allogen stamcellstransplantation (allo‑SCT) i anslutning till första linjens behandling. Men man bör fortfarande, för potentiella transplantationskandidater (ålder ≤65–70 år), definiera en strategi för allo-SCT, SCT, se avsnitt 10.5 Allogen stamcellstransplantation.

För mer information om de olika behandlingsvalen, doseringar och möjliga dosjusteringar, vanligaste biverkningarna och behandlingsduration, se bilaga 3, Behandlingsregimer vid KLL samt Nationella regimbiblioteket.

Studier som ligger till grund för behandlingsrekommendationer med BTK hämmare

En studie 61 hos i övrigt friska patienter £70 år där man jämförde FCR mot ibrutinib-rituximab (IR) visades förbättrad PFS och OS till fördel för IR (PFS 51 % vs 78 %, OS fördel IR (HR 0,47) efter 6 års uppföljningstid. En subgruppsanalys visade att patienter med omuterad IGHV hade en betydande förlängd PFS samt förbättrad OS med IR jämfört med FCR efter sex år.

En annan trearmad studie som jämförde ibrutinib, IR och BR vid primärbehandling av KLL‑patienter äldre än 65 år 62 visade en längre PFS för ibrutinib vs. BR, dock sågs ingen ytterligare tilläggseffekt av rituximab och det var ingen skillnad i total överlevnad. Den förbättrade effekten med ibrutinib sågs huvudsakligen hos patienter med omuterad IGHV. TP53 aberrationer verkar inte försämra PFS under kontinuerlig ibrutinib-behandling.

Ytterligare en studie hos äldre patienter (>65 år) eller yngre med betydande samsjuklighet, där man jämförde ibrutinib-obinutuzumab (IO) med chlorambucil-obinutuzumab (ChlO) 6364, har visat förlängd PFS med IO (74 % vs 33 %). Även i denna studie sågs den största effekten hos patienter med omuterad IGHV, däremot sågs ingen skillnad på total överlevnad.

Data för patienter med del(11q) är begränsad men effekten av ibrutinib stöds av en poolad analys av långtidsuppföljning av tre kliniska studier 65.

Andra generationens BTK-hämmare, akalabrutinib (A), har i en randomiserad studie med patienter ≥65 år alternativt yngre med samsjuklighet, visat förlängd PFS vid behandling med A, med eller utan O, jämfört med ChlO (estimerad PFS efter 48 månader AO- 87 %, A -77,9 %, Chl-O 25 %). För patienter med 17p/TP53-mutationer var PFS i A grupperna ca 75 % samt 77 % vid omuterad IGHV. Ingen skillnad sågs i OS 66.

I en studie jämfördes zanubrutinib (en selektiv andra generationens kovalent BTK hämmare) med BR i första linjen hos äldre samt yngre med komorbiditeter. Resultaten överensstämmer med andra BTK hämmare med en PFS fördel för zanubrutinib 67. I en relapsstudie som jämför zanubrutinib med ibrutinib sågs en fördel för zanubrutinib gällande ORR, PFS och kardiella biverkningar 68.

Flera behandlingsstudier med dels nya icke-kovalenta och kovalenta BTK hämmare i monoterapi samt olika kombinationsterapier med BCL2 och BTK hämmare +/-CD20 antikropp har utförts 67697071. Dessa tyder på goda behandlingsresultat och biverkningsprofiler. Tidsbegränsad kombinationsbehandling med ibrutinib och venetoklax (15 månader) i första linjen har nyligen subventionerats i Sverige, men direkt jämförande studier med rekommenderade behandlingsregimer saknas.

Dessa studier tyder sammantaget således starkt på att BTK hämmare har en bättre effekt än CIT som primärbehandling hos KLL patienter, särskilt vid del(17p)/TP53-mutationer, omuterad IGHV eller del(11q). 

Studier som ligger till grund för behandlingsrekommendationer med BCL2 hämmare

En studie som jämförde 12 månaders behandling med venetoklax-obinutuzumab (VO) med ChlO hos patienter över 18 år med betydande samsjuklighet fann en tydligt förbättrad PFS efter 4 år för VO (74 % vs 32 %) 72 men utan skillnad i OS. Median PFS för gruppen med omuterad IGHV var 57.3 månader och 49 månader vid del(17p)/TP53-mutation.  

I en studie inkluderande friska, yngre patienter utan TP53 aberrationer jämförs olika Venetoklaxbaserade terapier med CIT (FCR eller BR). VO samt VO+I visade signifikant bättre resultat gällande MRD respons samt PFS jämfört med CIT eller VR. PFS efter tre år var med VO+I 90,5 %, VO 87,7 %, VR 80,8 % och med CIT 75,5 %. Flest infektionskomplikationer sågs i CIT samt VO+I grupperna 737475

Tidsbegränsad behandling med venetoklax i kombination med obinutuzumab är subventionerat för primärbehandling av alla KLL-patienter oavsett mutationsstatus.

Tills vidare behandling med venetoklax som monoterapi i första linjen vid del(17p)/TP53-mutation subventioneras enbart om behandling med BTK hämmare eller VO anses olämpliga, exempelvis vid kontraindikationer eller hög risk för allvarliga komplikationer.

10.3

Responsbedömning

10.3.1

Klinisk och radiologisk responsbedömning

Responsvärdering sker enligt riktlinjer från iwCLL 2018 40. Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning (se bilaga 4, Responsbedömning). 

I ett skede då alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Detta har även stor betydelse för framtida utvärderingar av KLL-vården i Sverige.

Hos de patienter som kan ha uppnått en komplett remission enligt iwCLL:s kriterier bör en fördjupad remissionsbedömning övervägas. Detta kan innefatta flödescytometri av blod, benmärgsprov och datortomografi av buk och thorax. Vid KLL-manifestationer som inte kan följas kliniskt kan en datortomografiundersökning ha ett värde även om underlag för att misstänka komplett remission saknas. Detta då bilderna kan identifiera en diskordant behandlingseffekt samt fungera som referens vid senare undersökningar, initierade av olika symtom alternativt inför beslut om förnyad behandling.

10.3.2

Minimal residual disease (MRD)

MRD-analys av blod och benmärg har ett starkt prognostiskt värde vid KLL. Ett flertal prospektiva studier med både kemoimmunterapi och målriktad behandling med BCL2‑hämmare har visat att MRD-negativa patienter, där MRD-negativ definierats som KLL‑celler <0,01 % av alla leukocyter, har längre responsduration och överlevnad än MRD‑positiva 767778.

Med införande av nya behandlingar måste analys av MRD värderas i förhållande till vilken typ av behandling som används. Betydelsen av MRD skiljer sig mycket åt beroende på vilken typ av behandling som ges. Behandling med till exempel BTK-hämmare leder sällan till MRD‑negativitet, trots god och bestående behandlingseffekt, medan uppnådd MRD-negativitet är hög efter behandling med venetoklax+CD20 antikropp eller kemoimmunterapi. Det är då starkt kopplat till prognos som beskrivet ovan. Även provlokal spelar roll då till exempel CD20 antikroppar snabbt leder till MRD-negativitet i blod men inte är lika effektiva att utrota sjukdom på andra lokaler.

Om MRD-analys utförs kan analys på blod genomföras initialt, och om positivitet behöver inte benmärgsprov utföras. Vid MRD-negativitet i blod så bör det konfirmeras med analys på benmärg. MRD-analys med flödescytometri bör ske enligt rekommendationer från ERIC (European Research Initiative on CLL) 2016 15.

Eftersom MRD-analys idag ännu inte har ett visat prediktivt värde, och styr behandling, så rekommenderas inte rutinmässig MRD-analys efter behandling, annat än efter allogen stamcellstransplantation 76.

10.4

Relaps/refraktär KLL-behandling vid målriktade terapier (kemofri) (BTK/BCL2-hämmare) alternativt kemoimmunterapi (CIT)

Rekommendationer

  • Vid behandlingskrävande sjukdomsprogress överväg möjligheten till inklusion i klinisk studie.
  • Tidig kontakt med transplantationscentrum rekommenderas för patienter där Allo-SCT kan vara indicerat.
  • Ny genetisk analys rekommenderas med FISH och/eller sekvensering för kartläggning av aktuellt status.
  • Värdera samsjuklighet och TP53-status då detta har betydelse för preparatval. Ta särskilt hänsyn till blödningsbenägenhet, kardiovaskulära riskfaktorer vid val av BTK‑hämmare respektive njurfunktion och risk för tumörlyssyndrom vid behandling med BCL2-hämmare, se bilaga 3 Målriktade terapier +/- antikropp.

Relaps eller refraktär sjukdom efter första linjens behandling:

Figur 1. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter första linjens behandling .

Figur4.JPG

Figur 2. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter tidigare behandling med CIT, följt av målriktad behandling (BTK-hämmare eller BCL2-hämmare).

Figur 5. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter tidigare behandling med CIT, följt av målriktad behandling (BTK-hämmare eller BCL2-hämmare).jpg

Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter flera behandlingslinjer

När KLL-patienten sviktar på behandling, återfaller (<6 mån, refraktär) alternativt blir behandlingskrävande >6 månader efter senaste behandling (relaps) finns flera faktorer att beakta vid val av behandling. Grundutredning och behandlingsindikationer i övrigt är desamma som inför första linjens behandling.

Att tänka på:

  • Ålder och samsjuklighet.
  • Tid från första linjens behandling.
  • Eventuell toxicitet och komplikationer till tidigare behandling.
  • Förnyad analys avseende nytillkommen del(17p)/TP53-mutation, om ej påvisat tidigare.
  • IGHV-mutationsanalys om provet inte tagits tidigare.
  • Transformation.

Med utvecklingen av tredje generationens icke-kovalenta BTK‑hämmare med effekt även vid BTK-mutation är förhoppningen att i framtiden kunna byta till sådan om resistens uppstår på grund av förvärvade mutationer i BTK-genen.

10.5

Allogen stamcellstransplantation

Tillgång till målriktade behandlingar med allt fler behandlingslinjer med BTK hämmare och BCL2 hämmare har förändrat indikationen för allogen stamcellstransplantation (allo‑SCT) vid KLL. Som en följd har andelen patienter som genomgår allo-SCT p.g.a. KLL minskat dramatiskt sedan 2015.

Allo-SCT vid KLL har en kurativ potential med visad graft-versus-leukemia(GVL)-effekt och med likvärdiga resultat oavsett eventuellt påvisad p53-aberration eller ej 98.

Nyligen publicerade retrospektiva data visar att riskerna vid allo-SCT inte verkar påverkas negativt av tidigare givna målriktade behandlingar i en eller flera linjer 99100.

Nackdelarna med allo-SCT är risk för tidig dödlighet och relaps samt en hög andel patienter som utvecklar allvarlig kronisk graft-versus-host-disease (GVHD) 98101102103. Eftersom KLL är en sjukdom med medianålder vid diagnos på 72 år och medianålder vid behandlingsstart 75 år är majoriteten av patienterna heller inte aktuella för allo-SCT p.g.a. hög ålder och samsjuklighet.

Vid värdering för eventuell allo-SCT bör vägas in given behandling och svar på dessa, möjliga återstående behandlingslinjer, genetisk riskprofil (p53-aberration, komplex karyotyp), risk för transformation, patientens ålder och samsjuklighet samt tillgång till donator.

Med bakgrund i detta kan inte några definitiva rekommendationer om vilka patienter som ska genomgå allo-SCT ges.

För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras: 101104105

  • Patienter med svikt på behandling med B-cellsreceptorhämmare (ibrutinib/akalabrutinib/zanubrutinib, idelalisib) eller BCL2-hämmare (venetoklax), där byte genomförs till annan målriktad behandling.
  • Patienter med Richtertransformation som är klonalt relaterad till KLL-klonen.

Speciellt viktigt att värdera indikation för allo-SCT för dessa patienter vid påvisad del(17p)/TP53‑mutation och vid tidigare resistens/relaps vid behandling med kemoimmunterapi.

Det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön både avseende KLL-behandling och allo‑SCT och görs delaktig i beslutsprocessen. I de fall allo-SCT övervägs bör kontakt tas med KLL-expertis och transplantationscentrum tidigt i förloppet för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt på givna behandlingar. Vid beslut om allo-SCT så talar data för användande av reducerad konditionering (RIC) 106 även om inga randomiserade studier mellan RIC och transplantation med myeloablativ konditionering är genomförda. Den svenska BMT-gruppen har för detta ändamål tagit fram ett konsensusförslag för konditionering baserat på användande av fludarabin+busulfan.

10.6

Chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) och bispecifika antikroppar

Nya immunologiska terapier har utvecklats de senaste åren och visat goda resultat vid olika hematologiska maligniteter. Forskning pågår gällande dessa terapier vid relapserad eller refraktär KLL med varierande resultat och finns ännu inte godkända för användning utanför kliniska studier.