Behandlingsförberedande diagnostik, behandling och uppföljning

ECLom typ 1 utvecklas sekundärt till hypergastrinemi beroende på atrofisk gastrit med högt pH. Observera att förstadier i form av endokrincellshyperplasi kan och bör identifieras i slemhinnan extratumoralt. Tumörerna är polypliknande, ofta multipla och växer sällan djupare än mukosa och submukosa. Det är extremt sällsynt med metastaser.

ECLom typ 2 är sekundär till hypergastrinemi (med lågt pH) på grund av Zollinger-Ellisons syndrom (gastrinproducerande tumör). Kan vara en delmanifestation av MEN1. Multipla polypliknande förändringar som i sällsynta fall kan växa invasivt. Metastaser från ECLomet ses hos upp till 5 % av patienterna.

Vid sporadisk ventrikel-NET ses ingen hypergastrinemi. Tumören är i regel en solitär förändring som växer invasivt, är ofta > 2 cm och majoriteten av patienterna har metastaser vid diagnos.

Ventrikel-NEC uppstår som en sporadisk, snabbväxande tumör, se avsnitt 11.10.

ECLom typ 1 är vanligen asymtomatiska, medan patienter med ECLom typ 2 har besvär framför allt relaterade till sitt gastrinom eller någon annan manifestation av sitt MEN1-syndrom. Tumörer av typ 1–3 kan överproducera histamin vilket i enstaka fall kan ge upphov till det atypiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 7.2.2 Atypiskt karcinoidsyndrom). Majoriteten av patienterna med typ 3 och NEC har symtom som vid ventrikelcancer med smärta, viktnedgång och gastrointestinal blödning.

Prognosen för ECLom typ 1 är mycket god med nära 100 % 5-årsöverlevnad.

För typ 2 är prognosen i regel beroende av den underliggande sjukdomen (gastrinom) – ventrikeltumörerna är i sig sällan avgörande för prognos.

Vid typ 3-tumörer ses metastaser i över hälften av fallen vid diagnos, vilket avspeglas i en 5-årsöverlevnad på cirka 50 %. NEC i ventrikeln har en mycket dålig prognos med < 5 % 5-årsöverlevnad.

För att identifiera neuroendokrint ursprung och typ:

Basnivå:

• P-kromogranin A
• S-gastrin

Observera att dessa båda prover är förhöjda vid perniciös anemi/atrofisk gastrit, samt ofta även vid PPI-användning.

Specialistnivå:

• pH-mätning
• Saltsyrastimuleringstest (remiss till gastroenterologisk enhet)
• 5-HIAA (serum eller urin, utifrån symtom)

Esofagogastroduodenoskopi med px görs för att identifiera neuroendokrint ursprung, typ, storlek och lokalisation. Px tas både från tumör och från omgivande ventrikelslemhinna för att undersöka förekomst av atrofisk gastrit och prekursorlesioner. Endoskopiskt ultraljud används för att bedöma tumörstorlek och grad av invasion vid tumörer ≥ 10 mm. Vid typ 2 kan man också använda tekniken för att identifiera ett eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum.

• Radiologisk utredning är inte indicerad vid ECLom typ 1 om det inte finns starka skäl att misstänka metastasering.
• DT buk och thorax i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas):
  • Vid typ 2 för att identifiera eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum.
  • Vid typ 3 och NEC för att identifiera tumörutbredning och eventuella metastaser.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD. Gäller för typ 3 och eventuellt NEC.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. Gäller typ 2–3.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens.

• Typ 1 och 2
  • < 5 mm (T1, stadium I):
    Vanligen endast kontroll, se avsnitt 11.2.8 Uppföljning.
  • 0,5–1 cm (T1, stadium I):
    Polypektomi eller excision med ”sugkoppsteknik” via gastroskop.
  • 1–2 cm (T2, stadium II), utan inväxt i muscularis propria (enligt EUS):
    Polypektomi, endoskopisk mukosaresektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD).
  • Tumör med inväxt i muscularis propria (T2–T3):
    Radikal tumörexcision görs vid invasion i muscularis propria eller djupare samt vid återfall.
  • Antrumresektion kan övervägas i selekterade fall av multipla tumörer vid typ 1.
  • Vid typ 2 tar man ställning till kirurgisk behandling av gastrinom enligt rutinerna för NET i pankreas. Se avsnitt 11.3.6 Behandling.
• Typ 3
  • (vanligen T3/stadium II eller högre):
    Försök till kurativ kirurgi med total eller partiell gastrektomi med lymfkörteldissektion i analogi med andra maligna tumörer i ventrikeln. Begränsad metastatisk sjukdom kan bli föremål för kirurgisk behandling.

• Symtomatisk behandling
  Vid överproduktion av hormon eller histamin (typ 3) är somatostatinanaloger indicerade för symtomlindring. H1–H2-blockad kan vara indicerat vid histaminproduktion (atypiskt carcinoidsyndrom). Vid typ 1 ges tillägg av järnpreparat och vitamin B12 enligt rutinerna för perniciös anemi.
• Cytostatika
  Vid ventrikel-NET typ 3, särskilt vid hög proliferation enligt Ki67-index (> 10 %), kan cytostatika övervägas vid metastaserad sjukdom, i första hand temozolamid eventuellt i kombination med kapecitabin alternativt streptozocin + 5-FU. NEC i ventrikeln behandlas i analogi med andra NEC, se avsnitt 11.10.7.2 Systemisk behandling (se även kapitel 12).
• Radionuklidbehandling
  • ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).

• Typ 1: Gastroskopi med eventuellt px görs efter 1 år. Observera att nivåerna av S-gastrin och S-kromograninA inte har prognostiskt värde och därför kan utelämnas. Om återfall av ECLom inte ses vid den första kontrollgastroskopin bör den upprepas efter ytterligare 2 år. Om återfall inte heller ses vid den andra kontrollgastroskopin kan kontrollerna i de flesta fall avslutas men hänsyn bör tas till initialt tumörstatus och sjukhistoria.
• Typ 2: Gastroskopi med eventuellt px bör göras årligen och samordnas med kontroll av patientens bakomliggande gastrinom. Om patientens gastrinom kan kontrolleras och gastrinsekretionen hålls normal kan tiden mellan kontrollgastroskopier förlängas. Om patienten botas från sitt gastrinom bör kontrollgastroskopi genomföras efter 1 och 2 år och kan därefter avslutas.
• Typ 3: Kontroller efter radikal kirurgi (R0-resektion) ska ske var 3:e månad första året. Biokemisk kontroll, där S-kromogranin A ingår, anpassas efter eventuellt preoperativt kända biokemiska markörer, och immunhistokemiskt mönster från PAD. Endoskopisk och radiologisk kontroll (DT eller MRT) bör initialt ske flera gånger årligen under de första 2–3 åren. Om återfall inte ses kan kontrollerna därefter göras årligen under 5 år varefter kontrollerna kan avslutas om inget återfall upptäcks. Vid icke-resekabel eller metastaserad sjukdom individualiseras kontrollerna utifrån sjukdomens svårighetsgrad och behandling.

Alla patienter med NET i ventrikeln bör bedömas vid multidisciplinär NET-konferens. (vårdnivå C). En del av patienterna (framför allt med typ 1-tumör) kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå A eller B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus.

Typ 2 kräver en enhet med särskild kompetens att utreda och behandla patienter med MEN1 (vårdnivå C eller D).

Typ 3 och NEC bör i regel remitteras till en högspecialiserad enhet med tillgång till särskild kirurgisk och endokrin-onkologisk expertis (vårdnivå C). För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

NET i pankreas kan vara med eller utan hormonsymtom och indelas kliniskt i:

• funktionella (från engelskans ”functioning”) tumörer (40 %)
• icke-funktionella (från engelskans ”non-functioning”) tumörer (60 %).

• Insulinom (15 % av pankreas-NET)
  Oftast små och benigna (> 90 %).
  Symtom: Hypoglykemi (förvirring, epileptiskt anfall, medvetslöshet, hungerattack, viktuppgång). Katekolaminsymtom (kallsvettning, hjärtklappning, ångest).
• Gastrinom (15 % av pankreas-NET)
  Oftast maligna (> 60 %).
  Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush.
• Glukagonom
  Oftast maligna.
  Symtom: I allvarliga fall nekrolytiskt migrerande exantem (rött, fjällande utslag framför allt på benen) där hudbiopsi visar en typisk histopatologisk bild. Glukosintolerans/diabetes, glossit, diarré och viktnedgång. Tromboser är ett vanligt paramalignt fenomen.
• Vipom (Verner-Morrisons- eller WDHA- syndrom) som producerar vasoaktiv intestinal peptid (VIP). Oftast maligna.
  Symtom: Uttalad sekretorisk diarré, acidos, vätskebalansrubbning, hypokalemi.
• Somatostatinom
  Oftast maligna.
  Symtom: Glukosintolerans/diabetes, gallsten och diarré.
• Tumörer med ektopisk hormonproduktion
  Oftast maligna.
  Symtom: Beroende av vilket hormon som produceras, till exempel ACTH (Cushingliknande bild), kalcitonin, serotonin (diarré och flush), GRF (akromegali).

• Icke-funktionell pankreas-NET producerar ofta pankreaspolypeptid (PP), som kan användas som biokemisk tumörmarkör.
  Oftast malign (om > 2 cm).
  Symtom: Buksmärta, palpabel resistens, ikterus, viktnedgång.
  Inte sällan accidentellt fynd på datortomografi (pankreasincidentalom, se11.3.9).

Prognosen vid pankreas-NET beror på tumörens malignitetsgrad och stadium. Insulinom är nästan alltid kliniskt benigna medan övriga tumörer har malign potential. Tumörer över 2 cm har ökad malignitetsrisk ad03c18d-2a78-4dc9-b63f-e1c46a4497a2247765677641. 5-årsöverlevnaden för radikalt opererade icke-metastaserade insulinom närmar sig 100 %, medan 5‑årsöverlevnaden för gastrinom är cirka 65 % och för icke-funktionella tumörer cirka 50 %.

• Biokemi: P-glukos och P-kalcium. Generella markörer S-kromogranin A samt S-PP.
  Specifika markörer: S-gastrin, S-insulin, S-C-peptid, S-proinsulin, P-glukagon, P-VIP samt vid behov andra hormoner (P-ACTH, S-GH, S-kalcitonin osv.).
• Långfasta, se avsnitt 8.1.3.3.

För patienter med misstänkt ärftlig NET i pankreas bör man överväga genetisk diagnostik. Se avsnitt 11.4.2.2 Genetisk utredning. För patienter med sporadisk tumör se avsnitt 9.3 Endokrina pankreas.

Endoskopiskt ultraljud är en mycket känslig metod och bör ingå i den basala utredningen av misstänkta pankreas-NET, varvid man även kan ta en nålbiopsi. Se avsnitt 11.3.9 Incidentalom i pankreas.

• DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud kan användas för att ta biopsier för PAD.
• Angiografi med Imamura-test (SASI-test, kalciumstimulering) kan användas i sällsynta fall vid svårighet att lokalisera, eller fastställa hormonproduktion från en tumör, speciellt insulinom.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• ⁶⁸Ga-NOTA-exendin-4 PET-DT kan vara en problemlösare vid metastaserande eller icke-lokaliserat insulinom.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.
• PET-DT med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA finns tillgänglig som problemlösarmetod för de sällsynta fall där små tumörer/metastaser misstänks, men då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens.

• Resektion av primärtumören ska övervägas när så är möjligt, särskilt om R0 kan uppnås (oftast stadium I–IIB).
• Metastaskirurgi bör övervägas (stadium IIB–IV).
• Neoadjuvant behandling bör diskuteras för att underlätta kommande kirurgi.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2, stadium IV).
• Indikation för kirurgi är
  • R0 kan uppnås
  • Debulking framför allt vid funktionella tumörer
  • Möjlighet till reduktion av tumörbörda med >70 %
  • Kirurgi medför betydande lindring för patienten (t.ex stent i gallvägarna).

• Lokal tumörablation (mikrovågsbehandling eller radiofrekvensbehandling kan övervägas om patienten har få levermetastaser (< 5 st.) som har en största diameter på 5 cm (grad 1–2, stadium IV)).
• Selektiv strålbehandling
  • SIR-T (selective internal radiation therapy).
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2, stadium IV):
  • Partikelembolisering
  • Kemoembolisering vid NET har inte säkert visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

• Somatostatinanaloger
  • Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling vid glukagonom och vipom. För diskussion kring somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se avsnitt 12.4.1 Somatostatinanaloger (grad 1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.
• Cytostatika
  • Vid grad 1–2-tumör (Ki67-index < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och 5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) eller temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin.
  • Vid NET grad 3 (Ki67 > 20–55 % och hög differentieringsgrad) övervägs i första hand temozolamid ensamt eller i kombination med kapecitabin.
  • NEC i pankreas behandlas i analogi med andra NEC, se avsnitt 11.10.7.2 Systemisk behandling (se även kapitel 12).
• Everolimus (NET grad 1–3) bör endast ges av specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D)
• Sunitinib (NET grad 1–3) bör endast ges av specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D)
• Radionuklidbehandling
  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
• Symtomatisk behandling
  • Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen
  • Glukosinfusion, kortison, diazoxid, kalciumblockerare, glukagoninjektion – för att upprätthålla blodsockernivån hos patienter med insulinom, innan kirurgi.
  • Loperamid – mot diarrébesvär, se även bilaga 2 Behandling av diarré.
  • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.
  • Everolimus har visat sig ha mycket god effekt vid insulinom för att motverka hypoglykemier.

Somatostatinanaloger används i första hand för att lindra hormonella symtom, särskilt vid glukagonom och vipom, samt som antiproliferativ behandling vid pankreas-NET G1-2 med Ki67-index < 10 %. Cytostatika ges som första linjens behandling vid inoperabel NET i pankreas med Ki67-index > 10 %. Randomiserade studier har visat att både sunitinib och everolimus har en antitumoral effekt på denna tumörgrupp, men studierna som gjorts har varit placebokontrollerade och inte randomiserade mot den etablerade behandlingen. Inte heller är man klar över när i behandlingskedjan som ¹⁷⁷Lu-DOTATATE har sin plats. För patienter med majoriteten av sin tumörbörda i levern kan embolisering övervägas medan lokal tumörablation används hos patienter med få och små levermetastaser. Huruvida det senare ökar överlevnad eller minskar symtom är dock oklart.

Biokemisk och radiologisk kontroll bör genomföras var 3:e till var 6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljning avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation men där metastas påträffats bör följas med radiologi och biokemi var 3:e månad initialt, de radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontroller bör pågå 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DT och biokemi är normala. Efter radikal operation av sporadiskt kliniskt benignt insulinom bör patienten följas upp vid ett tillfälle, därefter endast om det finns särskilda skäl. Vid en endokrin pankreastumör bör man alltid överväga risken för MEN1.

Alla patienter med NET i pankreas ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

Radiologiskt slumpmässigt upptäckta tumörer (incidentalom) i pankreas blir allt vanligare i och med den ökande användningen av DT. Prevalensen anges till 1–2,5 %. Hälften av upptäckta incidentalom i pankreas utgörs av cystiska tumörer och hälften av solida. En algoritm för att utreda och handlägga cystiska tumörer har utarbetats enligt Sendai Consensus guidelines 2006. Majoriteten av slumpmässigt upptäckta NET är solida och < 2 cm. De har en typisk kraftig kontrastuppladdning både med DT och MRT. Vid radiologisk NET-misstanke bör en hormonell screening utföras och man ska ta ställning till behovet av en MEN1-utredning.

Endoskopiskt ultraljud rekommenderas vid radiologisk misstanke om NET av flera skäl. Man kan då bedöma om multifokalitet föreligger, få en mer exakt storleksbedömning, bedöma tumörens relation till pankreasgången samt göra nålbiopsi för att säkerställa diagnosen. Biopsi medger även bedömning av tumörens proliferationsindex. Somatostatinreceptor-PET-DT rekommenderas för bedömning av eventuell metastasering.

För endokrint aktiva tumörer rekommenderas kirurgi (se avsnitt 11.3.3 Diagnostik). Radiologiskt misstänkta NET < 1 cm utan hormonell överaktivitet kan observeras, men bör då kontrolleras radiologiskt efter 3–6 månader. Därefter sker kontroll årligen med biokemi och endoskopiskt ultraljud, DT eller MRT under 5 år, förutsatt att radiologisk tillväxt inte ses vid den initiala kontrollen. Om incidentalomet tillväxer med mer än 20 % eller 5 mm mellan två radiologiska undersökningar bör kirurgi övervägas.

Vid en storlek > 2 cm ökar risken för malign NET och man bör rekommendera kirurgi om patientens tillstånd medger det. Vid NET i pankreas med en storlek 1–2 cm finns stort utrymme för individuell bedömning, med hänsyn taget till patientens ålder och komorbiditet samt tumörens lokalisation i pankreas. En dylik tumör med låg proliferation hos en äldre patient kan sannolikt endast följas, medan dessa tumörer hos yngre patienter bör handläggas mer aktivt och patienten erbjudas kirurgi. Det är viktigt att resultaten av uppföljning av dessa patienter registreras noga, då erfarenhet från stora patientmaterial ännu saknas i litteraturen.

I ovanliga fall kan det solida incidentalomet i pankreas utgöras av aberrant mjältvävnad (ofta i caudadelen). En samtidig kontrastuppladdning av mjälten och den misstänkta tumören stärker misstanken om aberrant mjältvävnad. Vid radiologiskt oklara tumörer där kontrastuppladdningen enbart är perifer och med negativa somatostatinreceptor-PET-DT och hormonell screening, rekommenderas kirurgi då det finns risk för adenokarcinom.

Prognosen beror till stor del på utvecklingen av pankreastumören. Det finns ingen korrelation mellan mutation och sjukdomens allvarlighetsgrad.

Misstanke om MEN1 uppkommer i olika situationer:

• vid upptäckt av pHPT (särskilt hyperplasi) hos ung patient (< 40 år)
• vid upptäckt av pHPT och samtidig annan tumör i endokrint organ (företrädelsevis pankreas eller hypofys) oavsett ålder
• vid upptäckt av pHPT samt en förstagradssläkting (förälder/syskon/barn) med pHPT eller MEN1-associerad tumör
• vid upptäckt av endokrin tumör i pankreas oavsett ålder
• MEN1 diagnostiserat hos släkting.
  
  

Första steget är en biokemisk screening:

• P-kalcium/P-joniserat kalcium
• P-PTH (parathormon)
• S-PP (pankreaspolypeptid)
• S-insulin och P-glukos
• S-proinsulin
• S-gastrin
• P-glukagon
• S-kromogranin A
• S-IGF1 (insulin growth factor)
• S-prolaktin.

Se avsnitt 4.2 Ärftlighet vid NET och avsnitt 6.1 MEN1.

Den radiologiska utredningen av pankreas vid MEN1 är densamma som vid sporadiska pankreas-NET där endoskopiskt ultraljud är extra känsligt. Endoskopisk undersökning med ultraljud av duodenum är viktig då gastrinom ofta sitter i duodenum och kan vara multipla. För MEN1-patienter kommer kontrollerna att pågå livslångt och det är därför värdefullt att undvika joniserande strålning genom att så långt som möjligt utföra radiologiska undersökningar med MRT i stället för DT. Biokemiskt säkerställd pHPT utreds preoperativt med ultraljud av halsen vanligtvis följt av sestamibiscintigrafi av hals-thorax. MRT av hypofysen ingår också i basalutredningen. DT thorax bör utföras för att utesluta förekomst av tymus-NET.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens.

Eftersom MEN1 är en ärftlig sjukdom har alla celler mutationen som kan driva en tumörutveckling. I pankreas går tillståndet via en hyperplasi, vidare till utveckling av adenom och i vissa fall en malign tumör. Tumörerna är därför regelmässigt multipla, varför behandlingen alltid innebär en sorts palliation vid symtom samt profylax mot metastaser. Hormonella symtom uppkommer dock oftast sent i förloppet. Orsaker till tidig död vid MEN1 är i många fall pankreas-NET varför denna bör övervakas och behandlas aktivt.

Bedömning inför kirurgisk behandling bör göras vid tumörstorlek > 10 mm (liten risk för metastaser om < 10 mm) eller hormonella symtom. Kirurgi innebär oftast en utvidgad vänstersidig pankreasresektion (subtotal pankreatektomi) med enukleation av tumörer i pankreashuvudet om möjligt. Hos äldre patienter kan omfattningen av resektionen minskas för att minska risken för postoperativ diabetes. Viktigt är att om patienten har överproduktion av gastrin ska samtidig duodenotomi utföras för att identifiera och excidera eventuella duodenala gastrinom. Mer sällan krävs pankreatikoduodenektomi (Whipple’s operation), vilket är indicerat vid tumörer i pankreashuvudet som inte kan enukleeras, och indikationen stärks i dessa fall om det föreligger hypergastrinemi. Notera att de flesta patienter med MEN1 får multipla pankreas-NET och kan behöva genomgå flera operationer under livet.

Levermetastaser behandlas enligt rekommendationerna för pankreas-NET.

Se avsnitt 11.3.6.3 Systembehandling (se även kapitel 12) om pankreas-NET.

Se kapitel 6 Screening av friska anlagsbärare.

Alla patienter med MEN1 bör bedömas och behandlas på en universitetsklinik specialiserad på ärftliga endokrina tumörsjukdomar, då detta innebär genetisk rådgivning och testning, psykologiskt omhändertagande samt socialt stöd förutom den rent medicinska behandlingen (vårdnivå C). Den kirurgiska behandlingen bör ske på en endokrinkirurgisk enhet.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

NET i duodenum kan vara med eller utan hormonsymtom och delas kliniskt i:  

• funktionella tumörer (10 %)
• icke-funktionella tumörer (90 %).

• Gastrinom, oftast i proximala duodenum, ger Zollinger-Ellisons syndrom, kan vara en del i MEN1.
  • Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus som följd, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush.
• Somatostatinom, kan vara associerade med neurofibromatos typ 1. Periampullärt.
  Symtom: Glukosintolerans/diabetes mellitus, gallsten och diarré. Ger ofta ikterus.

• Duodenala NET som kan producera serotonin, kalcitonin eller PP vilket kan påvisas immunhistokemiskt, dock inte i tillräcklig mängd för att ge kliniska symtom. Ofta små och kliniskt benigna, inte vid papillen (”duodenal karcinoid”).
• Gangliocystiskt paragangliom: Oftast kliniskt benigna, stora och periampullära. Somatostatin och PP kan uttryckas.

Debutsymtomen är vanligen ospecifika (dyspepsi, illamående, blödning). Många tumörer upptäcks av en händelse vid gastroskopi eller bukradiologi. De periampullära tumörerna debuterar något oftare med ikterus och smärta.

Generellt för duodenala NET är 5-årsöverlevnaden hög, > 90 %, men minskar vid metastasering (regionala lymfkörtlar cirka 75 %, fjärrmetastasering cirka 60 %). Sämre prognostiska faktorer är lokalinvasion, stor tumörstorlek och högt Ki67-index.

Basal provtagning för att klarlägga hormonproduktion och användbara biomarkörer:

• S-kromogranin A
• S-gastrin
  
  

Övriga biokemiska markörer kontrolleras utifrån immunhistokemiskt status. Vid misstänkt MEN1 adderas prover för att diagnostisera andra tumörmanifestationer. Se avsnitt 11.4.2 Diagnostik.

Vid misstanke om MEN1, se kapitel 4.2 Ärftlighet vid NET och kapitel 6.1 MEN1.

Genetisk testning för neurofibromatos-1 genomförs vanligen inte, utan diagnosen är klinisk.

• Majoriteten av duodenala NET upptäcks vid gastroskopi, och biopsi bör alltid utföras.
• Endoskopiskt ultraljud ska genomföras för att fastställa graden av invasion i duodenalväggen.

• DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas och duodenum.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• PET-DT med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens.

• Tumör ≤ 1 cm (T1), stadium I (N0, M0), ska företrädesvis resekeras endoskopiskt, via polypektomi eller EMR.
• Tumör > 1 cm eller med inväxt i muscularis propria (T2–T3), stadium II (N0M0): resektion av primärtumören. Olika metoder förekommer: transduodenal excision vid laparatomi, operation enligt Whipple eller pankreasbevarande duodenektomi.
• Metastaserad tumör (stadium III–IV) kan i särskilda fall också genomgå kirurgi, särskilt vid begränsad metastasering.
• Resektion av levermetastaser kan övervägas.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall, vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2, stadium IV).
• Vid NEC, se avsnitt 11.10.7.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12).

Periampullära tumörer innebär en särskild svårighet på grund av sin närhet till gallgången. Intraoperativ endoskopi, eventuellt med ultraljud, kan genomföras för att lokalisera tumörer peroperativt.

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
• Selektiv strålbehandling
  • SIR-T (selective internal radiation therapy).
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
  • Partikelembolisering (”bland embolization”).
  • Kemoembolisering vid NET har inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

• Somatostatinanaloger
  • Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling. För diskussion kring somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se kapitel 12 (grad 1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.
• Cytostatika
  • Vid grad 1–2-tumör (Ki67-index < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och
    5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) alternativt temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin (grad 1–3).
  • NEC i duodenum behandlas i analogi med andra NEC; se 11.10.7.2 Systemisk behandling (se även kapitel 12).
• Radionuklidbehandling
  • ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).
• Symtomatisk behandling
  • Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen.
  • Loperamid – mot diarrébesvär, se även bilaga 2 Behandling av diarré.
  • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.

Biokemisk och radiologisk kontroll med endoskopi, DT alternativt MRT(för att minska strålningen), S-kromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör bör genomföras var 3:e till var 6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljning avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation men där metastas påträffats bör följas med radiologi och biokemi var 3:e månad initialt, de radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontroller bör pågå 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DT och biokemi är normala.

Evaluering var 3–6:e månad med DT alternativt MRT (för att minska strålningen), S-kromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör. Somatostatinreceptor-PET-DT upprepas vid behov. Livslång uppföljning.

Alla patienter med NET i duodenum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

Tunntarms-NET utgår från de enterokromaffina cellerna (EC) och återfinns oftast antimesenteriellt i distala ileum. Tumörer av samma slag lokaliserade till högerkolon har likartade egenskaper och behandlas därför i detta avsnitt om tunntarms-NET. Tidigare sammanfördes dessa i begreppet midgut karcinoid.

Primärtumören är vanligen liten (och preoperativt ofta svårlokaliserad), även vid metastaserad sjukdom. När tumören engagerar ileocekalvalveln kan den kliniskt misstas för cekalcancer. Ofta finns multipla tumörer i tunntarmen vilka anses vara av monoklonalt ursprung. Hormonell sekretion från tunntarms-NET, i första hand serotonin men även vasoaktiva substanser som takykininer orsakar det så kallade typiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 7.2.2 Atypiskt karcinoidsyndrom).

Ungefär en tredjedel upptäcks vid akutoperation för ileus eller tarmischemi sekundärt till tunntarms-NET. En mycket liten andel patienter diagnostiseras genom sin karcinoida hjärtsjukdom medan en ökande andel upptäcks av en slump vid någon annan undersökning (radiologi, koloskopi) eller laparoskopi/laparotomi. Metastaser är vanligt förekommande redan vid diagnos.

Ofta finns en lång ”doctor’s delay” till diagnos. Många kvinnor med flush-besvär får diagnosen övergångsbesvär, och patienter med tarmsymtom såsom diarré, buksmärtor och subileusbesvär kan uppfattas som IBS (irritable bowel syndrome). En bidragande orsak till detta är symtomens smygande debut och tumörsjukdomens långsamma progress vilket felaktigt kan ge intryck av en godartad sjukdom, även vid leverförändringar (som visar sig vara metastaser).

Karaktäristiskt är att aminer och peptider från tumören ger en uttalad lokal fibros. Fibrosen bidrar till adherenser och obstruktion av tarmlumen men kan även försämra den mesenteriella cirkulationen och leda till tarmischemi eller venös stas. Postprandiala buksmärtor kan alltså bero både på ren mekanisk (sub-) ileus och på abdominella anginösa besvär. Även hjärtklaffar kan drabbas av fibros men den karcinoida hjärtsjukdom som tidigare var vanlig och efter hand drabbade ungefär hälften av patienterna med karcinoidsyndrom ses betydligt mer sällan i dag.

Spridning sker i första hand till lymfkörtlar, lever och peritoneum utan inbördes rangordning. Fjärrmetastasering ses mer sällan i skelett, ovarier, lunga och bröstkörtel.

Även om bara en mindre andel av patienterna med tunntarms-NET kan botas är prognosen mycket god jämfört med andra gastrointestinala maligniteter. De flesta tunntarms-NET är grad 1, Ki67-index på > 3 % innebär en grad 2-tumör vilket försämrar prognosen. Grad 3-tumörer är ovanliga och har dålig prognos.

Endast en liten andel av patienterna kan botas med primär kirurgi. Dessa är nästan alltid asymtomatiska och har diagnostiserats av en slump i samband med en annan undersökning eller operation. Om R0-resektion kan utföras är 5-årsöverlevnaden nära 100 %, men även med irresekabla levermetastaser närmar sig i dag 5-årsöverlevnaden 70 % med modern behandling.

• S-kromogranin A
• Serum-5-HIAA alternativt U-5-HIAA/24 timmar

En liten grupp patienter förefaller ha en ärftlig variant av sjukdomen. Den genetiska bakgrunden är dock okänd varför någon genetisk screening inte kan genomföras.

Tunntarms-NET upptäcks ibland vid koloskopi (i valveln eller den mest distala delen av ileum) eller kapselendoskopi, men ingen av undersökningarna ingår i basalutredningen vid misstanke om sjukdomen.

• DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud kan användas för att ta biopsier.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför behandlingsplanering.
• I sällsynta fall PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns (vårdnivå D).
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

• Ekokardiografi ska göras initialt, och definitivt preoperativt, på alla patienter med metastaserad sjukdom och årligen för patienter med konstaterad karcinoid hjärtsjukdom, samt då misstanke uppstår om att patienten utvecklat detta. Analys av pro-BNP kan också vara av värde vid uppföljningen av karcinoid hjärtsjukdom.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens.

• Varje patient ska bedömas individuellt avseende omfattning av primär kirurgi (vårdnivå C). Om R0-resektion bedöms möjlig ska patienten erbjudas kirurgi. Om tumörutbredningen innebär risk för tarmpåverkan bör kirurgi övervägas oavsett stadium.
• Kan inte R0 uppnås bör patienter med symtom opereras, medan symtomfria patienter kan övervakas noga, och erbjudas kirurgi vid symtomuppkomst (delayed surgery).
• Metastaskirurgi ska alltid övervägas om R0 kan uppnås. I annat fall kan resektion av metastaser (debulking) övervägas för att behandla svåra hormonsymtom.
• Vid akut primäroperation ska extensiv kirurgi undvikas och endast det akuta problemet (ileus eller ischemisk tarm) åtgärdas. Behov av kompletterande kirurgi värderas efter genomförd utredning (vårdnivå C). Levertransplantation utförs i få utvalda fall och endast om Ki67-index < 10 %, vårdnivå D.

• Primärtumör
  Man ska alltid, vid känd eller bara misstänkt tunntarms-NET, mycket noggrant palpera igenom hela tarmen, eftersom multipla primärtumörer är vanliga. Det innebär att misstanke om tunntarms-NET vid laparoskopi bör resultera i konvertering till öppen kirurgi.
• Lymfkörtelmetastaser
  Man bör vinnlägga sig om att göra en så noggrann dissektion av mesenteriella körtelmetastaser som det är möjligt, även vid stadium IV. En sådan dissektion kan vara svår och långdragen och ska balanseras mot önskan om att bevara så mycket tunntarm som möjligt. Vid mesenterialkärlsstenosering som inte kan åtgärdas kirurgiskt kan man i ett senare skede överväga endovaskulär åtgärd.
• Peritoneal karcinos
  Peritoneala metastaser kan resekeras vid begränsad utbredning men ofta gör omfattningen att det är praktiskt omöjligt. Biopsi ska tas för att bekräfta peritoneal metastasering. Total peritonektomi inklusive eventuell intraperitoneal cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET.
• Levermetastaser
  Levermetastaser är ofta bilobära och multipla, och kurativt syftande leverkirurgi är endast möjlig hos upp till 20 % av patienterna. Tumörreducerande kirurgi kan göras i de fall där merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi, bör göras vid en andra operation och inte tillsammans med tarmresektion och mesenteriell körteldissektion. Biopsi av levermetastas bör dock göras även om ingen resektion görs. Vårdnivå C.
• Kolecystektomi
  Då långvarig behandling med somatostatinanaloger ökar risken för gallstenssjukdom och leverartärembolisering ger viss risk för gallblåseischemi bör kolecystektomi övervägas vid primär kirurgi, (se nedan).

Även mindre kirurgiska ingrepp kan utlösa livshotande hormonsymtom (karcinoid kris). Blodtrycksfall och takykardi är det vanligaste problemet men även blodtrycksstegring, bradykardi, bronkospasm och total vasomotor-kollaps har förekommit.

Somatostatinanaloger ges profylaktiskt perioperativt, antingen intravenöst (eventuellt preoperativ bolus på 50 µg följt av infusion med 50–100 µg/timme under operationen) eller som subkutana injektioner (100 µg x 4) a355be74-b774-41e5-a831-df566f353ad72510116877641. Extrainjektioner (sc/iv) ges vid behov under operationen, och behandlingen trappas ned de första postoperativa dagarna.

Vid blodtrycksfall ges förutom somatostatinanaloger även volymexpansion, och allvarliga symtom kan motivera kortverkande kortikosteroider. I sällsynta fall saknar tunntarms-NET somatostatinreceptor 2 (negativ somatostatinreceptor-PET-DT), och kortikosteroider bör då övervägas. Tumörcellerna uttrycker adrenoceptorer, och adrenergika bör därför undvikas. Om patienten behandlas med långverkande somatostatinanalog (se nedan) bör kortverkande analog ges perioperativt. Om patienten enbart står på kortverkande höjs doserna.

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
• Selektiv strålbehandling
  • SIR-T (selective internal radiation therapy).
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
  • Partikelembolisering (”bland embolization”).
  • Kemoembolisering vid NET har inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering och är inte rekommenderat vid tunntarms-NET.

• Somatostatinanaloger
  Behandling med långverkande somatostatinanalog (oktreotid, lanreotid) bör erbjudas till alla patienter med kvarvarande tumör. För indikationer se avsnitt 12.4.1 Somatostatinanaloger. Behandlingen bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.
• Radionuklidbehandling
  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
• mTOR-hämmare (everolimus) bör endast ges av specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D).
• Alfa-interferon
  Alfa-interferon kan i utvalda fall övervägas som tilläggsbehandling vid avancerad eller progredierande sjukdom eller svåra hormonella besvär som inte kuperas av enbart somatostatinanaloger och symtomatisk behandling. Dosen titreras individuellt. Alfa-interferon bör sättas ut 2 veckor före en operation och återinsättas 4 veckor postoperativt. Se avsnitt. Likaså bör alfa-interferon sättas ut i samabnd med strålbehandling (extern strålbehandling och 177Lu-DOTATATE-behandling) då alfa-interferon ökar vävnaders strålkänslighet och därmed ökar risken för biverkningar. Se avsnitt 12.4.6 Alfa-interferon.
• Serotoninsynteshämmare bör endast initieras av kliniker vid specialiserat centrum, vårdnivå C–D, och ges till patienter med hormonellt utlöst, svårbehandlad diarré.
• Cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET utom vid grad 3-tumörer.
• Symtomatisk behandling
  • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid behandling med somatostatinanalog.
  • Loperamid och/eller kodein – mot diarrébesvär, se även bilaga 2 Behandling av diarré.
  • Kolestyramin – efter större tunntarmsresektion mot gallsaltsmalabsorption.

Vid mer avancerad sjukdom eller efter omfattande tarmkirurgi lider patienter ofta av diarré och kan bli malnutrierade. Somatostatinanalogbehandling kan ibland ge fettmalabsorption vilket kan leda till brist på fettlösliga vitaminer, och behandling med Creon rekommenderas för att ersätta bristen på pankreasenzym. Dietistkontakt är värdefull och patienten bör vid behov erbjudas substitution med vitamin B12, kalk och de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Se kapitel 14 Nutrition samt bilaga 2 Behandling av diarré.

Vid fynd av karcinoid hjärtsjukdom ska patienten skyndsamt bedömas av kardiolog med erfarenhet av detta (vårdnivå D) för optimal behandling av hjärtsvikt och bedömning av eventuell indikation för klaffkirurgi.

1. Patient som opererats av annan orsak och där man hittat och resekerat en tunntarms-NET T1 (<1cm) grad 1 utan uppenbar spridning, ska utredas enligt ovan (6.4 Diagnostik). Nuklearmedicinsk undersökning ska anstå i minst 3 månader för att postoperativa inflammatoriska förändringar ska ha gått över. Fortsatt uppföljning beror på utfallet av denna utredning men om ingen kvarvarande tumör påvisas ska uppföljning avslutas, efter diskussion på MDK.

2. Motsvarande fall, men med grad 1-tumör > 1 cm (T2-T4) eller grad 2-tumör, bör följas upp enligt nedan: 3) (vårdnivå C).

3. Patient som utretts för tunntarms-NET, grad 1 eller 2, med begränsad lymfkörtelspridning, och där kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0), ska göra en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader, och om negativt resultat årliga biokemiska kontroller. Detta förutsätter att biokemisk utredning preoperativt utfallit med patologiska värden. Är så inte fallet (negativ eller okänd biokemi preoperativt) bör uppföljning ske med tillägg av radiologisk kontroll (DT eller MRT) årligen. Tidsrymden för uppföljning fastslås på postoperativ MDK, och är vanligen 5 år men kan utsträckas till 10 år, beroendepå t.ex. ålder, komorbiditet och Ki67-index. Patienten ska inte ha någon antitumoral behandling. Slutkontroll görs med somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna är negativ inkluderande biokemi kan patienten avskrivas efter beslut på MDK (vårdnivå C).

4. Patient som utretts för tunntarms-NET, grad 1 eller 2, med begränsad spridning till peritoneum och/eller lever, där kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0) ska göra en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Därefter biokemisk (kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år. Patienten ska inte ha någon antitumoral behandling. Om patienten är recidivfri kan kontrollerna då glesas till var 12:e månad. Vid tecken på återfall görs somatostatinreceptor-PET-DT och ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för ställningstagande till somatostatinanalog och/eller annan behandling. Om patienten efter 10 års uppföljning har normal somatostatinreceptor-PET-DT samt normal biokemi kan man, efter diskussion på MDK, avsluta uppföljningen (vårdnivå C).

5. Patient som postoperativt har begränsad kvarvarande tumörbörda ska erbjudas behandling med långverkande somatostatinanalog. Första onkologiska uppföljningen görs efter 3–6 månader och innefattar biokemi (s-kromogranin A och 5-HIAA) och radiologi (DT eller MRT). Därefter biokemisk (s-kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år, därefter kan kontroller var 6–12:e månad övervägas. Vid tecken på progress görs somatostatinreceptor-PET-DT och ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för ställningstagande till ändrad behandling och/eller annan intervention. Uppföljningen ska betraktas som livslång.

6. För patient som postoperativt har kvarvarande omfattande tumörbörda med fjärrmetastaser läggs individuellt uppföljningsprogram fast på MDK (vårdnivå C).

Om man hos en patient som tidigare haft stabil sjukdom eller endast långsam progress plötsligt noterar påtagligt snabbare progress av metastaser i t.ex. levern, bör ny punktionsbiopsi tas inför ställningstagande till behandlingsförändring. Tumörer kan dedifferentiera och få högre proliferationsindex.

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid multidisciplinär NET-konferens efter noggrann kompletterande utredning (vårdnivå C).

Patienter med diarré eller undernäring bör ha stöd av en dietist och kan behöva frekvent omvärdering av den symtomatiska behandlingen. Patienter med känd karcinoid hjärtsjukdom ska följas med ekokardiografi och regelbundet bedömas av kardiolog. Hos patienter med karcinoidsyndrom bör man vara uppmärksam på nytillkomna kardiella symtom och då genomföra ekokardiografi.

G3-tumörer följs enligt avsnitt om NEC (vårdnivå C), se avsnitt 11.10 Neuroendokrin neoplasi grad 3 (NET G3/NEC).

Alla patienter med tunntarms-NET ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå C-D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

Klassisk appendix-NET, inklusive tubulär, avhandlas i detta avsnitt. Tubulär appendix-NET behandlas här som klassisk appendix-NET. Gobletcellscancer (bägarcellscancer) räknas inte till NET och hanteras inte inom detta vårdprogram.

De flesta appendix-NET diagnostiseras av en slump efter appendektomi och ses hos ca 0,2 % av de som opererats. Klassisk appendix-NET är sällan orsak till appendicit eftersom den oftast sitter i appendixspetsen. Karcinoidsyndrom förekommer mycket sällan och i sådana fall bör diagnosen tunntarms-NET övervägas.

5-årsöverlevnaden är nästan alltid mycket god men är i de sällsynta fallen med regionala metastaser eller fjärrmetastaser cirka 85 % respektive 30 %. Dessa data är dock osäkra beroende på få fall av fjärrmetastaserad sjukdom liksom sjukdomsspecifik mortalitet.

Riskfaktorer för metastasering, lokalt recidiv eller persisterande sjukdom:

• storlek > 2 cm
• R1-resektion (växt av tumörceller i resektionsrand)
• WHO grad ≥ 2 (Ki67-index ≥ 3 %)
• inväxt i lymf- eller blodkärl
• inväxt i subserosa eller i mesoappendix > 3 mm
• växt genom peritoneum eller inväxt i andra organ
• rupturerad tumör.

Barn och ungdomar (< 20 år) har en exceptionellt god prognos oavsett förekomst av riskfaktorer. Val av behandling/uppföljning tycks inte påverka recidivrisk eller mortalitet, såvida primärtumören är radikalt avlägsnad 706754a0-7347-4511-bc3d-4126be9374ad268159777641.

• Appendix-NET diagnostiseras nästan uteslutande postoperativt via PAD, varför den diagnostik som blir aktuell sker postoperativt för att upptäcka kvarvarande tumör.
• Patienter med radikalt opererad klassisk appendix-NET, T1, grad 1, utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom (se 11.7.3 Prognos) behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning. Nedanstående basalutredning gäller alltså övriga fall, d.v.s. med riskfaktorer.

I basalutredning endast S-kromogranin A. P/U-5-HIAA endast vid mycket sällsynt förekommande kliniskt karcinoidsyndrom.

Inte aktuellt för appendix-NET.

• DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud kan användas för att ta biopsier.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för appendix-NET, för att identifiera eventuell kvarvarande tumör.
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 % (extremt sällsynt).

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C).

• Appendix-NET < 1 cm med endast 1 riskfaktor som är radikalt opererad: appendektomi är tillräckligt.
• Patienter med radikalt opererad appendix-NET < 1 cm med 2 eller flera riskfaktor (se 11.7.3 Prognos) ska utredas med basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT); om denna är positiv rekommenderas högersidig onkologisk hemikolektomi med körtelutrymning. Om utredningen är negativ bör patienten i stället erbjudas uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år.
• Appendix-NET, 1–2 cm (T1b) utan riskfaktorer (se 11.7.3 Prognos) som är radikalt opererad: appendektomi är tillräckligt.
• Patienter med radikalt opererad appendix-NET 1–2 cm med en eller flera riskfaktorer (se 11.7.3 Prognos) ska utredas med basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT); om denna är positiv rekommenderas högersidig onkologisk hemikolektomi med körtelutrymning. Om utredningen är negativ bör patienten i stället erbjudas uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år.
• Appendix-NET som är > 2 cm, eller icke-radikalt eller tveksamt radikalt opererad, ska erbjudas reoperation med högersidig hemikolektomi med körtelutrymning, föregånget av basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT).
• För patienter som är yngre än 20 år vid diagnos bör man överväga att avstå från kompletterande högersidig hemikolektomi, trots att indikation föreligger enligt ovan. Dock bör dessa patienter erbjudas uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk kontroll (undvik om möjligt kontroller med DT för att minska ackumulerad stråldos), samt somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år.

Lokalt avancerad inoperabel eller metastatisk appendix-NET behandlas som tunntarms-NET.

Uppföljning enligt nedan ska förankras vid multidisciplinär NET-konferens.

• Patient med radikalt opererad klassisk appendix-NET <2 cm utan riskfaktorer behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning efter beslut på MDK.
• Patienter med radikalt opererad appendix-NET < 1 cm med 2 eller flera riskfaktor eller med appendix-NET 1–2 cm och 1 eller flera riskfaktorer (se 11.7.3 Prognos) ska utredas med basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT); om denna är positiv rekommenderas högersidig onkologisk hemikolektomi med körtelutrymning. Om utredningen är negativ bör patienten i stället erbjudas uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år.
• Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi utan tumörfynd (minst 10 lymfkörtlar utan metastaser) kan man avstå från fortsatt uppföljning efter beslut på MDK.
• Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi med fynd av metastatiska lymfkörtlar (radikalt opererade) görs en första uppföljning med kromogranin A och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader, och om negativt resultat görs uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år. Om patienten efter 5 eller 10 års uppföljning har normal somatostatinreceptor-PET-DT samt normal biokemi kan man, efter diskussion på MDK, avsluta uppföljningen (vårdnivå C).
• Patienter med rupturerad appendix-NET oavsett storlek men utan övriga riskfaktorer och som genomgått basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT) utan positiva fynd, bör erbjudas uppföljning i 5 till 10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och eventuellt 10 år.

Vid misstanke om återfall/metastaser görs MRT och somatostatinreceptor-PET-DT.

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid MDK. Inför beslut om behandlingsändring rekommenderas genomgång med flera metoder (vårdnivå C).

Patienter som genomgått icke-radikal operation eller om tillståndet är inoperabelt, ska diskuteras på MDK. I princip följs de som patienter med tunntarms-NET; se avsnittet om tunntarms-NET (11.6 Tunntarm). 

Appendix-NET bör bedömas av en patolog med endokrin kunskap (vårdnivå C). Majoriteten av patienterna bör skötas av en kunnig organspecialist i nära samarbete med ett universitetssjukhus (vårdnivå B).

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienterna remitteras till vårdnivå D. Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder.

Debutsymtomen brukar vara något ospecifika (magbesvär, viktnedgång, blod i avföringen) och vid diagnos är sjukdomen vanligen avancerad. En betydande andel av patienterna diagnostiseras dock i samband med koloskopi och kan då uppvisa asymtomatisk lokaliserad sjukdom. Tumörer utgående från EC-celler i högerkolon har likartade egenskaper som tunntarms-NET och behandlas därför i avsnittet om tunntarms-NET, se avsnitt 11.6 Tunntarm.

Riskfaktorer är lokal invasion, stor tumörstorlek, metastasering och högt Ki67-index. 5-årsöverlevnaden är 25–65 %, men varierar stort beroende på dessa riskfaktorer.

• S-kromogranin A
• S-CEA

Inte aktuellt för kolon-NET.

Koloskopi med px från tumören ingår i den basala utredningen.

• DT buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. Ultraljud används för att följa tumörutbredningen och för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 9 Histopatologi. Observera att differentialdiagnosen är kolon-adenokarcinom med viss neuroendokrin differentiering.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK.

• Tumör ≤ 2 cm (T1), stadium I, grad 1(– 2) kan behandlas endoskopiskt med polypektomi eller EMR (endoskopisk mukosaresektion).
• Tumör > 2 cm (T2–T4), stadium II–IV (M0/M1), grad 1–2: kolonresektion (enligt rekommendationerna för kolon-adenokarcinom)
• Resektion av levermetastaser bör övervägas om R0-resektion kan uppnås.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D. Endast om Ki67-index < 10 %.

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
• Selektiv strålbehandling
  • SIR-T (selective internal radiation therapy).
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
  • Partikelembolisering (”bland embolization”).
  • Kemoembolisering vid NET utförs sällan då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

Patienter med kolon-NET har generellt sett sämre prognos än de med rektala NET samt tunntarms-NET. Kolon-NET i höger-kolon utgår oftast från EC-celler. Dessa tumörer liknar i alla avseenden tunntarms-NET och bör behandlas i enlighet med dessa tumörer (se avsnitt 11.6 Tunntarm). För patienter med grad 2-tumörer som inte kan opereras radikalt kan cytostatika övervägas, av samma typ som vid antingen pankreas-NET eller adenokarcinom i kolon.

• Radionuklidbehandling
  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).

Uppföljning med S-kromogranin A och/eller S-CEA var 6 månad, kontrollerna kan glesas om inget återfall efter 2 år. Vid misstanke om återfall: endoskopi, DT eller MRT, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller ¹⁸FDG-PET-DT. Efter R0-resektion utan återfall och med normal somatostatinreceptor-PET-DT och normal biokemi kan, efter diskussion på MDK, kontroller avslutas efter 10 år.

Uppföljning med S-kromogranin A och/eller S-CEA, DT eller MRT var 3–6:e månad, endoskopi, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller ¹⁸FDG-PET-DT. Livslång uppföljning.

Alla patienter med NET i kolon bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

Vanligen är tumören liten och patienten har inga symtom. Tumören är oftast ett bifynd i samband med rektal palpation eller endoskopi. Debutsymtomen hos symtomatiska patienter kan vara blödningar, smärtor, obstruktion eller ospecifika (förändrade tarmvanor, viktminskning, blödningar, smärtor, obstruktion). Karcinoidsyndrom förekommer nästan aldrig.

Prognosen är mycket god om tumören är < 1 cm i diameter. Tumörer 1–2 cm har risk för metastaser i cirka 10 %. Riskfaktorer är invasion av muscularis propria eller lymfovaskulär invasion, tumörstorlek > 2 cm och högt Ki67-index.

Vid metastaserad sjukdom är 5-årsöverlevnaden cirka 30 %.

• S-kromogranin A
• S-CEA

Inte aktuellt för rektum-NET.

Rektum-NET upptäcks ofta i samband med rektoskopi. Man bör ha tillgång till endoskopisk biopsi för diagnostik och transanalt endoskopiskt ultraljud (tumörer T2–T4) för att bedöma lokalinvasion av rektum-NET. Koloskopi bör övervägas för att utesluta synkrona tumörer.

• Patienter med radikalt opererad rektum-NET (T1) utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom behöver ingen radiologisk uppföljning.
• DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. MRT är att föredra för att kartlägga invasivitet och diagnostisera regionala lymfkörtelmetastaser vid tumör i lilla bäckenet.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT görs vid misstänkt icke-radikalt opererad tumör för att kartlägga tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför att ta ställning till behandling.
• PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK.

• Tumörer < 1 cm (T1a): endoskopisk polypektomi
• Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium I (N0, M0): transanal excision (TEM = transanal endoskopisk mikrokirurgi)
• Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium IIIb, IV (N1, M1): TME = total mesorektal excision
• Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IIb, III (M0): TME (N0)/abdominoperineal resektion
• Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IV (M1): TME/abdominoperineal resektion kan övervägas alternativt lokal palliation eller stomi. Tumörer grad 3, stadium III eller IV (N1, M1): lokal palliation eller stomi.

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
• Selektiv strålbehandling
  • SIR-T (selective internal radiation therapy).
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
  • Partikelembolisering (”bland embolization”).
  • Kemoembolisering vid NET utförs sällan då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

Patienter med rektum-NET har generellt god prognos. Metastaserade tumörer med låg proliferation (grad 1) behandlas som tunntarms-NET (se avsnitt 11.6.7.5 Systembehandling. (se även kapitel 12)) medan grad 2-tumörer behandlas som pankreas-NET (se avsnitt 11.3.6.3 Systembehandling (se även kapitel 12)). För NEC i rektum, se avsnitt 11.10.7.2 Systemisk behandling (se även kapitel 12).

• Radionuklidbehandling
  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).

Rektum-NET: < 1 cm (T1a) N0M0, ingen uppföljning

Rektum-NET: > 1 cm: Uppföljning med S-kromogranin A och radiologi med MRT i första hand samt rektoskopi med EUS efter 12 månader. Uppföljning bör ske årligen i 5 år, därefter vartannat år upp till 10 år. Om biokemi och radiologi alternativt somatostatinreceptor-PET-DT är normala efter 10 år kan man, efter diskussion på MDK, avsluta patienten.

Vid tecken på återfall: S-kromogranin A, rektoskopi och kompletterande utredning med MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DT och/eller ¹⁸FDG-PET.

Livslång uppföljning baserad på initial tumörstatus och grad och kan inkludera: P kromogranin A, rektoskopi, MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DT och/eller ¹⁸FDG-PET-DT. Vid små tumörer (< 1 cm) av grad 1–2 kan uppföljning med rektalt ultraljud efter 1 och 3 år räcka.

Alla patienter med NET i rektum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

• I den senaste WHO-klassifikationen har GEP-NEN med Ki67 > 20 % (grad 3) fått en ny indelning. Man kan nu dela in gruppen i högt differentierade NET G3 och lågt differentierade NEC. De senare subklassificeras vidare i små- respektive storcellig NEC. Blandformer av neuroendokrin neoplasi och adenomkarcinom eller skivepitelcancer kallas numera MiNEN (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm), vilket ersätter det tidigare använda begreppet MANEC.

Patienter med NEC har sällan hormonrelaterade symtom. De har oftast ospecifika symtom som viktnedgång, smärta, ascites och palpabel tumör i buken.

Den absoluta merparten av patienterna med NEN G3 har fjärrmetastaser vid diagnos. För NEC-patienter är medianöverlevnaden mindre än 3 månader utan behandling och 11 månader med behandling 3d6a182c-37a9-4da5-b104-7879e88bcca8277772577641. Patientens funktionsstatus samt tumörens differentiering och tillväxthastighet är sannolikt viktiga prognostiska faktorer. Prognosen för patienter med NET G3 är generellt bättre än för patienter med NEC.

• Tumörmarkörer (NSE, CEA, kromogranin A) är av begränsat värde för diagnostik och handläggning av NEN G3, då det framför allt är den radiologiska och kliniska utvecklingen som styr handläggningen. Däremot är det av stor vikt att kontinuerligt evaluera organfunktion, då exempelvis levermetastasering av en NEC snabbt kan leda till akut leversvikt och benmärgsinfiltration till pancytopeni. Då dylika tillstånd påverkar både dosering och behandlingsbarhet bör kemoterapi inledas inom dagar från diagnos för att i möjligaste mån undvika, eller fördröja, denna typ av komplikationer.

Inte aktuellt för NEC.

Vid misstanke om NEN G3 i esofagus rekommenderas gastroskopi med biopsi för att bekräfta diagnosen, och på motsvarande sätt coloskopi vid misstanke om kolorektal tumör.

• DT av thorax och buk med peroral och intravenös kontrast är i de flesta fall fullgod extensionsutredning, och också ett bra sätt att utvärdera behandlingseffekten löpande.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken när DT-diagnostiken inte är tillräcklig.
• Ultraljud används företrädesvis för att ta biopsier för PAD från t ex levermetastaser.

• ¹⁸FDG-PET rekommenderas framför allt vid
  • lokoregional tumörutbredning, för att utesluta fjärrmetastasering inför kurativt syftande behandling
  • uppföljning av patienter efter kurativt syftande behandling
  • vid utredning av okänt primärtumörursprung
• Somatostatinreceptor-PET-DT är ofta negativ (positiv hos knappt 40 %) men kan vara av värde att göra, i kombination med FDG-PET, för NET G3 där radionuklidterapi övervägs.

Se kapitel 9 Histopatologi.

Alla patienter med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens. För patienter med NEC med mycket hög proliferation bör denna dock inte fördröja start av behandling.

Kirurgi är sällan möjlig eftersom patienten oftast har metastaser vid diagnos. I de sällsynta fall då sjukdomen är begränsad och kirurgiskt resekabel bör operation övervägas. Inför kirurgi bör cytostatika övervägas innan operation. Kirurgi ensamt är sällan botande varför även adjuvant behandling med cytostatika eller strålbehandling bör övervägas (se nedan). Kirurgi inriktad mot debulking kan övervägas, särskilt för patienter med funktionell pankreas-NET G3. Vid NEC kan palliativt syftande kirurgi bli nödvändig (bypass eller stomi).

• NET G3 lokoregional, initialt icke-resekabel sjukdom

Här bör möjligheten till tumörreduktion genom systemisk behandling och efterföljande, kurativt syftande kirurgi beaktas. Temozolomid ± kapecitabin är i så fall förstahandsalternativ. Patienter med högt SSTR-uttryck på PET, och inga diskordanta FDG-positiva lesioner, kan vara kandidater för radionuklidterapi. Everolimus leder sällan till betydande tumörregress och kan därför inte rekommenderas som neoadjuvant behandling.

• NET G3, fjärrmetastaserad/icke-resekabel sjukdom

Som första linjens behandling rekommenderas temozolomid ± kapecitabin. Vid progress/toxicitet under behandling med temozolomid ± kapecitabin är everolimus ett alternativ. Patienter med högt SSTR-uttryck på PET, och inga diskordanta FDG-postiva lesioner, kan vara kandidater för radionuklidterapi. Vid tecken till snabb radiologisk progress, initialt eller under pågående behandling, då dedifferentiering kan misstänkas, bör behandling som vid NEC övervägas. Immunoterapi har än så länge inte visat sig framgångsrik vid NEN av någon grad och kan därför inte rekommenderas.

• NEC, lokoregional sjukdom

I de sällsynta fall då sjukdomen är begränsad och kirurgiskt resekabel, bör kurativt syftande behandling med en kombination av systemisk och lokal terapi erbjudas. Den systemiska komponenten består av neo-adjuvant och/eller adjuvant behandling med cis-/karboplatin + etoposid 4-6 cykler. Med anledning av den höga risken för tidig fjärrmetastasering är det teoretiskt fördelaktigt att ge merparten av kemoterapin innan lokal behandling ges. Den lokala terapin utgörs av kirurgi alternativt extern strålbehandling. Strålbehandling används i första hand för esofagus- och rektal-NEC. Kurativt syftande strålbehandling kan ges samtidigt med kemoterapin, men ökar då risken för biverkningar, och ges därför företrädesvis sekventiellt – för detaljer se avsnitt 11.10.8 Extern strålbehandling. Patienter som erhållit radiokemoterapi men fortsatt har makroskopisk kvarvarande tumör bör diskuteras för kompletterande kirurgi.

• NEC, fjärrmetastaserad sjukdom

Första linjens behandling är cisplatin/karboplatin i kombination med etoposid. Regimer som används vid adenomkarcinom i GEP-området, såsom FOLFOX, FOLFIRI och (dosreducerad) FOLFIRINOX, är också verksamma vid NEC och används vid progress eller intolerans för karboplatin-etoposid. Vid progress under ett behandlingsuppehåll som varat minst 3 månader efter platinum-etoposid, kan förnyad behandling med samma regim vara effektiv, om än ofta begränsad av kumulativ toxicitet. Temozolomid ± kapecitabin är också ett alternativ. Immunoterapi har än så länge inte visat sig framgångsrik vid NEN av någon grad och kan därför inte rekommenderas. Kirurgi och/eller strålbehandling kan behövas för symtomkontroll vid t ex smärta, blödning, obstruktion/kompression.

Extern strålbehandling används framför allt vid NEC (se ovan), som är en mycket strålkänslig tumörform, men kan även vara aktuellt vid behov av symtomkontroll (t ex smärta, blödning, obstruktion/kompression) vid NET-G3. Det finns inga publicerade studier som specifikt undersöker strålbehandling vid NEC eller NET, utan rekommendationerna bygger på erfarenhet från småcellig lungcancer och merkelcellscancer.

• Kurativt syftande strålbehandling av NEC kan ges antingen samtidigt med, eller sekventiellt efter, kemoterapi. Vid samtidig behandling ges 45 Gy/30 fraktioner med två fraktioner/dag till tumörbädden och regionala lymfkörtlar, förslagsvis från och med cykel två av kemoterapin. Vid sekventiell behandling rekommenderas 60 Gy/33 fraktioner till makroskopisk tumör, och 45 Gy/25 fraktioner till områden som uppvisar komplett respons efter kemoterapin. Profylaktisk strålbehandling mot CNS rekommenderas inte.

Den höga proliferationshastigheten vid G3-tumörer gör det nödvändigt med tät uppföljning under hela sjukdomsförloppet för att hålla jämna steg med tumörutvecklingen vid metastatisk sjukdom. Svåra komplikationer såsom tarmobstruktion, blödningar, gallgångsobstuktion och leversvikt kan utvecklas mycket snabbt och det är därför av vikt att ligga steget före i planeringen av åtgärder för att avhjälpa dem. Det är vid NEC vanligt med god initial tumörkrympning under kemoterapi, men resistensutveckling kommer också tidigt. Allt sammantaget rekommenderas klinisk, biokemisk och radiologisk uppföljning med 8–12 veckors mellanrum vid metastatisk sjukdom.

Patienter som behandlats med kurativ intention och inte har några tecken till kvarvarande sjukdom efter avslutad behandling, har ändå en hög risk för recidiv särskilt under de första åren. En rimlig frekvens på uppföljning för denna patientgrupp kan vara var tredje månad under det första året, därefter med 3–6 månaders intervall år 2–3 och var 6:e månad år 4 och 5 varefter uppföljning avslutas. Någon evidens för detta uppföljningsschema finns dock inte.

Patienterna bör bedömas, och behandlingsupplägg planeras, vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). För att inte fördröja start av kemoterapi rekommenderas tidig (inom 1 vecka) telefonkontakt med läkare vid inom vårdnivå C. Behandlingen genomförs företrädesvis vid onkologisk klinik, antingen vid universitetssjukhuset eller vid det för patienten närmast liggande sjukhuset med onkologisk kompetens. Det senare kan särskilt vara att föredra för palliativa behandlingar samt i sent skede av sjukdomen när ytterligare tumörspecifik behandling inte bedöms lämplig. Vården blir då rent symtominriktad och bör ske nära hemorten med tanke på att den förväntade överlevnaden är kort.