Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Systemisk behandling vid avancerad sjukdom

12.1

Målinriktade läkemedel

Evidens och rekommendation

Systemisk behandling i palliativt syfte för HCC med tyrokinashämmare kan leda till förlängd överlevnad. Vid val av behandling måste aspekter som toxicitet kontra förväntad effekt vägas in. Evidens: (++++)

Med ökad kunskap om den cellulära patofysiologin vid HCC har man sett möjligheten att kunna påverka sjukdomen med målinriktade cancerläkemedel (TD, targeted drugs), eftersom tumörcellerna är mer aktiva i flera av de signalvägar som nu är åtkomliga med blockerande läkemedel (Llovet & Bruix, 2008; S. Tanaka et al., 2009; Worns et al., 2009). I det här avsnittet beskrivs och tolkas de studier som redovisats för TD vid avancerad HCC och som är relevanta för behandlingsrekommendationer i rutinsjukvård.

Ett stort antal kliniska studier för att belysa tyrokinashämmare effekter vid avancerad HCC har gjorts eller pågår.

12.1.1

Prospektiva randomiserade kliniska studier som första linjens behandling

12.1.1.1

Sorafenib mot placebo

Sorafenibs effekt på HCC dokumenterades i två stora randomiserade studier, dels en europeisk-australiensk (SHARP), dels en asiatisk (n=226). I SHARP-studien (dubbelblind placebokontrollerad) randomiserades 602 patienter med avancerad HCC, till kontinuerlig behandling med sorafenib (Nexavar®; 400 mg x 2) eller placebo (Llovet, Ricci, et al., 2008). Tumörerna var inte tillgängliga för till exempel kemoembolisering, och hälften av patientena hade extrahepatiskt tumörengagemang. Leverfunktionen var välkompenserad (Child-Pugh A). Primär slutmätpunkt var totalöverlevnad. Tumören mättes med DT var 6:e vecka. Deltagarna fick inte gå över från placebo till sorafenib. Behandlingen pågick till radiologisk och symtomatisk progress eller intolerans. Medianbehandlingstiden med sorafenib var 5,3 månader. Sorafenib gav 3 månader längre medianöverlevnad (10,7 mot 7,9 månader; HR 0,69) och en 1-årsöverlevnad på 44 % jämfört med 33 % för placebogruppen. Subgruppsanalys indikerade nytta av sorafenib i alla prognosgrupper. Vanliga biverkningar var viktnedgång, hand-fotsyndrom och diarré. Också i den asiatiska studien randomiserades 226 patienter med avancerad HCC till kontinuerlig behandling med sorafenib 400 mg x 2 eller placebo, och resultaten var liknande de i SHARP-studien. Men överlevnad var sämre, sannolikt därför att patienterna hade mer avancerad sjukdom med till exempel mer extrahepatisk sjukdom än i SHARP-studien (Cheng et al., 2009).

12.1.1.2

Lenvatinib mot sorafenib

Lenvatinibs effekt i jämförelse med sorafenib dokumenterades i en randomiserad open-label europeisk, nordamerikansk och asiatisk multicenterstudie (REFLECT) (Kudo et al., 2018).
I studien randomiserades 954 patienter antingen till sorafenib 400 mg x 2 eller lenvatinib 8 mg om kroppsvikt < 60 kg och 12 mg om > 60 kg. Patienterna var nästan alla Child-Pugh A (99 %) och hade performance status 0–1. Två tredjedelar av patienterna randomiserades i Asien och resten i Europa-Nordamerika. Totalöverlevnaden var 13,6 månader i gruppen som behandlats med lenvatinib och 12,3 månader för de som fått sorafenib (HR 0,92, 95 % CT 0,79–1,06) och uppfyller alltså satta kriterier för non-inferiority. Tid till progression var längre hos lenvatinibbehandlade patienter (8,9 mån mot 3,7 mån). Biverkansprofilen för de två preparaten var liknande förutom att lenvatinib gav mindre hudbiverkningar (27 % respektive 52 %), mer hypertoni (42 % respektive 30 %) och hypothyreos (16 % respektive 2 %).

12.1.1.3

Slutsatser

Effekten av sorafenib vid avancerad HCC som inte går att behandla lokalt har studerats i två välgjorda randomiserade studier som påvisat en cirka 30 % förbättrad överlevnad jämfört med placebo. Det motsvarar en förlängning av medianöverlevnaden på 2–3 månader. De behandlingsrelaterade biverkningarna bedöms acceptabla. Även om behandlingen inte leder till symtomförbättring bedöms effekten i avsaknad av annan evidensbaserad systembehandling kliniskt relevant och kan därför rekommenderas för rutinsjukvården (Thomas, 2008).

Lenvatinib har visat liknande effekt som sorafenib men är mindre prövat i klinisk praxis då preparatet nyligen registrerats för första linjens behandling av avancerad HCC. Möjligen kan biverkansprofilen med mindre hudbiverkningar och mer hypertonibiverkan påverka valet av första linjens behandling i framtiden.

Några få patienter med Child-Pugh B inkluderades i de randomiserade studierna men det finns inga säkra slutsatser av effekt och säkerhet i denna sämre funktionsgrupp. Fas 2-studier med singelbehandling med sorafenib visar att Child-Pugh B-patienters överlevnad är minst halverad jämfört med dem med Child-Pugh A. Sammantaget är stödet otillräckligt för rutinmässig sorafenibbehandling av HCC vid Child-Pugh B.

12.1.2

Prospektiva randomiserade studier som andra linjens behandling

12.1.2.1

Regorafenib mot placebo

Regorafenibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nordamerika, Sydamerika, Asien samt Australien (J. Bruix et al., 2017). I RESOURCE-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 573 patienter som tidigare behandlats med sorafenib och tolererat behandlingen avseende biverkningar samt behållit leverfunktion Child-Pugh A men progredierat på sorafenibbehandling till regorafenib 160 mg alternativt placebo dagligen i treveckorscykler. 38 % av patienterna hade asiatiskt ursprung.

Regorafenib förbättrade totalöverlevnad HR 0,63 (95 % CI 0,50–0,79) p < 0,0001 där den regorafenibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,6 månader 95 % CI 9,1–12,1) resp 6,3–8,8 för placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknande de för sorafenib.

En uppföljande studie med fler analyser av samma grupp patienter visar att effekten av regorafenibbehandling på totalöverlevnad är oberoende av hur länge och i vilken sista dos patienten hade haft sorafenibbehandling (Raoul et al., 2018).

12.1.2.2

Cabozantinib mot placebo

Cabozantinibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nordamerika, Asien samt Australien (Abou-Alfa et al., 2018). I CELESTIAL-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 707 patienter som tidigare behandlats med sorafenib (eventuellt även andra systemiska behandlingar) som tolererat behandlingen och behållit leverfunktion Child-Pugh A till cabozantinib (n=470) eller placebo (n=237). 34 % av patienterna hade asiatiskt ursprung.

Cabozantinib förbättrade totalöverlevnad HR 0,76 (95 % CI 0,63–0,92) p< 0,005 där den cabozantinibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,2 månader (95 % CI 9,1–12,0) respektive 8,0 (95 % CI 6,8–9,4) månader för den placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknade de vid sorafenib.

12.1.2.3

Ramucirumab mot placebo

Ramucirumab är en VEGF-receptor2antikropp som administreras intravenöst. Ramucirumab har studerats i REACH-1 (250 patienter) (Zhu, A. X. et al., 2015) och REACH-2 (292 patienter) (Zhu, A. X. et al., 2019) studierna där patienter antingen haft progressiv sjukdom eller inte tolererat sorafenibbehandling. Patienterna hade performance status 0-1 samt leverfunktion Child Pugh A<7 p. De randomiserades till ramucirumab eller till placebobehandling. Den första studien visade ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna men när man sammanförde de två studiernas patienter och gjorde subgruppsanalyser såg man en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos de patienter som hade AFP>400. Man såg där en förbättrad totalöverlevnad 8,1 månader jämfört med 5 månader hos placebogruppen (HR 0.694; 95% CI 0.571- 0.842; p=.0002). Biverkansprofil hos ramucirumab liknar TKI förutom att hudbiverkningar är sällsynta. 9,5% av patienterna som behandlades med ramucirumab avslutade behandlingen pga biverkningar jämfört med 3,6% i placebogruppen.

Denna studie ligger till grund för EMA-godkännande av ramucirumab för behanding av HCC som andra linjens behandling efter sorafenib hos patienter med AFP >400.

12.1.2.4

Slutsatser

Behandling med regorafenib kan övervägas hos de patienter som tolererat sorafenibbehandling, fortfarande har gott performance status 0–1 och bibehållen leverfunktion Child-Pugh A. Erfarenheter från regorafenibbehandling vid annan tumörsjukdom visar att biverkningar med fatigue är mest uttalade vid första cykeln och dessa patienter får därför ofta reducerad dos initialt och när utvärdering av biverkningar gjorts kan dosen höjas successivt.

Cabozantinib kan också övervägas hos de patienter som tolererat men fått progress på sorafenibbehandling och fortfarande har performance status 0-1 och bibehållen leverfunktion Child Pugh A.

Hos patienter med högt AFP och bibehållet performance status samt leverfunktion Child Pugh A kan även ramucirumab övervägas som andra linjens behandling efter sorafenib.

12.2

Immunoterapi och andra kommande terapier vid HCC

Under senare år har immunoterapi blivit standardbehandling vid vissa tumörformer, till exempel malignt melanom och icke-småcellig lungcancer, och som andra linjens behandling vid andra tumörsjukdomar. HCC är en immunogen tumör där man kan se påverkan på immunförsvarets förmåga att påverka tumörceller men också spontan regress, och borde därför också vara möjlig att behandla med immunoterapi.

Ett flertal behandlingsstudier med immunterapi för HCC pågår och ett litet antal har publicerats.

Nivolumab har studerats bland annat i Checkmate-040 (open-label, fas II som andra linjens behandling vid avancerad HCC (El-Khoueiry et al., 2017). I denna studie inkluderades 262 patienter, både sådana som haft progress under sorafenibbehandling men också de som inte tolererat behandlingen. Respons sågs hos 14,3% och medianöverlevnaden var 15,6 månader. Denna studie ligger till grund för FDA:s godkännande av nivolumab som andra linjens behandling efter sorafenib för HCC.

I en följande fas III studie (Yau T et al., 2019) där nivolumab och sorafenib jämfördes som första linjens behandling hos 743 randomiserade patienter sågs ingen signifikant skillnad i totalöverlevnad; 16,4 månader för nivolumab och 14,7 månader för sorafenib (HR 0,85,95% CI: 0,72-1.02, p=0,0752). Man noterade signifikant färre biverkningar vid nivolumabbehandling jämfört med sorafenibbehandling.
EMA har inte godkänt nivolumab som behandling för HCC (mars 2020)

Pembrolizumab har studerats bland annat i Keynote-224 studien (open-label, fas II) som andra linjens behandling vid avancerad HCC där man såg liknande responsandel som vid nivolumab 2019 (Zhu AX et al., 2018). Studien ligger till grund för FDAs godkännande av pembrolizumab som andra linjens behandling vid HCC.

Studien har följts upp med bland annat en fas III studie där man studerat pembrolizumab jämfört med placebo som andra linjens behandling av 413 patienter som tidigare behandlats med sorafenib (Finn R et al., 2019). Man såg ingen signifikant skillnad i totalöverlevnad. Medianöverlevnaden var 13,9 månader (11,6-16,0 mån) för pembrolizumab jämfört med 10,6 månader (8,3-13,5) för placebo (HR 0,78: 95% CI 0,611-0,998, p=0,0238).

EMA har inte godkänt pembrolizumab för behandling av HCC (mars 2020)

Inom detta fält publiceras nya data och behandlingsresultat i snabb takt och det här avsnittet kommer sannolikt att behöva revideras årligen. En viktig del är att identifiera prediktiva faktorer för immunterapi såsom PD-L1-uttryck.

12.3

Omvårdnad vid behandling med tyrosinkinashämmare

Även om de behandlingsrelaterade biverkningarna i de flesta studier bedöms som acceptabla kan de påverka patientens livskvalitet. Patienter som behandlas med sorafenib kan rapportera försämrad fysisk, funktionell och emotionell livskvalitet (Brunocilla et al., 2013; S. Y. Fan et al., 2010). Fatigue, diarré och hand-fot-hudreaktion är vanliga besvär. Därför är det viktigt att patienten har täta kontakter med kontaktsjuksköterska så att man kan upptäcka biverkningar tidigt och förhindra försämring av livskvaliteten. Vid svåra problem kan det bli aktuellt med dosjustering eller dosuppehåll. Fatigue är den vanligaste orsaken till att patienten väljer att permanent avsluta sin behandling med sorafenib. Oftast är det svårt att veta om fatigue orsakas av cancern eller medicineringen (Brunocilla et al., 2013).

Vid diarréer i samband med feber och buksmärtor måste annan orsak uteslutas. Be patienten notera diarréfrekvens. Instruera användning av loperamid.

Hand-fot-hudreaktion innebär domningar, stickningar, torr hud, hudsprickor, keratos, smärta, blåsor, flagande eller fjällande hud och svårighet att gå. God hygien och noggrann smörjning av händer och fötter är av stor vikt. Patienten uppmanas att redan från början använda salvor med urea och salicylsyra för att i möjligaste mån förebygga biverkningarna, men också behandla dem vid uppkomst. Bekväma skor, fotbad och tryckavlastande skoinlägg rekommenderas. Remittera till fotvård vid behov. Utslag på skalpen med en brännande känsla och klåda kan förekomma. Råden är att patienten bör använda milt mjällschampo. Vid allvarliga hudproblem och/eller hand-fot-hudreaktion krävs dosminskning eller uppehåll av sorafenib (Edmonds et al., 2012; Manchen et al., 2011; Wood, 2009; Wood et al., 2007).

Förändrad smak, muntorrhet, aptitlöshet och illamående är vanliga biverkningar. Patienten uppmanas till god munhygien, saliversättningsmedel och att fukta munnen ofta. Vita beläggningar och rodnad samt en svidande, brännande känsla i munslemhinnorna kan vara svampinfektion som ska behandlas efter kontakt med läkare (Edmonds et al., 2012). Illamående behandlas med antiemetika.

Blodtryckskontroller görs en gång per vecka de första veckorna då det är risk för hypertoni. Blodtrycksmedicinering kan bli aktuellt (Wood et al., 2007).

Nästa kapitel
13 Behandlingsutvärdering, kirurgi, medicinsk behandling