Systemisk behandling vid avancerad sjukdom

Atezolizumab i kombination med bevacizumab

Flera studier har tidigare genomförts med  immunterapi i form av PD-1 hämmare (PD-1=programmerad dödscellsreceptor 1) som singelbehandling, utan att förlängd överlevnad kunde visas trots responsfrekvenser kring 20%. Kombinationen atezolizumab och bevacizumab studerades i IMbrave150 studien- en fas tre studie med patienter som diagnosticerats med avancerad sjukdom men ej behandlats tidigare med systemisk behandling. Atezolizumab syftar till att blockera PD-L1, för att åstadkomma en immunaktivering, medan den monoklonala VEGF-antikroppen bevacizumab syftar till att blockera tumörangiogenesen. I IMbrave-studien som ligger till grund för registrering och godkännande av svenska NT-rådet i Sverige (april 2021) inkluderades 501 patienter som randomiserades 2:1 till antingen atezolizumab-bevacizumab var tredje vecka eller till sorafenibbehandling (165 patienter). Pat hade alla god funktionsklass både avseende leverfunktion(Child-Pugh 5-6) och funktionsstatus (ECOG 0-1) Kontraindicerande tillstånd för behandlingen innefattar tex autoimmuna sjukdomar förutom diabetes och hypothyreos, samt obehandlad portal eller systemisk hypertension.

Totalöverlevnad vid 12 månader var 67,2%(95% CI 61,3-73,1)  respektive 54,6 %(95% CI 45,2-64,0). Median för progressionsfri överlevnad var 6,8 mån (95% CI 5,7-8,3) respektive 4,3 mån (CI 4,0-5,6) vilket ger HR för sjukdomsprogress eller död 0,59 (95% CI 0,47-0,76 p< 0,001). Incidens av grad 3-4 biverkningar var liknande i de båda grupperna 56,5 resp 55,1% 7f961820-7a1c-443e-8d35-0be90597cb1a3408533876048.

Sorafenibs effekt på HCC dokumenterades i två stora randomiserade studier, dels en europeisk-australiensk (SHARP), dels en asiatisk (n=226). I SHARP-studien (dubbelblind placebokontrollerad) randomiserades 602 patienter med avancerad HCC, till kontinuerlig behandling med sorafenib (Nexavar®; 400 mg x 2) eller placebo 970b6809-faa2-4458-ab9e-acf43e5c39df3418533976048. Tumörerna var inte tillgängliga för till exempel kemoembolisering, och hälften av patientena hade extrahepatiskt tumörengagemang. Leverfunktionen var välkompenserad (Child-Pugh A). Primär slutmätpunkt var totalöverlevnad. Tumören mättes med DT var 6:e vecka. Deltagarna fick inte gå över från placebo till sorafenib. Behandlingen pågick till radiologisk och symtomatisk progress eller intolerans. Medianbehandlingstiden med sorafenib var 5,3 månader. Sorafenib gav 3 månader längre medianöverlevnad (10,7 mot 7,9 månader; HR 0,69) och en 1-årsöverlevnad på 44 % jämfört med 33 % för placebogruppen. Subgruppsanalys indikerade nytta av sorafenib i alla prognosgrupper. Vanliga biverkningar var viktnedgång, hand-fotsyndrom och diarré. Också i den asiatiska studien randomiserades 226 patienter med avancerad HCC till kontinuerlig behandling med sorafenib 400 mg x 2 eller placebo, och resultaten var liknande de i SHARP-studien. Men överlevnad var sämre, sannolikt därför att patienterna hade mer avancerad sjukdom med till exempel mer extrahepatisk sjukdom än i SHARP-studien 8adb660d-75d6-47f1-8246-dabdf04252b43428533976048.

Lenvatinibs effekt i jämförelse med sorafenib dokumenterades i en randomiserad open-label europeisk, nordamerikansk och asiatisk multicenterstudie (REFLECT) c4153d05-ebe3-4abd-911f-89058b876df33438534076048.
I studien randomiserades 954 patienter antingen till sorafenib 400 mg x 2 eller lenvatinib 8 mg om kroppsvikt < 60 kg och 12 mg om > 60 kg. Patienterna var nästan alla Child-Pugh A (99 %) och hade performance status 0–1. Två tredjedelar av patienterna randomiserades i Asien och resten i Europa-Nordamerika. Totalöverlevnaden var 13,6 månader i gruppen som behandlats med lenvatinib och 12,3 månader för de som fått sorafenib (HR 0,92, 95 % CT 0,79–1,06) och uppfyller alltså satta kriterier för non-inferiority. Tid till progression var längre hos lenvatinibbehandlade patienter (8,9 mån mot 3,7 mån). Biverkansprofilen för de två preparaten var liknande förutom att lenvatinib gav mindre hudbiverkningar (27 % respektive 52 %), mer hypertoni (42 % respektive 30 %) och hypothyreos (16 % respektive 2 %).

Vårdprogrammet rekommenderar att atezolizumab+bevacizumab används som första linjens behandling vid HCC, med beaktande av de kontraindikationer som finns för bägge preparaten. Behandling skall ges vid enheter som är väl förtrogna med de specifika biverkningar som ses efter immunterapi, och som har kompetens inom behandling av levertumörer. En hög frekvens av biverkningar observerades i registreringsstudien. 

För patienter som inte är lämpliga att behandla med immunterapi rekommenderas lenvatinib eller sorafenib. Sorafenib vid avancerad HCC som inte går att behandla lokalt har studerats i två välgjorda randomiserade studier som påvisat en cirka 30 % förbättrad överlevnad jämfört med placebo. Lenvatinib har visat liknande effekt som sorafenib men med färre hudbiverkningar och mer hypertonibiverkan. Förlängning av medianöverlevnaden rör sig om 2–3 månader. De behandlingsrelaterade biverkningarna bedöms acceptabla. 

I studieform har framför allt patienter inkluderats med Child-Pugh 5-6p, och rutinmässigt bruk i Child-Pugh B kan därför inte rekommenderas. 

Medicinsk behandling bör registreras i läkemedelsregister i INCA inklusive SweLiv för att följa införande av nya läkemedel. Biverkningar och information om hur biverkningar bör monitoreras och behandlas finns på hemsidan för deet nationella reegimbiblioteket.

Regorafenibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nordamerika, Sydamerika, Asien samt Australien 50b79a5f-fe99-4f44-b502-07001df573c43448534376048. I RESOURCE-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 573 patienter som tidigare behandlats med sorafenib och tolererat behandlingen avseende biverkningar samt behållit leverfunktion Child-Pugh A men progredierat på sorafenibbehandling till regorafenib 160 mg alternativt placebo dagligen i treveckorscykler. 38 % av patienterna hade asiatiskt ursprung. 

Regorafenib förbättrade totalöverlevnad HR 0,63 (95 % CI 0,50–0,79) p < 0,0001 där den regorafenibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,6 månader 95 % CI 9,1–12,1) resp 6,3–8,8 för placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknande de för sorafenib.

En uppföljande studie med fler analyser av samma grupp patienter visar att effekten av regorafenibbehandling på totalöverlevnad är oberoende av hur länge och i vilken sista dos patienten hade haft sorafenibbehandling 0937e3eb-b235-4868-beb6-4dc540e5486d3458534376048.

Cabozantinibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nordamerika, Asien samt Australien 9bde9f5f-0707-4e55-89a7-39f96111c7a03468534476048. I CELESTIAL-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 707 patienter som tidigare behandlats med sorafenib (eventuellt även andra systemiska behandlingar) som tolererat behandlingen och behållit leverfunktion Child-Pugh A till cabozantinib (n=470) eller placebo (n=237). 34 % av patienterna hade asiatiskt ursprung.

Cabozantinib förbättrade totalöverlevnad HR 0,76 (95 % CI 0,63–0,92) p< 0,005 där den cabozantinibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,2 månader (95 % CI 9,1–12,0) respektive 8,0 (95 % CI 6,8–9,4) månader för den placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknade de vid sorafenib.

Ramucirumab är en VEGF-receptor2antikropp som administreras intravenöst. Ramucirumab har studerats i REACH-1 (250 patienter) 4e306a64-9a2a-43ca-8010-a6ac05e411f73479151376048 och REACH-2 (292 patienter) e1806815-bb90-4cf9-afa0-22cb7b499da43489151376048 studierna där patienter antingen haft progressiv sjukdom eller inte tolererat sorafenibbehandling. Patienterna hade performance status 0-1 samt leverfunktion Child Pugh A<7 p. De randomiserades till ramucirumab eller till placebobehandling. Den första studien visade ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna men när man sammanförde de två studiernas patienter och gjorde subgruppsanalyser såg man en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos de patienter som hade AFP>400. Man såg där en förbättrad totalöverlevnad 8,1 månader jämfört med 5 månader hos placebogruppen (HR 0.694; 95% CI 0.571- 0.842; p=.0002). Biverkansprofil hos ramucirumab liknar TKI förutom att hudbiverkningar är sällsynta. 9,5% av patienterna som behandlades med ramucirumab avslutade behandlingen pga biverkningar jämfört med 3,6% i placebogruppen. 

Denna studie ligger till grund för EMA-godkännande av ramucirumab för behanding av HCC som andra linjens behandling efter sorafenib hos patienter med AFP >400.

Behandling med regorafenib kan övervägas hos de patienter som tolererat sorafenibbehandling, fortfarande har gott performance status 0–1 och bibehållen leverfunktion Child-Pugh A. Erfarenheter från regorafenibbehandling vid annan tumörsjukdom visar att biverkningar med fatigue är mest uttalade vid första cykeln och dessa patienter får därför ofta reducerad dos initialt och när utvärdering av biverkningar gjorts kan dosen höjas successivt.

Cabozantinib kan också övervägas hos de patienter som tolererat men fått progress på sorafenibbehandling och fortfarande har performance status 0-1 och bibehållen leverfunktion Child Pugh A.

Hos patienter med högt AFP och bibehållet performance status samt leverfunktion Child Pugh A kan även ramucirumab övervägas som andra linjens behandling.