Bilaga 5. Ögonmelanom – uvealt och konjunktivalt melanom

2024-06-11

Det är inte klarlagt om uveala melanom kan uppkomma ur preexisterande benigna nevi i koroidea. Sex procent av befolkningen har sådana nevi och av dem har ungefär en på 5000 bedömts genomgå malign omvandling (11). Specifika förstadier till melanom i corpus ciliare och iris är ej lika väl studerade men man bedömer att de sannolikt liknar melanom i koroidea.

Rent allmänt räknas tillväxt under en kort period (månader) som ett typiskt kännetecken för melanom. En arm av COMS studien följde 204 patienter med små melanocytära förändringar (<3 mm i tjocklek, <10 mm i diameter) under fem år och man fann då att 31 % uppvisade tillväxt, vilket har visat sig vara associerat med en 3,2 relativ risk för malignitet (10, 12, 13). Dock kan nevus också tillväxa men då vanligtvis långsammare under en period av år.

En rad kvalitativa riskfaktorer har kunnat identifieras såsom tumörtjocklek (> 2 mm), orange pigment, frånvaro av drusen, närhet till papillen och subretinal vätska samt synstörningar, som riskfaktorer för tillväxt (10, 12–14).

Omhändertagandet av små obestämbara lesioner är fortfarande kontroversiell och kan variera. Ibland väljer man att behandla dessa, men man kan också välja att endast observera (särskilt för förändringar med endast en eller två riskfaktorer) med ultraljud och fotodokumentation för att påvisa förekomst av signifikant tillväxt. I vissa fall kan man också överväga biopsi för att bättre kunna fastställa diagnosen (15).

Uveala melanom är vanligare hos personer med ljus ögonfärg och ökar i frekvens hos äldre men det förekommer ingen skillnad mellan könen. Till skillnad från hudmelanom är kopplingen mellan uvealt melanom och exposition för solljus svag. Vissa tillstånd såsom okulodermal melanocytos, neurofibromatos typ I och familjärt hudmelanom. predisponerar för uvealt melanom.

Den kliniska bilden av melanom i koroidea och corpus ciliare beror på storlek och lokalisation. Den kliniska diagnosen underlättas av ultraljudsundersökning som kan påvisa ett karaktäristiskt utseende vid uvealt melanom och som också kan upptäcka extrabulbär utbredning. Studier har visat att klinisk undersökning i kombination med ultraljud ger en hög diagnostisk precision förutsatt att bedömaren är van(16). Ultraljudsbiomikroskopi (UBM) är speciellt värdefull vid misstanke om melanom i corpus ciliare. Fluorescensangiografi (FA) kan ge kompletterande information medan indocyaningrönt (ICG) kan visa mikrovaskulära mönster som tecken på tillväxt (17). Datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT) kan användas för att utesluta extrabulbär utbredning (3, 4). I praktiken är dock FA, ICG, DT och MRT sällan nödvändigt.

En radiologisk kartläggning avseende eventuella fjärrmetastaser, i första hand ultraljud av levern med kontrast alternativt MRT, kan genomföras för stadieindelning av sjukdomen.

Tumörbiopsi används framför allt när annan undersökning ej lyckats fastställa diagnosen. Tekniken som används är transvitreal eller transskleral (18). Biopsering möjliggör även sekvensering för förbättrad prognostisk information (19). Tekniken kan vara förknippad med biverkningar såsom glaskroppsblödningar och amotio.

Behandling av melanom i koroidea har förändrats avsevärt sedan 70-talet, då enukleation var det enda behandlingsalternativet (20, 21). Idag är ögonsparande behandling såsom brachyterapi med radioaktiva applikatorer eller protonstrålebehandling vanligast (14, 22, 23).

Valet av behandlingsmetod beror på tumörstorlek, lokalisation och växtsätt, samt synpotential i det sjuka ögat tillsammans med patientens ålder, allmäntillstånd och egna önskemål (3, 5, 23).

Nittio procent av alla melanom i iris är välavgränsade förändringar med låg risk för metastasering (24). Därutöver förekommer diffusa melanom eller ringmelanom med sämre prognos. Välavgränsade förändringar brukar observeras fram tills tydliga tecken på tillväxt påvisas. UBM och fotografering är speciellt värdefullt för att dokumentera tillväxt. Förutom tillväxt är stor tumörutbredning, multifokala tumörer, tumörrelaterat glaukom, spontant hyfema, engagemang av corpus ciliare eller extraskleral utbredning viktiga faktorer som kan leda till behandling. Förstahandsbehandlingen är kirurgi eller strålbehandling. Enukleation används när ögonsparande behandling ej är möjlig. Melanom i iris metastaserar framför allt när tumören även involverar corpus ciliare eller när tumören växer diffust.

Cirka 50 % av alla patienter med uvealt melanom utvecklar metastaser.

De viktigaste prognostiska faktorerna

Storlek

Enligt TNM-klassifikationen från American Joint Committee on Cancer (AJCC) delas melanom i koroidea och corpus ciliare in i fyra kategorier baserat på primärtumörens största basala diameter och tjocklek (25). Risken att utveckla metastaser är starkt kopplad till primärtumörens volym, där patienter med tumörer i storlekskategori 1, 2, 3 och 4 har en incidens av sjukdomsrelaterad död om cirka 10%, 25%, 48% och 67% på 15 års sikt (26).

Corpus ciliare

Tumörer som engagerar corpus ciliare ger symtom senare, är större och har en större risk att engagera kammarvinkeln. Ringmelanom, som involverar både corpus ciliare och iris, metastaserar oftare och har en sämre prognos. Melanom i iris är förknippade med en bättre prognos än melanom i corpus ciliare och iris. Detta har visats beror på att de är mindre vid diagnos, och skillnaderna i prognos har försvunnit när man justerat för tumörstorlek (27).

Celltyp

Två celltyper är vanliga; epiteloid- och spolcell. Epiteloidcellstypen har en sämre prognos än spolcellstypen och en blandad celltyp har en intermediär prognos (28).

Histopatologi

Markörer associerade med en sämre prognos är ökad mikrovaskulär densitet, extravaskulära matrix mönster, hög proliferationshastighet / mitoser, lymfocytär tumörinfiltration och tumörinfiltration av makrofager (3).

Kromosomala och genetiska aberrationer

Monosomi 3 är starkt kopplad till risken för metastaser (29). Mutationer i BRAF och NRAS är, till skillnad mot hudmelanom, mycket ovanliga. I stället har man funnit att cirka 80 % av alla uveala melanom har mutationer i GNAQ eller GNA11. Troligtvis uppträder dessa mutationer tidigt, medan efterföljande mutationer i EIF1AX, SF3B1 eller BAP1 har större betydelse för metastasrisken (31, 32). I USA används en metod med microarrays för att indela primära uveala melanom i två klasser där klass 1 är förknippat med en gynnsam prognos medan klass 2 är korrelerat med utveckling av metastaser (19, 33). I Sverige har next generation sequencing (NGS) införts kliniskt, vilket ger detaljerad information om en rad genetiska faktorer, inklusive kromosom 3 och 8, och mutationer i GNAQ, GNA11, EIF1AX, SF3B1 och BAP1. Analysen är tillgänglig via laboratoriet för ögonpatologi på S:t Eriks Ögonsjukhus, och analysen används när tumörvävnad är tillgänglig (efter enukleation eller biopsering).

Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling

Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling är förenat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser (3).

Det finns för närvarande ingen internationell konsensus vad det gäller uppföljning och screening av uvealt melanom. Screening har visat sig associerat med en något förlängd överlevnad jämfört med behandling insatt vid redan symptomgivande metastaser, vilket tolkats som ledtidsbias och snarast indikerar att lesioner upptäcks tidigare utan att egentligen ha påverkat överlevnad (34, 35). Det finns idag ingen effektiv behandling av metastaserande uvealt melanom (se Metastaserande uvealt melanom), undantaget en subgrupp av patienter med solitära eller flera levermetastaser som har visat förlängd överlevnad efter kirurgi och/eller intraarteriell kemoterapi (36, 37).

Radiologisk uppföljning efter behandling av primärtumören kan anpassas efter patientens bedömda risk att utveckla metastaser.

Idag kan melanom i koroidea framgångsrikt behandlas lokalt med kvarvarande god synfunktion hos de flesta patienter (3, 38, 39). Trots detta har överlevnaden i uvealt melanom ej förbättrats. En studie visat att mikrometastaser sannolikt sprids tidigt och sedan kan vara vilande under många år (40). Färre än två procent av patienterna har detekterbara metastaser vid diagnostillfället men efter lokal tumörkontroll utvecklar 31 % metastaser efter fem år, 45 % efter 15 år och 50 % efter 25 år (34, 41). Det är okänt vad som kan aktivera mikrometasatser efter många års vila.

Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 % av fallen är det levern som drabbas (35, 42). Efter metastasering till levern kan spridning även ske till lungor (20 %), skelett (16 %), hud (12 %), njurar och hjärna (35). Försök till behandling sker med intraarteriell kemoterapi, cytostatika, kirurgi eller en kombination av dessa.

När det gäller patienter med uvealt melanom och generaliserad sjukdom enbart till levern har man under de senaste åren kunnat se en förlängd progressionsfri överlevnad efter behandling med intraarteriell leverperfusion, som utförs på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.

Cirka 75 % av alla konjunktivala melanom uppträder i områden med primär förvärvad melanos (PAM) med atypi (43-45). Återstoden av konjunktivala melanom uppkommer antingen de novo (12 %) eller från malign omvandling av nevi (12–17 %). Studier har visat att 13–50 % av PAM med atypi kommer att malignifiera, (46, 47) men som för nevi i koroidea är det mycket ovanligt att konjunktivala nevi omvandlas till melanom (44, 45). Hos följande förändringar bör man misstänka att de kan omvandlas till konjunktivala melanom: pigmenterade förändringar som uppträder de novo hos vuxna eller förändringar som ökar i storlek (48). Förändringar som är lätta att ta bort bör avlägsnas kirurgiskt. Metoden är densamma som för konjunktivalt malignt melanom men utan vida marginaler. Utbredda förändringar med atypier bör behandlas med Mitomycin C topikalt (49). PAM med och utan atypi motsvarar i huden lentigo simplex respektive -maligna. Ibland förekommer kontinuerlig växt där patienten har PAM i konjunktiva, som övergår i lentigo på ögonlockets hud.

UV ljus har föreslagits som orsak till uppkomsten av konjunktivala nevi men detta har inte kunnat fastställas (43). Det finns flera studier som har visat ett samband mellan konjunktivala melanom och xeroderma pigmentosum (50).

Konjunktivala melanom är vanligare hos vita, ljushåriga och uppträder vanligtvis i medelåldern och hos äldre (44). Liksom vid uvealt melanom är fördelningen lika mellan könen. Konjunktivala melanom uppträder vanligtvis på bulbära konjunktiva och kornea, men kan också förekomma på palpebrala konjunktiva eller i fornix, på plica semilunaris, på ögonlockskanter eller karunkel, då med en sämre prognos (51). Konjunktivala melanom är vanligtvis pigmenterade, men det förekommer att de är amelanotiska, och de kan växa som en välavgränsad förändring eller diffust. Konjunktivala melanom har en tendens att uppträda multifokalt och återfall är vanliga (52).

Vid misstanke om konjunktivalt melanom bör en fullständig ögonundersökning samt metastasutredning utföras. Preoperativt bör tumörområdet utmarkeras för att säkerställa att förändringen exstirperas med marginal (53, 54). Till skillnad från uveala melanom bör en klinisk undersökning av lokoregionala lymfkörtlar ske samt eventuell remiss skrivas för cervikalt ultraljud, DT eller MRT med frågeställning metastaser, beroende på tumörutbredning. Betydelsen av sentinel node biopsi är kontroversiell (55–57).

Någon biopsi bör inte tas innan operation då detta har visat sig förknippat med en ökad risk för fjärrmetastaser (58). Förändringen excideras med kompletterande kryoterapi peroperativt och därefter sker histopatologisk bedömning.

Liksom vid uvealt melanom går utvecklingen mot att man alltmer försöker att behandla konservativt (59). Förstahandsval av behandling är lokal excision med kompletterande kryobehandling (53, 60). Rekommendationen är kirurgi med klinisk marginal i både sida och djup, vilket får vägas mot lesionens läge och utbredning, samt risken för bestående synpåverkan. Vissa tumörer, t.ex. vid övergången mellan konjunktiva och kornea (limbus) kan på grund av de anatomiska förhållandena inte avlägsnas intakta i ett stycke med fria kliniska marginaler, varför operationsområdet behandlas med brachytherapi efter det kirurgiska ingreppet. Tilläggsbehandling med topikal kemoterapi och/eller strålbehandling erbjuds även om excisionen är radikal, för att minska risken för recidiv (58, 61, 62).

Biopsi och inkomplett kirurgi är förenat med stor risk för recidiv jämfört med kirurgi med marginal (48). Ibland kan man behöva komplettera med ett slemhinnegraft för att täcka den konjunktivala defekten. Då används framför allt transplantat av human amnionhinna som är tunn, transparent och icke immunogen (63).

En rad prognostiska faktorer för uppkomsten av recidiv och metastaser har identifierats. Dessutom föreligger en hög risk för nya lesioner. En studie har visat att incidensen för recidiv eller ny ögontumör är 56 % 7.5 år efter den primära behandlingen (52).

De viktigaste prognostiska faktorerna

Tumörlokalisation

De flesta tumörer uppträder på bulbära konjunktiva, som har bäst prognos. Tumörer med lokalisation på palpebrala konjunktiva, i fornix, eller ögonlockskanter har en 2,2 ökad risk att utveckla metastaser (51). Vad det gäller tumörer på plica semilunaris eller karunkel har man tidigare visat att detta är förenat med en ökad dödlighet men en nyligen publicerad studie har inte kunnat bekräfta detta (51, 58).

Tumörutbredning

Tjocklek och diameter är viktiga prognostiska faktorer där ökad dödlighet har visats för lesioner> 2 mm i tjocklek (64). Enligt det Svenska nationella cancerregistret har tumörer med en tjocklek på 1 mm eller mer en särskilt dålig prognos (43). Diffusa eller multifokala tumörer har också en sämre prognos än välavgränsade (5, 45).

Celltyp

Liksom vid uvealt melanom har tumörer med en epiteloidcelltyp en sämre prognos än spolcelliga tumörer. Förekomst av epiteloidceller har en tre gånger högre risk att utveckla metastaser jämfört med om tumören enbart består av spolceller (5).

Histologiskt utseende

Den viktigaste prognostiska faktorn är ej radikalt exciderad tumör. Andra ogynsamma prognostiska faktorer är invasionsdjup, intraepitelial växt, icke pigmenterade tumörområden (som gör tumörens utbredning svårare att avgöra), lymfocytär invasion (associerat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser), invasion i blodkärl eller högt mitosindex (> 5 mitoser per 10 high power field) (5, 45).

Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling

Lokalt tumörrecidiv är associerat med en ökad risk för lokoregionala och fjärrmetastaser (52).

På grund av den höga risken för recidiv eller nya förändringar rekommenderas kontroller av ögonläkare 2–4 gånger per år. Patienterna bör också följas för eventuella metastaser 2–3 gånger per år med palpation av lymfkörtlar preauriculärt och submandibulärt och eventuellt remitteras för DT eller MR av thorax, hals och/eller hjärna beroende på primärtumörens utbredning. (54, 65). Kontrollerna kan glesas ut efter 4 år till 1–2 gånger per år, och därefter ytterligare efter 10 år. Efter behandling för PAM kontrolleras patienter cirka 2 gånger per år i två år, och därefter årligen på obestämd tid om patienten inte kan självövervaka tillförlitligt, i viket fall patienten avslutas.

Det finns ej specifika data tillgänglig för behandling av körtel-positiv sjukdom från konjunktivalt melanom. Principen för behandling följer den utarbetad för lokoregional spridning av hudmelanom (54). Se kapitel 10, Kirurgisk behandling i nationellt vårdprogram malignt melanom. Lymfkörtelexcision med adjuvant strålbehandling är vanligast vilken också ger histopatologisk diagnos och minskar risken för strålinducerade komplikationer.(66)

Det finns sparsamt med specifika data angående behandlingen av konjunktivalt melanom med fjärrmetastaser (54). I samband utredningen bör mutationsanalys som bl.a. omfattar BRAFV600 diskuteras (54).Se kapitel 11 Systemisk behandling i nationellt vårdprogram malignt melanom.