Till sidinnehåll
Till cancercentrum.se
Sökordsförslag
Kunskapsbanken Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument
Vuxna Barn
Basfakta om läkemedel
Sök
Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument Läkemedelsregimer för vuxna Läkemedelsregimer för barn Basfakta om läkemedel Mitt konto Uppdateringar Kontakt

Val av behandling

Patienter med KLL bör behandlas först när något av nedanstående kriterier är uppfyllt. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad 55. 

Behandlingsindikation finns vid aktiv sjukdom, vilket definierats i iwCLL-Guidelines, 2008 8. Minst ett av nedanstående kriterier (A–F) ska finnas:

A. Sjukdomsrelaterade symtom definierade som: 

a. viktminskning >10 % under de senaste 6 månaderna
b. uttalad trötthet (WHO performance status >2)
c. feber >38,0°C i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
d. nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.

B. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt.

C. Autoimmun hemolys eller immunologisk trombocytopeni med dåligt behandlingssvar på kortison.

D. Kraftig mjältförstoring definierat som >6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring.

E. Kraftig lymfkörtelförstoring med konglomerat >10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring.

F. Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av >50 % på 2 månader eller en fördubblingstid på <6 månader. *

Inför en behandling ska vårdgivaren informera om möjliga behandlingsalternativ och pågående relevanta kliniska studier. När fler behandlingsalternativ är tillgängliga ska patienten ges bästa förutsättningar att göra egna val av behandling och även delta i kliniska studier. Vårdgivaren bör också informera om att patienten har rätt till en ny medicinsk bedömning om så önskas.

*Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter <30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid.

10.1

Första linjens behandling

Inför behandlingsval tas hänsyn till avvikelser i TP53-genen, IGHV-mutationsstatus, samsjuklighet och ålder. Det är viktigt att beakta möjligheten att inkludera patienten i klinisk studie.

Baserat på vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter rekommenderas att i vissa fall reducera cytostatikadoserna och/eller dela upp eller utesluta antikroppsdelen vid den första kuren, alternativt de första kurerna. Syftet är att minska risken för allvarliga biverkningar såsom kraftiga cytokinreaktioner, tumörlyssyndrom och uttalad benmärgssvikt. Risken för tumörlys är framför allt relaterad till tumörbörda och vi rekommenderar att patienten riskbedöms, se tabellen vid kapitel 11.1. Tumörlysprofylax, där venetoklax också diskuteras. 

För information om dosering och behandlingsduration, se bilaga 3, Behandlingsregimer vid KLL, eller Nationella regimbiblioteket.

10.1.1

KLL utan del(17p)/TP53-mutation

Rekommenderad behandling utan rangordning, individuell bedömning

Muterad IGHV

Till för övrigt friska patienter upp till 65–70 års ålder.
FCR 565758596061 (+++)

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år*.
BR 25662 (+++)
VO (+++) (12 månader)
Chl+CD20-antikropp (+++)

Omuterad IGHV

Till för övrigt friska patienter upp till 65–70 års ålder*.
VO (+) (12 månader)
FCR (+++)

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år*.
VO (+++) (12 månader)
BR (++)

*Ibrutinib (+++) har bra effekt hos dessa patienter i ett flertal studier. God effekt har även visats i en studie med akalabrutinib (+++) hos patienter äldre än 65 år, eller yngre med samsjuklighet. Ibrutinib och akalabrutinib är för närvarande inte subventionerat vid denna situation och de kan inte rekommenderas generellt inom ramen för ett nationellt vårdprogram.

Tidigare har FCR rekommenderats för alla yngre (65–70 år) i övrigt friska patienter medan de friska äldre behandlats med BR 25763, oavsett IGHV-mutationsstatus. De senaste åren har dock flera studier visat att patienter med omuterad IGHV förmodligen har fördel av annan behandling. En studie hos i övrigt friska patienter ≤70 år där man jämförde FCR mot ibrutinib-rituximab (IR) visade förbättrad OS till fördel för IR (OS 98,8 % vs. 91,5 % efter 3 års uppföljningstid). En subgruppsanalys relaterat till IGHV-mutationsstatus visade att patienter med omuterad IGHV hade en betydande förlängd PFS med IR jämfört med FCR medan det inte verkar vara någon PFS-skillnad för patienter med muterat IGHV 64. 

En annan trearmad studie som jämförde ibrutinib, IR och BR vid primärbehandling av KLLpatienter äldre än 65 år 65 visade en längre PFS för ibrutinib vs. BR, dock sågs ingen ytterligare tilläggseffekt av rituximab och det var ingen skillnad i total överlevnad. Den förbättrade effekten med ibrutinib sågs huvudsakligen hos patienter med omuterad IGHV. Ytterligare en studie hos äldre patienter (>65 år) eller yngre med betydande samsjuklighet, där man jämförde ibrutinib-obinutuzumab (IO) med chlorambucil-obinutuzumab (ChlO) 39, har visat förlängd PFS med IO. Även i denna studie sågs den största effekten hos patienter med omuterad IGHV, däremot sågs ingen skillnad på total överlevnad. 

Dessa studier tyder således starkt på att ibrutinib har en bättre effekt än FCR, BR och ChlO som primärbehandling hos patienter med omuterad IGHV. Emellertid är ibrutinib för närvarande inte subventionerat vid primärbehandling hos KLL-patienter som saknar del(17p)/TP53-mutation och kan därför inte rekommenderas generellt och data talar även för att ibrutinib inte är kostnadseffektivt i denna situation 66.

Andra generationens BTK-hämmare, akalabrutinib (A), har i en randomiserad studie med patienter ≥65 år alternativt yngre med samsjuklighet, efter medianuppföljning på 28,3 månader, visat att median PFS ej ännu uppnåtts med A, med eller utan O, jämfört med ChlO med PFS på 22,6 månader. Ingen skillnad sågs i OS 67. Akalabrutinib är godkänt med eller utan Obinutuzumab som första linjenbehandling av KLL, men bara subventionerat som singelbehandling hos patienter med del17(p)/TP53 KLL.

En publicerad studie som jämförde 12 månaders behandling med venetoklax-obinutuzumab (VO) med ChlO hos patienter över 18 år med betydande samsjuklighet fann en klart förbättrad PFS för VO 68, men utan skillnad i OS. Resultatet bör tolkas med försiktighet för friska patienter <65–70 år på grund av att det inte finns någon jämförelse med standardbehandling (FCR/BR), kort uppföljningstid samt okunskap om seneffekter. På liknande sätt som vid ibrutinib-behandling i denna situation, ses effekten i huvudsak hos patienter med omuterad IGHV. Det finns inga jämförande studier mot BR men för VO-behandlade patienter med omuterad IGHV var PFS vid 3 år cirka 90 % 69, vilket hos BR-behandlade patienter med omuterad IGHV visat sig vara cirka 40 % 63. Venetoklax i kombination med obinutuzumab är subventionerat för primärbehandling av KLL-patienter som saknar del(17p)/TP53-mutation.

10.1.2

KLL med del(17p)/TP53-mutation

Rekommenderad behandling
För alla, utom för de patienter där endast symtomlindrande behandling är aktuell.
BTK-hämmare: Ibrutinib (+++) 2470 eller akalabrutinib (+++) 67.
BCL2-hämmare: Venetoklax (++) 697172.

Vid val av venetoklax rekommenderas i första hand behandling tills vidare, men vid toxicitet eller patientens önskemål kan man ge 12–24 månaders behandling med VO 697172.

Om BTK-hämmare eller venetoklax är intolerabla, kan man överväga att ge idelalisib i kombination med rituximab (++)73.

Introduktionen av nya läkemedel har minskat behovet av allogen stamcellstransplantation (alloSCT) i anslutning till första linjens behandling. Men man bör fortfarande, för potentiella transplantationskandidater (ålder ≤65–70 år), definiera en strategi för allo-SCT, SCT, se avsnitt 10.4, Allogen stamcellstransplantation. 

10.2

Responsbedömning

10.2.1

Klinisk och radiologisk responsbedömning

Responsvärdering sker enligt riktlinjer från iwCLL 2008 vilka är en uppdatering av NCIGuidelines från 1996 8. Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning (se bilaga 4, Responsbedömning). 

I ett skede då alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Detta har även stor betydelse för framtida utvärderingar av KLL-vården i Sverige. 

Hos de patienter som kan ha uppnått en komplett remission enligt iwCLL:s kriterier bör en fördjupad remissionsbedömning övervägas. Detta kan innefatta flödescytometri av blod, benmärgsprov och datortomografi av buk och thorax. Vid KLL-manifestationer som inte kan följas kliniskt kan en datortomografiundersökning ha ett värde även om underlag för att misstänka komplett remission saknas. Detta då bilderna kan identifiera en diskordant behandlingseffekt samt fungera som referens vid senare undersökningar, initierade av olika symtom alternativt inför beslut om förnyad behandling. 

En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 2–3 kurer vid kemoimmunterapi och slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling (se bilaga 4, Responsbedömning). 

10.2.2

Minimal residual disease (MRD)

MRD-analys av blod och benmärg har ett starkt prognostiskt värde vid KLL. Ett flertal prospektiva studier med både kemoimmunterapi och målriktad behandling med BCL2hämmare har visat att MRD-negativa patienter, där MRD-negativ definierats som KLLceller <0,01 % av alla leukocyter, har längre responsduration och överlevnad än MRDpositiva 747576. 

Med införande av nya behandlingar måste analys av MRD värderas i förhållande till vilken typ av behandling som används. Betydelsen av MRD skiljer sig mycket åt beroende på vilken typ av behandling som ges. Behandling med till exempel BTK-hämmare leder sällan till MRDnegativitet, trots god och bestående behandlingseffekt, medan uppnådd MRD-negativitet är hög efter behandling med venetoklax+CD20antikropp eller kemoimmunterapi. Det är då starkt kopplat till prognos som beskrivet ovan. Även provlokal spelar roll då till exempel CD20antikroppar snabbt leder till MRD-negativitet i blod men inte är lika effektiva att utrota sjukdom på andra lokaler.

Om MRD-analys utförs kan analys på blod genomföras initialt, och om positivitet behöver inte benmärgsprov utföras. Vid MRD-negativitet i blod så bör det konfirmeras med analys på benmärg. MRD-analys med flödescytometri bör ske enligt rekommendationer från ERIC (European Research Initiative on CLL) 2016 12.

Eftersom MRD-analys idag ännu inte har ett visat prediktivt värde, och styr behandling, så rekommenderas inte rutinmässig MRD-analys efter behandling, annat än efter allogen stamcellstransplantation 74.

10.3

Relaps/refraktär KLL-behandling vid målriktade terapier (kemofri) (BTK/BCL2-hämmare) alternativt kemoimmunterapi (CIT)

Rekommendationer

  • Vid behandlingskrävande sjukdomsprogress överväg möjligheten till inklusion i klinisk studie.
  • Tidig kontakt med transplantationscentrum rekommenderas för patienter där Allo-SCT kan vara indicerat.
  • Ny genetisk analys rekommenderas med FISH och sekvensering för kartläggning av aktuellt TP53-status.
  • Värdera samsjuklighet och TP53-status då detta har betydelse för preparatval. Ta särskilt hänsyn till blödningsbenägenhet, kardiovaskulära riskfaktorer vid val av BTKhämmare respektive njurfunktion och risk för tumörlyssyndrom vid behandling med BCL2-hämmare, se bilaga 3 Målriktade terapier +/- antikropp.

Relaps eller refraktär sjukdom efter första linjens behandling:

Figur 4. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter första linjens behandling 

Figur4.JPG

Figur 5. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter tidigare behandling med CIT, följt av målriktad behandling (BTK-hämmare eller BCL2-hämmare).

Figur 5. Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter tidigare behandling med CIT, följt av målriktad behandling (BTK-hämmare eller BCL2-hämmare).jpg

Behandling vid relaps eller refraktär sjukdom efter flera behandlingslinjer

  • Vid tidigare behandling med CIT följt av svikt på BTK-hämmare ges i första hand venetoklax +/- CD 20-antikropp. I andra hand kan Idelalisib i kombination med Rituximab ges.
  • Vid tidigare behandling med CIT följt av tidsbegränsad behandling med BCL2-hämmare och sent återfall kan ny behandling med venetoklax +/- CD 20 antikropp ges alternativt behandling med BTK-hämmare. Behandlingsvalet bör styras av ev. samsjuklighet hos patienten (se ovan).
  • Vid svikt, resistens eller intolerans mot venetoklax har byte till ibrutinib alternativt akalabrutinib visat sig vara effektivt (++) 839091

När KLL-patienten sviktar på behandling, återfaller (<6 mån, refraktär) alternativt blir behandlingskrävande >6 månader efter senaste behandling (relaps) finns flera faktorer att beakta vid val av behandling. Grundutredning och behandlingsindikationer i övrigt är desamma som inför första linjens behandling. 

Att tänka på:

  • Ålder och samsjuklighet. 
  • Tid från första linjens behandling.
  • Eventuell toxicitet och komplikationer till tidigare behandling.
  • Förnyad analys avseende nytillkommen del(17p)/TP53-mutation, om ej påvisat tidigare.
  • IGHV-mutationsanalys om provet inte tagits tidigare.
  • Transformation.

BTK-hämmarna, ibrutinib och akalabrutinib, och BCL2-hämmaren venetoklax är nu en del av standardbehandlingen för patienter med KLL 9293.

Patienter med p53-dysfunktion (17p-deletion/TP53-mutation) kan betraktas vara refraktära mot konventionell kemoimmunterapi. BTK-hämmare med förbättrad selektivitet, såsom nyligen godkända akalabrutinib, kan vara ett behandlingsalternativ med förbättrad tolerabilitet  jämfört med ibrutinib 87. Med utvecklingen av tredje generationens icke-kovalenta BTKhämmare med effekt även vid BTK-mutation är förhoppningen att i framtiden kunna byta till sådan om resistens uppstår på grund av förvärvade mutationer i BTK-genen.

10.4

Allogen stamcellstransplantation

Tillgång till målriktade behandlingar med alltfler behandlingslinjer med ibrutinib, akalabrutinib, idelalisib och venetoklax har förändrat indikationen för allogen stamcellstransplantation (alloSCT) vid KLL. Som en följd har andelen patienter som genomgår allo-SCT p.g.a. KLL minskat dramatiskt sedan 2015. 

Allo-SCT vid KLL har en kurativ potential med visad graft-versus-leukemia(GVL)-effekt och med likvärdiga resultat oavsett eventuellt påvisad p53-aberration eller ej 94.

Nyligen publicerade retrospektiva data visar att riskerna vid allo-SCT inte verkar påverkas negativt av tidigare givna målriktade behandlingar i en eller flera linjer 9596.

Nackdelarna med allo-SCT är risk för tidig dödlighet och relaps samt en hög andel patienter som utvecklar allvarlig kronisk graft-versus-host-disease (GVHD) 94979899. Eftersom KLL är en sjukdom med medianålder vid diagnos på 72 år och medianålder vid behandlingsstart 75 år är majoriteten av patienterna heller inte aktuella för allo-SCT p.g.a. hög ålder och samsjuklighet.

Vid värdering för eventuell allo-SCT bör vägas in given behandling och svar på dessa, möjliga återstående behandlingslinjer, genetisk riskprofil (p53-aberration, komplex karyotyp), risk för transformation, patientens ålder och samsjuklighet samt tillgång till donator.

Med bakgrund i detta kan inte några definitiva rekommendationer om vilka patienter som ska genomgå allo-SCT ges. 

För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras: 97100101

  • Patienter med svikt på behandling med B-cellsreceptorhämmare (akalabrutinib/ibrutinib/idelalisib) eller BCL2-hämmare (venetoklax), där byte genomförs till annan målriktad behandling.
  • Patienter med Richtertransformation som är klonalt relaterad till KLL-klonen. 

Speciellt viktigt att värdera indikation för allo-SCT för dessa patienter vid påvisad del(17p)/TP53mutation och vid tidigare resistens/relaps vid behandling med kemoimmunterapi.

Det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön både avseende KLL-behandling och alloSCT och görs delaktig i beslutsprocessen. I de fall allo-SCT övervägs bör kontakt tas med KLL-expertis och transplantationscentrum tidigt i förloppet för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt på givna behandlingar. Vid beslut om allo-SCT så talar data för användande av reducerad konditionering (RIC) 102 även om inga randomiserade studier mellan RIC och transplantation med myeloablativ konditionering är genomförda. Den svenska BMT-gruppen har för detta ändamål tagit fram ett konsensusförslag för konditionering baserat på användande av fludarabin+busulfan.

10.5

Splenektomi

Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av splenektomi vid KLL. Splenektomi kan övervägas vid autoimmun anemi och/eller trombocytopeni vid uteblivet svar, eller snabbt återfall efter behandling med kortison, rituximab eller sjukdomsspecifik behandling liksom vid frekvent återkommande skov.

Största risken efter splenektomi är infektioner med kapslade bakterier. För vaccination och profylax, se kapitel 11, Understödjande vård. 

Föregående kapitel
9 Multidisciplinär konferens
Nästa kapitel
11 Understödjande vård