Palliativ behandling
Rekommendationer
- Patienter med icke botbar cancer i esofagus eller cardia och kort förväntad överlevnad med dysfagi som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost bör erbjudas stent (SEMS) för palliation. (+++)
- Patienter med esofagucancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på mer än 3 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören
- Patienter med icke botbar symtomgivande strikturerande tumör i ventrikeln kan behandlas med SEMS för att förbättra födointag och minska retentionsbekymmer. (++)
- Palliativ kirurgi bör inte göras hos patienter med spridd eller icke resektabel esofagus- eller cardiacancer.
- Palliativ resektionskirurgi vid icke botbar ventrikelcancer bör endast övervägas om inkurabilitet upptäcks vid kirurgisk exploration i syfte att genomföra ett kurativt ingrepp, eller om patienten får obstruktiva besvär eller kronisk anemisering som inte kan avhjälpas med annan metod. Förutsättningen är att den kirurgiska risken bedöms vara liten.
- Patienter i gott allmäntillstånd med skivepitelcancer i esofagus bör övervägas för palliativ cytostatikabehandling immunterapi (+/++++).
- Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling antikroppsbehandling/immunterapi (++++).
- Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
- Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi.
Val av behandling
Mer än hälften av patienterna med esofagus- och ventrikelcancer har en icke botbar sjukdom redan vid diagnos på grund av en avancerad tumörsjukdom eller ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Palliation såsom smärtlindring och ångestdämpning spelar därför en stor roll vid omhändertagandet av dessa patienter. Patienter med tumörsjukdomar i övre magtarmkanalen har också en mer specifik problematik som är relaterad till obstruktion, blödning eller överväxt på närliggande strukturer med exempelvis luftvägsobstruktion, esofagorespiratorisk fistel eller ikterus som följd. Detta kapitel behandlar aspekter på endoskopisk, kirurgiska och onkologiska åtgärder i den palliativa situationen.
När målet med vård och behandling ändras från att vara botande eller livsförlängande till att vara lindrande och understödjande med identifierade palliativa vårdbehov är det aktuellt att genomföra brytpunktssamtal med patient och närstående. Vid ett sådant samtal diskuteras den planerade vården utifrån patientens tillstånd, behov och önskemål. Det finns mer att läsa om brytpunktssamtal på RCC:s hemsida. Den medicinska bedömningen som avgör var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig åligger patientansvarig läkare.
Målsättningen vid all palliationsbehandling är att förbättra livskvaliteten genom att lindra symtom av framför allt dysfagi, säkra nutritionstillförsel och om möjligt bromsa sjukdomsutvecklingen vid tidigt recidiv. Behandlingen ska vara individualiserad och brett fokuserad på patientens behov, symtombild och önskemål. Liksom vid all cancervård är behandling av eventuellt illamående och smärta en grundbult, vilket därför inte närmare avhandlas i detta vårdprogram. I stället ligger fokus på specifika insatser som berör patienter med dessa definierade tumörformer. Gällande generell palliativ vård hänvisar vi till nationella vårdprogrammet för palliativ vård.
Palliativ behandling vid esofagus- och ventrikelcancer syftar till att lindra dysfagi, säkerställa nutrition, bibehålla eller förbättra livskvaliteten och om möjligt förlänga överlevnaden för patienterna. Majoriteten av patienterna som diagnostiseras med avancerad sjukdom har en förväntad överlevnad på mindre än 12 månader. Strategier för att behandla avancerad sjukdom inkluderar extern radioterapi, brakyterapi, kemoterapi, dilatation och stentning. Endoskopiska palliativa behandlingsmetoder, inklusive ballongdilatation, stentar och laser, är ofta framgångsrika för att förbättra sväljningsfunktionen 250. Patienter med esofagus- ochventrikelcancer som befinner sig i palliativ sjukdomsfas har inte sällan komplexa symtom och/ eller behov av parenteral symtomlindring.
Endoskopisk stentbehandling
Vid esofagus- och cardiacancer finns följande behandlingsindikationer för självexbanderbara metallstent (SEMS) i den palliativa situationen:
- dysfagi vid icke botbar tumörsjukdom (+++)
- esofagorespiratoriska fistlar (++)
Vid dysfagi
Obstruktion av esofagus och området kring gastroesofageala övergången ger upphov till dysfagi och detta är det enskilda symtom som har störst påverkan på livskvaliteten hos patienter med icke botbar esofagus- och cardiacancer. Höggradig dysfagi är också associerat med luftvägsproblematik och aspirationsrisk, och tillsammans gör detta att lindring av dysfagi är den enskilt viktigaste målsättningen vid palliation av dessa patienter 251252. En nyligen utkommen Cochraneanalys behandlar i detalj det vetenskapliga underlaget avseende användandet av de olika behandlingsmodaliteter som finns för att avhjälpa dysfagi hos denna patientgrupp 253.
Den huvudsakliga indikationen för stentbehandling vid esofaguscancer är att patienter med tumörstadium T4 eller M1 behandlas för dysfagi eller att patienten har ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Patienter som stentas mot dysfagi bör ha en dysfagigrad som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost. Påverkade patienter med funktionsgrad WHO 4 eller Karnofsky 20 är inte aktuella för stentbehandling.
Efter stentning kommer 90–100% av patienterna att bättras i sin dysfagi och vanligen till en nivå där de tolererar fast föda även om de kan ha upphakningsbesvär 254255256. Kostråd efter esofagusstentning bygger på empiri och innebär att patienten uppmanas undvika ”trådiga” livsmedel, exempelvis svamp, sparris, apelsin och råkost. Vidare uppmanas patienten dricka mycket i samband med måltid.
En korrekt utförd stentningsprocedur är i sig associerad med en låg mortalitet på 1–3% där aspiration är den vanligaste orsaken. Att ha en stent på plats i esofagus är dock associerat med morbiditet genom perforation och fistulering (<5%), blödning (5–10%), stentmigration (5–25%), gastroesofageal reflux (6–30%) och reobstruktion (10–50%). Nytillkommen bröstsmärta är ett mycket vanligt symtom initialt efter stentning men försvinner oftast när stenten dilaterat sig till sin fulla diameter, vilket sker inom en vecka 257. Vid stentning i anslutning till den övre esofagussfinktern kan patienter initialt uppleva främmandekroppskänsla, men även dessa besvär brukar hos det stora flertalet minska eller försvinna inom en vecka från stentningsproceduren 258259.
Esofagusstentar finns i en mängd olika utföranden och de skiljer sig åt i material och design. Det finns ingen skillnad i initial lindring av dysfagi mellan olika typer av stentar 256260. Det finns dock skillnader i frekvens av och tid till reobstruktion, vilket är kopplat till om stenten är helt eller partiellt täckt eller otäckt. Otäckta stentar har en oacceptabel reobstruktionsfrekvens och bör inte användas primärt (ref)256261262. I dag går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation i valet mellan partiellt eller helt täckt stent vid palliation av dysfagi vid esofagus och cardiacancer. Självexbanderbara plaststentar har visat sig ha en hög frekvens av stentmigration och är svårare att placera. De rekommenderas inte vid palliation av esofaguscancer 254256.
Många patienter får refluxbesvär vid stentning av strikturer i anslutning till den gastroesofageala övergången där stenten behöver läggas med distal ända ner i ventrikeln, och ibland till den grad att de får luftvägs- och aspirationsproblem. För detta ändamål har stentar med en ventilmekanism utvecklats. Det finns dock ingen vetenskapsom stödjer rekommendation av denna typ av stentar vid stentning över cardia 255263264. På empiriska grunder brukar patienter som stentas över cardia erbjudas protonpumpshämmare i hög dos`, och denna behandling har visats ge samma kontroll av refluxsymtom som vissa typer av antirefluxstentar 255.
Vid esofagorespiratorisk fistel
Esofagorespiratorisk fistel kan uppträda spontant vid avancerad esofaguscancer, men vanligare är att det uppkommer sekundärt till strål-, kemo- eller stentbehandling av cancer i övre två tredjedelarna av esofagus. Fistulering kan också uppstå postoperativt. Fisteln innebär att patienten får invalidiserande luftvägsproblematik med hosta, pneumoni och aspirationsbekymmer. Helt eller partiellt täckta SEMS kan sluta esofagorespiratoriska fistlar i 80–100% av fallen och är förstahandsbehandling vid dessa fistlar 265. I avsaknad av striktur bör stentar med stor diameter (25–30 mm) användas för bästa resultat och minsta risk för stentglidning. Hos cirka 10–20% av patienterna återkommer fisteln. Man kan därför överväga att anlägga en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) redan i samband med den primära stentbehandlingen eftersom stent kan interferera med anläggandet av PEG i ett senare skede. Även dubbelstentning i esofagus och luftväg kan vara ett alternativ 266.
Vid utfödesproblematik i ventrikeln
Tumörer som obstruerar utflödet från ventrikeln och övre magtarmkanalen ger upphov till illamående, kräkningar och nutritionsbekymmer då mat reteneras proximalt om stenosen. Detta brukar kallas gastric outlet obstruction syndrome (GOOS). Det klassiska sättet att åtgärda GOOS är med kirurgisk gastroenteroanastomos, vilket kan åstadkommas med såväl öppen som laparoskopisk operationsteknik. GOOS kan också behandlas med SEMS, och stentning är i dag en vedertagen behandlingsstrategi som ger samma resultat vad gäller återgång till peroralt födointag som gastroenteroanastomos 267268269270. Stentning är ett mindre invasivt behandlingsalternativ än kirurgisk bypass och är associerat med kortare tid till återgång av födointag, kortare sjukhusvistelse och mindre kostnader för sjukvårdssystemet. Stentbehandling är dock även associerat med en ökad frekvens av reobstruktion och sämre födointag på längre sikt. Patienter med en lång förväntad överlevnad lämpar sig därför sämre för stentbehandling 268.
Indikationen för stentning vid GOOS är oförmåga att få i sig annat än flytande kost. Patienter med långt framskriden tumörsjukdom med funktionsgrad WHO 4 eller Karnovsky 20 är inte aktuella för stentbehandling 271.
Före stentning kan det vara lämpligt att avlasta ventrikeln med v-sond under något dygn för att minska risken för aspiration och underlätta proceduren. Stentningsproceduren genomförs med fördel i kraftfull sedering alernativt generell anestesi.
Vid ventrikelcancer kommer 80% av patienterna få ett förbättrat födointag efter stentningsproceduren och de flesta kommer att få i sig passerad eller mjuk kost 271272273. Även här rekommenderas att undvika ”trådiga” livsmedel.
Mortaliteten på grund av stentningsproceduren är endast någon procent och den är oftast relaterad till aspiration. Komplikationer till stentningsbehandling av GOOS är framför allt perforation (<5%), blödning (<5%), stentmigration (5–20%) och reobstruktion(15–30%). En specifik komplikation associerat till stent som placeras i första halvan av duodenum är ikterus sekundärt till kompression av gallvägar vilket i sin tur får åtgärdas via endoskopisk gallvägsstentning eller via PTC.
Stentar avsedda för att åtgärda GOOS finns även dessa både som täckta och otäckta där den senare typen är den hittills mest använda. Reobstruktionsfrekvensen vid dessa otäckta stentar är betydande och jämförande studier har visat att risken minskar betydligt om täckta stentar används. Detta sker dock till priset av en ökad stentmigration 272274. I dag går det inte att ge några rekommendationer kring den kliniska nyttan av täckta stentar vid GOOS.
Övrig stentbehandling
Luftvägsobstruktion kan uppkomma på grund av överväxt på trakea eller huvudbronker av esofaguscancer. Denna typ av obstruktion kan ge upphov till respiratorisk insufficiens eller infektionsproblematik sekundärt till sekretstagnation och atelektasbildning. I dessa situationer kan användandet av SEMS i luftvägarna vara ett behandlingsalternativ. Luftvägs-SEMS är i sig dock associerat med besvär i form av stentmigration, men även reobstruktion med sekretstagnation och infektioner förekommer. Denna luftvägsstentning görs därför endast hos patienter med påtagliga symtom och när man inte har möjlighet att ge eller invänta effekt av extern radioterapi 275276. Luftvägsobstruktion förekommer också som en akut eller subakut komplikation till nyanlagt esofagusstent vid avancerad tumörsjukdom. Stentning i både luftvägar och esofagus samtidigt kan genomföras i denna situation, men det finns risk för trycknekroser mellan de båda stentarna, och sekundärt till detta svårbehandlade luftvägsfistlar 276. Man bör överväga att avlägsna esofagusstenten i denna situation och angripa dysfagiproblematiken på annat sätt.
Palliativ kirurgi
Esofaguscancer
Värdet och behovet av palliativ kirurgi hos patienter med känd spridd eller icke resektabel esofaguscancer är mycket begränsat. Överlevnaden efter resektion hos patienter med avancerad tumörsjukdom skiljer sig inte mot patienter som pallieras utan resektion. Avancerat tumörstadium och icke radikal kirurgi är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet efter esofagusresektion 277278. Palliativ kirurgi vid esofaguscancer kan i exceptionella fall vara av värde i form av resektion vid akut tumörblödning eller bypassoperation vid svårbehandlad esofagorespiratorisk fistel.
Ventrikelcancer
Värdet av resektiv kirurgi vid icke botbar ventrikelcancer är omdebatterat och litteraturen är svårvärderad 279. Morbiditeten är dock ökad efter palliativa resektioner jämfört med kurativa resektioner och icke resektiv palliativ kirurgi (bypassingrepp). Dessutom visar olika studier att hög ålder (> 70–80 år), behov av total gastrektomi och utbredd peritoneal karcinos är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet 280281282. Överlevnad är det mest studerade utfallsmåttet efter palliativ kirurgi för ventrikelcancer men för patienter med icke botbar tumörsjukdom är livskvalitet minst lika viktigt eller viktigare. Jämförande litteratur innehåller sparsamt med information om detta. Det går inte att ge någon generell rekommendation kring resektionskirugi hos patienter med icke botbar ventrikelcancer, utan man måste bedöma överlevnads- och livskvalitetsvinsten samt morbiditets- och mortalitetsrisken hos den enskilde individen. Palliativ resektion kan övervägas hos yngre patienter utan komorbiditet där inkurabilitet upptäcks vid laparotomi i syfte att göra kurativ resektion, och där det finns en begränsad tumörspridning och distal resektion kan genomföras.
Historiskt har rationalen för palliativ resektion hos dessa patienter varit att minska risken för komplikationer till tumörsjukdomen längre fram, samt att minska tumörbördan med hopp om förlängd överlevnad och bättre livskvalitet. Mot detta talar att endast 25–40% utvecklar komplikationer till primärtumören, varav 20–30% utvecklar obstruktion, 7–8% blödningsproblematik och 1–2% perforation, med ett brett användande av palliativ cytostatika 283284285. Den övervägande majoriteten av dessa komplikationer kan idag pallieras endoskopiskt och det är ovanligt att patienten behöver öppna kirurgiska åtgärder mot primärtumören. Medianöverlevnaden skiljer sig inte heller märkbart mellan serier där patienter med staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer fått palliativ kemoterapi och serier där palliativa resektioner gjorts med efterföljande kemoterapi 284285. Mot profylaktisk palliativ resektion talar också att cirka 10 % kommer behöva reintervention mot primärtumörlokalen trots tidigare resektion samt riskera att utveckla gastrointestinala seneffekter. Denna typ av kirurgi fördröjer dessutom insättandet av palliativ cytostatika 286.
Utan jämförande litteratur på området går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation kring palliativ resektion hos staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer. Litteratur från senare år pekar dock alltmer mot fördelarna med en icke-resektiv palliativ strategi 284285.
Palliativ kirurgi är en tänkbar behandlingsmodalitet vid icke botbar ventrikelcancer som identifierats vid utredning hos patient med obstruktiva besvär eller blödning, och den kan avhjälpa symtomen i en stor del av fallen. Behandling av blödning i denna situation bygger på empiri. Vid akut blödning med hemodynamisk påverkan är kirurgisk resektion ofta den enda tänkbara lösningen även om angiografisk embolisering kan prövas. Vid kronisk blödningsproblematik med behov av upprepade blodtransfusioner trots optimal medicinsk behandling har resektion historiskt sett varit förstahandsåtgärd. Resektion kan fortfarande övervägas som terapeutisk strategi under förutsättning att riskerna inte bedöms vara för stora. Andra mindre eller icke invasiva strategier får idag större utrymme. Endoskopisk behandling med argonplasmakoagulation har prövats och kan stanna akuta blödningsepisoder, men det finns ingen litteratur annat än fallrapporter som visat att behandlingen på sikt minskar transfusionsbehovet. Däremot har extern radioterapi visats kunna minska blödning från ventrikelcancer 287.
Obstruktionsproblematik kan åtgärdas med resektion, gastrojejunostomi eller stent. Stentbehandlingens för- och nackdelar har i detalj diskuterats ovan och hos patienter med GOOS lämpar sig stent bäst vid kortare förväntad överlevnad (3 månader). Gastroenteroanastomos kan också göras laparoskopiskt och har färre komplikationer och ger tidigare postoperativt födointag än öppen gastroenteroanastomos 270288.
Palliativ onkologisk läkemedelsbehandling
Rekommendation
Skivepitelcancer i esofagus:
- För patienter som kan vara aktuella för palliativ cytostatikabehandling bör tumörens PD-L1-status (CPS och TPS) fastställas
- Patienter i gott allmäntillstånd kan övervägas för palliativ cytostatikabehandling med i första hand fluoropyrimidin + platina (+).
- Patienter i gott allmäntillstånd med PD-L1-positiv tumör bör övervägas för palliativ cytostatikabehandling med fluoropyrimidin + platina + PD-1-hämmare (++++)
- Om PD-L1 CPS ≥10 överväg tillägg med pembrolizumab (+++)
- Om PD-L1 TPS ≥1 % överväg, förutsatt godkännande från EMA, tillägg med nivolumab (+++)
- Om både PD-L1 CPS ≥10 och TPS ≥1% välj den PD-1-hämmare ovan med lägst kostnad
- Patienter som sviktat på första linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd kan värderas för andra linjens behandling med nivolumab (förutsatt att immunterapi ej givits i första linjen) eller taxan (++)
- Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
Adenocarcinom i esofagus eller ventrikel:
- För patienter som kan vara aktuella för palliativ cytostatikabehandling bör tumörens status avseende HER2, MMR/MSI och PD-L1 CPS fastställas
- Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ onkologisk läkemedelsbehandling (++++).
- Första linjens palliativa behandling är fluoropyrimidin + oxaliplatin
- Om HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH/SISH-amplifiering) bör trastuzumab läggas till (+++)
- Om PD-L1 CPS ≥5 eller dMMR/MSI-H bör i första hand nivolumab läggas till även om pembrolizumab är tänkbart vid PD-L1 CPS ≥10 (+++)
- Gamla och/eller sköra patienter som bedöms tåla cytostatika bör värderas för fluoropyrimidin + oxaliplatin i 60% dos (+++).
- Om oxaliplatin bedöms olämpligt (t ex pga neuropatier eller om tidigt recidiv efter perioperativ kemoterapi) kan det ersättas med irinotekan (+++)
- Patienter som sviktat på första linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd bör värderas för andra linjens behandling, i första hand paklitaxel + ramucirumab (+++).
- Patienter som sviktat på andra linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd bör värderas för tredje linjens behandling, i första hand trifluridin/tipiracil (+++).
- Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
Skivepitelcancer i esofagus
Första linjens palliativa behandling vid skivepitelcancer
Ett fåtal randomiserade studier 289290 från 90-talet har undersökt värdet av kemoterapi vs enbart bästa understödjande vård utan att kunna påvisa någon överlevnadsvinst eller förbättrad symtomkontroll. Tillägg av 5-Fu till cisplatin ökade inte överlevnaden och inte heller tillägg av cetuximab till 5-Fu + cisplatin 291. Ett observandum är att samtliga dessa studier har varit små och potentiellt underdimensionerade för att kunna påvisa överlevnadsvinst. I en fransk retrospektiv genomgång av patienter behandlade 1995–2008 sågs inte heller någon överlevnadsvinst med palliativ cytostatika 292. I REAL-2-studien 187 på gastroesofageal cancer hade ca 10% av patienterna skivepitelcancer och ingen signifikant skillnad i överlevnad sågs jämfört med patienterna med adenocarcinom. Randomiserade studier med moderna cytostatikapreparat jämfört med bästa understödjande vård kommer sannolikt inte genomföras på denna i västerländsk population alltmer sällsynta patientgrupp. I fas II-studier 293 har responsrater uppemot 50% påvisats och de läkemedel som visat aktivitet vid skivepitelcancer är bl a fluoropyrimidiner, platina och taxaner. Erfarenhetsmässigt finns det patienter med goda och långvariga responser och för patienter i gott skick bör man i selekterade fall överväga behandlingsförsök. 5-Fu + cisplatin anses vara standardregim men mot bakgrund av toxiciteten på cisplatin används i praktiken ofta oxaliplatin även om det saknas jämförande studier som stöd. Att fluoropyrimidin + oxaliplatin är en aktiv och tolerabel behandling stöds dock av en fas II-studie294 och en genomgång på asiatisk population295.
I KEYNOTE-590 randomiserades patienter med esofaguscancer (skivepitelcancer 73%) till 5-Fu + cisplatin med eller utan pembrolizumab (PD-1-hämmare) som första linjens palliativa behandling296. För de med PD-L1 CPS ≥10 (ca hälften av patienterna) sågs förlängd överlevnad med tillägg av pembrolizumab till 13,5 vs 9,4 månader (HR 0,62). För de med PD-L1 CPS <10 sågs ingen överlevnadsvinst med pembrolizumab. NT-rådets rekommendation 2021-08-30 är att behandlingen bör användas i första linjen om PD-L1 CPS ≥10. Detta är en ny standardbehandling.
Trearmade CheckMate 648 297 randomiserade patienter med skivepitelcancer i esofagus till första linjens palliativa behandling med kemoterapi (5-Fu + cisplatin) eller kemoterapi + nivolumab (PD-1-hämmare) eller nivolumab + ipililumab (CTLA-4-hämmare (ref). För de med PD-L1 TPS ≥ 1% (ca hälften av patienterna) sågs jämfört med enbart kemoterapi en förlängd överlevnad med tillägg av nivolumab till 15,4 vs 9,1 månader (HR 0,54) och med nivolumab + ipililumab förlängd överlevnad till 13,7 vs 9,1 månader (HR 0,64). För de med PD-L1 TPS <1% sågs ingen skillnad i överlevnad mellan armarna. Förutsatt godkännande från EMA torde fluoropyrimidin + platina + nivolumab bli en ny standardbehandling vid PD-L1 TPS ≥ 1%. Då nivolumab + ipililumab numeriskt förefaller sämre än kemoterapi + nivolumab avseende överlevnad och respons samt är avsevärt dyrare bör det ej övervägas annat än vid medicinsk kontraindikation mot kemoterapi och förutsätter godkännande från NT-rådet.
Andra linjens palliativa behandling vid skivepitelcancer
ATTRACTION-3, på huvudsakligen (96%) asiatisk population på patienter med skivepitelcancer i esofagus som sviktat på första linjens fluoropyrimidin- och platinabaserade behandling utan immunterapi, randomiserade mellan nivolumab och taxan (paklitaxel eller docetaxel 298. Med nivolumab sågs förlängd överlevnad på 10,9 vs 8,4 månader (HR 0,77). Utfall baserat på PD-L1 CPS har ej rapporterats men i subgruppsanalys sågs signifikant överlevnadsvinst med nivolumab vid TPS ≥ 1% men ej vid TPS <1%. NT-rådets rekommendation (210524) är att nivolumab kan (inte bör) användas. Även om resultaten inte har bekräftats i västerländsk population kan nivolumab övervägas för de som inte fått immunterapi i första linjen, framför allt vid PD-L1-positiv tumör enligt de kriterier som gäller i första linjen. I KEYNOTE-181 med pembrolizumab vs kemoterapi i andra linjen sågs överlevnadsvinst med pembrolizumab vid skivepitelcancer, PD-L1 CPS ≥10 och i asiatisk population 299. RATIONALE 302300 med tislelizumab (PD-1-hämmare som i nuläget endast finns tillgängligt i Kina) vs kemoterapi påvisade störst nytta med tislelizumab i västerländsk population och vid PD-L1 CPS ≥10.
Adenocarcinom i esofagus och ventrikel
I många av de randomiserade läkemedelsstudierna på ventrikelcancer har även adenocarcinom i esofagus ingått varför följande text avser båda lokalisationerna gemensamt.
Syftet med behandlingen är att för patienten förlänga överlevnaden, minska sjukdomssymtomen och förbättra livskvaliteten. Det finns ingen generell standardbehandling som passar alla patienter utan valet av behandlingsregim bör göras med värdering av patientens önskan om effekt kontra biverkningsprofil, samt patientens allmäntillstånd och eventuell samsjuklighet.
Första linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
I de flesta fas III-studier har medianöverlevnaden varit under ett år och majoriteten av patienterna som ingått i studierna har haft ett gott allmäntillstånd med funktionsstatus motsvarande 0–1 enligt WHO/ECOG. Studier på asiatisk population har ofta visat något längre överlevnad vilket kan bero på biologiska skillnader men även andra faktorer kan spela in. Cytostatikabehandling ges vanligen med två eller ibland tre olika cytostatika i kombination. Flera studier har visat att cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård förlänger överlevnaden med drygt ett halvår 301. Användande av flera cytostatika i kombination ger en viss överlevnadsvinst jämfört med singelbehandling men också ökade biverkningar.
Fas III-studier 156302 med platinainnehållande kombinationsbehandling har visat att capecitabin är lika effektivt som 5-Fu. Metaanalys 303 av dessa studier talar för att capecitabin ger bättre överlevnad jämfört med 5-Fu.
S1 (tegafur/gimeracil/oteracil) är numera tillgängligt i Sverige och FLAGS-studien 304 med cisplatininnehållande kombinationsbehandling på västerländsk population visade att S1 gav likvärdig överlevnad som 5-Fu. Ytterligare en västerländsk fas III-studie 305 med liknande upplägg, men på enbart diffus subtyp, visade ingen skillnad i överlevnad men bättre respons med S1.
Flera fas III-studier 156302 har visat att vid fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling är oxaliplatin lika effektivt som cisplatin men har en gynnsammare biverkningsprofil. En metaanalys 308 visade en liten överlevnadsvinst med oxaliplatin. FOLFOX (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin) och CAPOX (capecitabin + oxaliplatin) som är standardregimer vid colorektal cancer används på många håll även vid gastroesofageala adenocarcinom och är grundcytostatika i flera nyare studier.
Palliativ cytostatikabehandling till gamla och/eller sköra patienter har undersökts i brittiska 321GO 309 och GO2 310 där man använde ett kombinerat effektmått "overall treatment utility" innefattandes död, sjukdomsprogression, biverkningar, livskvalitet och patientens nöjdhet. I fas II-studien 321GO randomiserades patienterna (n=55) mellan EOX (epirubicin + oxaliplatin + capecitabin), OX och X. För de tre armarna var överlevnaden 8,1 vs 9,5 vs 3,6 månader och andelen med good overall treatment utility var 18 vs 32 vs 6%. Utifrån dessa resultat gick man vidare med fas III-studien GO2 och använde dubbletten med oxaliplatin + capecitabin och randomiserade 514 patienter till behandling i 100%, 80% eller 60% av fulldos. Man såg ingen skillnad i överlevnad (ca 7 månader) mellan armarna men en tendens till bättre overall treatment utility för de som fick 60% dos. Fyrtiofem patienter i GO2 där det bedömdes oklart om de skulle ha nytta av cytostatika randomiserades mellan 60% dos och enbart bästa understödjande vård och skillnaden i överlevnad (6,1 vs 3,0 månader) var inte signifikant. Sammanfattningsvis kan man för gamla och/eller sköra patienter som bedöms tåla cytostatika ge behandling i 60% dos utan att äventyra behandlingsnyttan.
Fluoropyrimidin + irinotekan har jämförts med fluoropyrimidin- och cisplatininnehållande kombinationsbehandling i två fas III-studier 311312. Data från dessa studier talar för att irinotekan kan ersätta cisplatin med bibehållen effektivitet men med bättre tolerans. Även den svenska GATAC-studien 313 ger stöd för att fluoropyrimidin + irinotekan är ett rimligt behandlingsalternativ i första linjen.
Överuttryck av HER2 ses i ca 20% av adenocarcinomen i ventrikel eller gastroesofageala övergången. I ToGA-studien 314 sågs flera månaders överlevnadsvinst med tillägg av trastuzumab till fluoropyrimidin + cisplatin. Subgruppsanalyser visade att patienterna som hade HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH-amplifierad) var de som hade nytta av tillägget. HELOISE-studien 315 fann ingen nytta med doseskalering av trastuzumab. Tillägg av pertuzumab till trastuzumab i JACOB-studien 316 visade i slutlig analys ingen signifikant förlängd överlevnad men vid längre uppföljning sågs en signifikant överlevnadsvinst (HR 0,85 (ref).
Tillägg av PD-1-hämmare till cytostatika i första linjen har undersökts i flera fas III-studier på HER2-negativa gastroesofageala adenocarcinom.
I KEYNOTE-062 317 med ca 70% ventrikelcancer sågs ingen signifikant överlevnadsvinst med tillägg av pembrolizumab till fluoropyrimidin + cisplatin (ej heller vid PD-L1 CPS ≥10) men detta undersöks vidare i en betydligt större fas III-studie, KEYNOTE-859. I KEYNOTE-590 på esofaguscancer (se 12.4.1.1) ingick även adenocarcinom (27%) och i ojusterad subgruppsanalys var överlevnadsvinsten med tillägg av pembrolizumab lika oavsett histologi. För de med PD-L1 CPS ≥10 verkar dock överlevnadsvinsten vara större vid skivepitelcancer jämfört med adenocarcinom (HR 0,57 vs 0,83) men med likvärdig progressionsfri överlevnad (HR 0,53 vs 0,49).
Trearmade CheckMate 649 318 (länk) randomiserade mellan kemoterapi (FOLFOX/CAPOX), nivolumab + kemoterapi och nivolumab + ipililumab. För de med PD-L1 CPS ≥5 (ca 60% av patienterna) sågs jämfört med enbart kemoterapi en förlängd överlevnad med tillägg av nivolumab till 14,4 vs 11,1 månader (HR 0,70). Ingen överlevnadsvinst kunde påvisas för de med PD-L1 CPS <5. I jämförelsen mellan nivolumab + ipililumab vs kemoterapi sågs ingen skillnad i överlevnad men signifikant sämre progressionsfri överlevnad med nivolumab + ipililumab. NT-rådets rekommendation (2021-11-19) är att nivolumab bör läggas till första linjens behandling med fluoropyrimidin och platina vid PD-L1 CPS ≥5. Detta är en ny standardbehandling.
Mot bakgrund av den ovan beskrivna (i nuläget) oklara nyttan med tillägg av pembrolizumab till kemoterapi men tydliga nyttan med tillägg av nivolumab till kemoterapi är det senare förstahandsval vid HER2-negativa gastroesofageala adenocarcinom med PD-L1 CPS ≥5.
Vid MSI-H sågs i både KEYNOTE-062 och CheckMate 649 en mycket god överlevnad (median ej nådd eller flerårigt förlängd) för de som behandlades med immunterapi jämfört med kemoterapi.
Vid HER2-positiv sjukdom undersöker fas III-studien KEYNOTE-811 kemoterapi + trastuzumab ≥ pembrolizumab. Vid interrimsanalys 319 sågs att tillägg med pembrolizumab gav en förbättrad responsrat på 74 vs 52 % och det var ingen skillnad i grad 3–5 biverkningar men hittills har inga överlevnadsdata presenterats. Små fas II-studier (har visat responsrater på 77–91% 320321.
Nya läkemedel som i fas II-studier 322323 visat lovande resultat är zolbetuximab (antikropp mot claudin 18.2) och bemarituzumab (antikropp mot FGFR2b. Fas III:or pågår.
Underhållsbehandling vid adenocarcinom
Den tyska MATEO-studien 324 som även gick i Sverige undersöker värdet av underhållsbehandling med S1 efter minst stabil sjukdom på induktionskemo men hittills har inga resultat rapporterats.
Andra linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
Det finns flera randomiserade studier på andra linjens cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård och samtliga har visat en förlängd överlevnad på ca 1,5 månad 325326327. Singelbehandling med irinotekan, paklitaxel eller docetaxel verkar ha likvärdig effekt 326328. Kombinationsbehandling med två cytostatika har inte visat bättre effekt jämfört med singelbehandling 329331. Att fortsätta med fluoropyrimidin även i andra linjen har i randomiserade studier 329331 inte visat någon överlevnadsvinst. Vid HER2-positiv sjukdom har fortsatt tillägg med trastuzumab även i andra linjen inte visat någon överlevnadsvinst jämfört med enbart paklitaxel 332.
Ramucirumab är en antikropp mot VEGFR-2 och har provats i andra linjen i två fas III-studier på patienter med ECOG PS 0–1. I REGARD-studien 333 sågs en överlevnadsvinst på 1,4 månader med ramucirumab monoterapi jämfört med placebo. RAINBOW-studien 334 visade att tillägg med ramucirumab till paklitaxel ökade överlevnaden med 2,2 månader med störst nytta i västerländsk population och detta är standardbehandling i andra linjen. Randomiserade RAMIRIS-studien jämför FOLFIRI + ramucirumab med paklitaxel + ramucirumab och i fas II-delen sågs ingen skillnad i överlevnad eller progressionsfri överlevnad mellan armarna335. För de 65% som tidigare exponerats för docetaxel sågs dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad och numeriskt större andel med respons och sjukdomskontroll med FOLFIRI + ramucirumab. Fas III-delen av RAMIRIS pågår men utifrån fas II-resultaten torde man om paklitaxel bedöms olämpligt i stället kunna kombinera ramucirumab med FOLFIRI.
Trastuzumab-deruxtekan (trastuzumab i konjugat med en topoisomeras I-hämmare) vid HER2-positiva adenocarcinom har i asiatisk population som sviktat på minst två linjer visat nytta jämfört med kemoterapi 336. En västerländsk enarmad fas II:a i andra linjen visade en responsrat på 38 % och progressionsfri överlevnad på 5,5 månader. Nu pågår en global fas III-studie, DESTINY-Gastric04, som i andra linjen randomiserar mellan trastuzumab-deruxtekan och paklitaxel + ramucirumab.
Pembrolizumab i andra linjen har inte påvisat någon signifikant överlevnadsvinst jämfört med kemoterapi.299337.
Tredje (eller senare) linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
Fas III-studien TAGS 338 på patienter som sviktat på minst två linjers behandling visade en förlängd överlevnad på 2,1 månader med trifluridin/tipiracil jämfört med placebo.
Palliativ radioterapi
Rekommendation
- Patienter med esofagucancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på minst 6 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören.
- Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
- Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi.
Palliativ radioterapi kan ha en god effekt mot symtom från såväl primärtumör (t ex dysfagi, blödning, smärta) som fjärrmetastaser (t ex smärta från skelettmetastaser).
Extern radioterapi
Utbudet av prospektiva studier är magert och klinisk praxis bygger till stor del på retrospektiva genomgångar och beprövad erfarenhet. Då patienter i palliativ situation ofta har en kort förväntad överlevnad vill man undvika utdragna behandlingar varför korttids hypofraktionerad radioterapi alltmer förordas. I en retrospektiv genomgång 339 av 148 patienter med esofaguscancer (70% adenocarcinom) behandlades majoriteten med 5 x 4 Gy mot primärtumören och 75% av patienterna förbättrades avseende dysfagi. I retrospektiva studier 340341342 som jämfört 5 x 4 Gy med 10–13 x 3 Gy har man inte sett någon skillnad i andelen med dysfagiförbättring men möjligen mindre toxicitet med 5 x 4 Gy. Några av studierna pekar på att efter 5 x 4 Gy var det fler som senare fick någon form av lokal intervention (stent eller rebestrålning) men om det beror på kortare duration av lokal kontroll eller större benägenhet till förnyad lokal intervention efter 5 x 4 Gy är oklart. Strålbehandling mot esofagus kan ge tillfälligt förvärrad dysfagi på grund av esofagit och det kan ta 1–2 månader från strålstart till dysfagiförbättring varför nyttan är tveksam för patienter med kort förväntad överlevnad där stent är att föredra vid uttalad dysfagi.
I en fas II-studie från Lund, PALAESTRA 343, erhöll patienter med adenocarcinom i esofagus palliativ radioterapi 5 x 4 Gy följt av FOLFOX som sekventiell behandling. Av 29 inkluderade patienter fick 79% minskad dysfagi och för dessa var durationen av dysfagiförbättring drygt ett år. Nyttan av detta behandlingsupplägg behöver bekräftas i en randomiserad studie.
Att ge cytostatika samtidigt med palliativ strålbehandling till 30–35 Gy har i en stor randomiserad fas II-studie inte påvisat någon ytterligare förbättring av dysfagi jämfört med enbart strålbehandling 344.
Värdet av konsoliderande radioterapi efter kemoterapi har undersökts i en retrospektiv brittisk studie 345 på patienter med metastaserad esofagus- eller ventrikelcancer med minst stabil sjukdom efter 3 månaders palliativ kemoterapi. Gruppen som erhöll konsoliderande radioterapi (5 x 4 Gy eller 10 x 3 Gy) levde 9 månader längre än de som behandlades med enbart kemoterapi. Då detta utfall kan bero på selektionsbias vore en randomiserad studie av värde.
Då stentning av esofagus ger en snabb men kortvarig förbättring av dysfagi och radioterapi ger en långsam men mer långvarig förbättring har man i en brittisk fas III-studie 346 randomiserat mellan enbart stent och stent följt av radioterapi (5 x 4 Gy eller 10 x 3 Gy. Man fann dock ingen skillnad i dysfagiförsämringsfri överlevnad.
Det finns flera rapporter om nyttan med radioterapi vid blödande ventrikelcancer. Ofta har man givit 10 x 3 Gy 287347 men även 5 x 4 Gy, 1 x 8 Gy och 3 x 2 Gy har använts med framgång 348349. Erfarenhetsmässigt fungerar hypofraktionerad radioterapi även bra vid blödande esofaguscancer.
Brachyterapi
Intraluminal brachyterapi med högdosrat finns tillgängligt vid ett fåtal sjukhus i Sverige. Även om en stent ger en snabb lindring av dysfagi så har randomiserade studier 251350 visat att brachyterapi ger en mer långvarig förbättring. Olika fraktioneringar har använts: 1 x 8–12 Gy eller 2–3 x 6–8 Gy. I en metaanalys 351 bedöms brachyterapi vara en högeffektiv behandling vid dysfagi, framför allt vid högre totaldoser. En randomiserad studie visade att tillägg med extern radioterapi ytterligare förbättrade dysfagin 352. I en matchad jämförelse från två prospektiva studier med brachyterapi (12 Gy) respektive extern radioterapi (5 x 4 Gy) sågs bättre och snabbare dysfagiförbättring med extern radioterapi 353.