Behandlingsmetoder

Radikal excision av lokoregionala lymfkörtelmetastaser rekommenderas där så är möjligt. Övriga abdominella lymfkörtelmetastaser, t.ex. paraaortala, kan man överväga att excidera. Även vid levermetastaser bör man försöka resekera lymfkörtelmetastaser, då behandlingsmöjligheterna för dessa är begränsade, medan det finns flera lokoregionala behandlingsmetoder för levermetastaser; se nedan.

Levermetastaser är vanliga vid ett flertal typer av NET och det är inte ovanligt att dessa diagnostiseras före primärtumören. Den största tumörbördan finns ofta i levern, som därmed står för den huvudsakliga hormonutsöndringen. I många fall är därför levermetastaseringen avgörande för symtombild och prognos. Levermetastaser vid NET är vanligen bilobära och multipla. En begränsad kvarvarande extrahepatisk metastasering är ingen kontraindikation för leverkirurgi. Leverkirurgi bör inte göras på neuroendokrin cancer (NEC) annat än i särskilt utvalda fall.

Kurativt syftande leverkirurgi är sällan möjlig, speciellt inte vid tunntarms-NET, medan tumörreducerande kirurgi kan göras i de fall där merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Indikationen i dessa fall blir symtomlindring, t.ex resektion av större eller tillväxande levermetastaser som bedöms stå för huvudparten av symtomen. Förutom patientens ålder och allmäntillstånd måste man väga in leverfunktion och till exempel grad av steatos. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi eller utvidgad lobektomi (eventuellt föregånget av portaembolisering), bör göras som en separat operation och inte i samband med primäroperationen. Kirurgi kan kombineras med peroperativ lokal ablation med mikrovågor eller radiofrekvens; se nedan. Levertransplantation kan i enstaka fall övervägas.

Peritoneal metastasering är bara i undantagsfall så begränsad att radikal excision kan utföras, och är i sådana fall indicerat, medan i övriga fall blir systembehandling i stället aktuellt. Peritonektomi (med eventuell intraoperativ cytostatika) har inte blivit etablerat vid NET. Ovariella metastaser hänger ofta ihop med peritoneal metastasering och bör resekeras.

Fjärrmetastaser behandlas vanligen genom den ordinarie systembehandlingen. Man bör dock alltid överväga palliativ strålbehandling av hjärnmetastaser eller symtomgivande skelettmetastaser. I sällsynta och utvalda fall, till exempel en isolerad eller enstaka fjärrmetastas med övriga metastaser väl under kontroll, kan man försöka med kurativt syftande lokal behandling, till exempel kirurgi eller strålning. Benresorptionshämmare vid skelettmetastasering bör övervägas.

Mikrovågsbehandling har flera fördelar och har på de flesta ställen ersatt RF. Med ledning av ultraljud sticks en elektrod in i tumören (perkutant eller direkt peroperativt) som koaguleras med hjälp av mikrovågor/RF.

Flera faktorer påverkar metodens användbarhet, till exempel tumörernas storlek, antal, läge och detekterbarhet med ultraljud. Vid tumörer större än 3 cm, vid flera metastaser eller vid återfall är upprepad behandling möjlig vid samma tillfälle eller senare abfdcc53-0e6b-4361-b200-d64d2fff1556308404377733. Tumörernas läge kan vara kritiskt; en del tumörer väl synliga på DT kommer man inte åt med ultraljud, andra kan ligga för nära leverytan och ett känsligt organ, till exempel pleura eller leverhilus med stora gallvägar. Större kärl alldeles intill kyler och leder till att önskad temperatur inte uppnås. Andra metoder är ablation med laser, kryobehandling, etanolinjektion eller irreversibel elektroporering, men dessa används mycket sällan.

Patienter med leverdominerande metastasering som orsakar hormonella eller lokala besvär kan genomgå leverartärembolisering. Behandlingsprincipen baseras på att levermetastaserna försörjs till > 80 % via arteria hepatica, medan normalt leverparenkym försörjs till > 80 % via vena portae.

Man brukar dela upp behandlingen i 2 eller 3 seanser, då sjukligheten och även dödligheten blir större om hela levern behandlas vid samma tillfälle. Behandlingen kan upprepas, om man vid tidigare behandlingar har haft god effekt de194592-4203-474f-b351-6736ba48eb6e318404177733.

Via en angiografi-kateter i ljumsken emboliseras kärlbädden i levern med polyvinylalkohol-partiklar, 45–150 μm. Selektiv embolisering av höger eller vänster leverartär eller deras grenar ger en mer eller mindre komplett men övergående ischemi i tumörerna. För att undvika en livshotande leverischemi måste en fungerande porta-cirkulation ha säkerställts. Ofta ses dock en övergående leverpåverkan med feber och smärta varför patienten ligger inne 3–7 dagar efter behandlingen. För att undvika toxisk njurpåverkan bör patienten ha en god diures.

Spridningen i behandlingsresultat är stor; hos en del patienter går tumörerna helt i regress och förhöjda biokemiska markörer normaliseras helt medan man hos andra har en begränsad effekt. Majoriteten av patienterna upplever symtomlindring och för ungefär hälften av patienterna med levermetastaserad tunntarms-NET reduceras biokemiska tumörmarkörer med 50 %.

Kemoembolisering går ungefär till som partikelembolisering men man tillsätter cytostatika i emboliseringsmaterialet. Utöver risk för ischemiska biverkningar tillkommer därmed även risk för hematologiska biverkningar. Emellertid har det inte visats någon större fördel med kemoembolisering jämfört med vanlig leverartärembolisering, och metoden används inte i Sverige för NET.

Selective Internal Radiation Therapy (SIR-T) innebär embolisering med mikrosfärer märkta med radioaktivt yttrium-90 (⁹⁰Y)d44348a3-f15d-4611-9832-7d81b13e04233210121977733. Behandlingseffekten är till största delen en effekt av strålbehandlingen och endast till en mindre del av embolisering. Partiklarna är 20–60 µm i diameter och fastnar mekaniskt i tumörarteriolen. Genom att behandlingen är selektiv åstadkommer man endast liten normalvävnadsnekros (= liten toxicitet) och minimal hypoxi.

Kärlanatomin måste kartläggas inför behandlingen för att utesluta shuntning lungor och ventrikel. Yttrium-90 klingar av med beta-sönderfall, som är en partikelstrålning med en räckvidd på några mm uppemot drygt 1 cm i vävnad, vilket innebär att huvuddelen av strålningen absorberas i levern. I patientens omedelbara närhet kan bromsstrålning/röntgenstrålning uppmätas, vilket innebär att man bör beakta strålskyddsföreskrifter. Utskrivning bör alltid ske i samråd med sjukhusfysiker.

Biverkningarna är vanligen begränsade till lättare buksmärtor, feber och illamående. Patienten kan vanligen skrivas 2-4 dagar efter behandlingen. Samtidig behandling med substanser som ökar strålkänsligheten (”radiosensitizer”) kan öka biverkningarna avsevärt och leda till leversvikt, varför det måste ske under kontrollerade former. Till gruppen radiosensitizer hör alfa-interferon, vissa antibiotika (tetracykliner) och vissa cytostatika (kapecitabin) d13c2a33-ff0c-454d-9b7d-2fcfa637d7a83310121977733842268f8-eaa7-48a3-97df-3cbd0bb4f3293410121977733c2ebec94-6df4-4573-a847-54eec1ae54fe3510121977733.

NET är en av mycket få cancerdiagnoser där levertransplantation kan vara ett behandlingsalternativ vid levermetastaser. För ett fåtal noggrant selekterade patienter kan man påvisa en behandlingsnytta som kan överstiga riskerna 814a93f4-9163-4ee9-b402-0fef204c8bed368404077733. Behandlingsindikation och exklusionskriterier diskuteras fortfarande, men för unga (< 50 år) patienter som inte har någon annan metastaslokal än levern och där annan behandling har sviktat kan det övervägas. Ki67-index > 10 % är en kontraindikation. I enstaka fall har levertransplantation kombinerats med multiorgantransplantation.

En stor andel av patienterna får så småningom återfall i levern men kan då behandlas med ablativa metoder eller systembehandling.

Patienter med progredierande GEP-NET G1/G2 med ett högt eller mycket högt uttryck av somatostatinreceptorer kan övervägas för behandling enligt gällande indikation. Det finns publicerade data på god behandlingseffekt även vid NET av annat primärtumörursprung, och även på selekterade fall av G3 tumörer, men dessa har inte testats under randomiserade former.

Graden av somatostatinreceptor-uttryck bedömdes i fas III-studien med somatostatinreceptor-skintigrafi, men görs numera i praktiken med somatostatinreceptor-PET-DT tack vare dess överlägsna bildupplösning. Upptagsintensiteten i tumörerna jämförs med det basala upptaget i normal levervävnad. Detta är alltså en kvalitativ bedömning; någon kvantitativ gräns för selektion baserat på somatostatinreceptor-PET-DT har inte definierats. Det bör noteras att pga skillnaderna i avbildningsmetoderna innebär ett urval baserat på PET-DT en viss risk för att man selekterar patienter som inte hade varit aktuella baserat på skintigrafi, t ex pga små tumörlesioner och/eller relativt lågt upptag. Har man detta i åtanke så antas ändå selektion baserat på PET-DT vara att föredra. Den undersökning som ligger till grund för behandling bör inte vara äldre än 6 månader.

Det finns publicerade data på god effekt även hos patienter med NET G3 8630218c-f0fc-4c54-bee0-a0072dc3b534398404977733, men är utanför gällande indikation. Om detta ändå aktualiseras, då andra behandlingsalternativ uttömts, är det viktigt att försäkra sig om att det inte finns några icke-somatostatinreceptor-uttryckande tumörmanifestationer, då de inte har förutsättningar för att svara på behandlingen. Detta görs bäst genom att låta patienten genomgå både FDG-PET-DT och somatostatinreceptor-PET-DT och utesluta patienter med diskordanta fynd.

¹⁷⁷Lu-DOTATATEs plats i behandlingsalgoritmen bör för tunntarms-NET vara efter progress på SSA i enlighet med resultaten från NETTER-1. För pankreas och andra primärtumörursprung är det inte lika klart i vilken ordning tillgängliga behandlingar bör ges utan detta blir ofta ett beslut baserat på patientens specifika omständigheter och önskemål. Hos patienter med ett Ki67 >10%, där evidens för SSAs effekt är begränsad, kan behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ske utan föregående behandlingsförsök med SSA.

Några specifika rekommendationer kring re-behandling vid förnyad progress finns inte, men det finns rikligt med publicerad erfarenhet med att ge betydligt fler behandlingar än fyra. I denna situation är tillgång till dosimetriska data från tidigare behandlingar till hjälp för beslut.

Performance status WHO ≤ 2.

Benmärgsfunktion: Hb ≥ 100 g/l; LPK ≥ 2,0 x 10⁹/l; TPK ≥ 75 x 10⁹/l.

Njurfunktion: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m². Ett snabbt sjunkande GFR är korrelerat till en ökad risk för att utveckla njursvikt.

Leverfunktion:

• En tumörbörda i levern >50 % utgör en ökad risk för strålningsinducerad hepatit, men risken beror också på hur tumörerna är distribuerade i levern, liksom hur friskt det icke-tumörpåverkade leverparenkymet är.
• Tecken till sviktande leverfunktion i form av kraftigt förhöjda levervärden, sänkt albumin och spontant förhöjt PK utgör kontraindikationer.

Ur strålskyddssynpunkt är det viktigt att patienten kan sköta sin hygien själv. Vid urininkontinens eller tendens till urinretention ska KAD övervägas (urinen innehåller höga mängder radioaktivitet de första dygnen och spill bör undvikas).

Somatostatinanaloger: Enligt internationella riktlinjer har rekommendationen länge varit att sätta ut långverkande SSA minst 4 veckor innan varje behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE. Det finns dock alltmer data som tyder på att SSA-behandling inte minskar upptaget av ¹⁷⁷Lu-DOTATATE i tumören i någon nämnvärd utsträckning, men kan minska bakgrundsaktiviteten, varför denna rekommendation behöver omvärderas f49e7bb4-0299-4470-aafc-03c04bf9dab5408404577733. I denna studie ökade tumörupptaget och minskade normalvävnadsupptaget av 68Ga-DOTATATE vid PET/CT utförd dagen efter lanreotid-injektion jämfört med PET/CT dagen innan. Resultatet är inte helt jämförbart med terapisituationen då betydligt störrre peptidmängder ges vid PRRT än vid PET/CT.

Övriga antitumorala läkemedel: Behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ges utan annan samtidig antitumoral behandling, med undantag av SSA enligt ovan.

Behandlingen med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ges vanligen vid 4 tillfällen á 7.4 GBq, i enlighet med gällande indikation. Det ges som en intravenös infusion under 30 minuter, under samtidig infusion av aminosyror som minskar det aktiva upptaget av radiofarmakat i njurarna, och därmed minskar stråldosen till dem. Det är aminosyrorna lysin och arginin som är avgörande, och det finns kommersiellt tillgängliga lösningar för detta ändamål. Premedicinering med antiemetika rekommenderas också, exempelvis ondansetron 8 mg i.v. eller p.o.

All radionuklidterapi sker under övervakning av sjukhusfysiker, som också fattar beslut om lämpliga lokaler för behandling, strålskyddsföreskrifter under och efter behandling, samt åtgärder vid oförutsedda incidenter i samband med behandling.

Enligt Strålsäkerhetsmyndighetens författningar bör all radionuklidterapi ”föregås av en individuell anpassning av stråldosen till målvolymen med hänsyn tagen till annan exponerad vävnad”. Vilken absorberad dos som behöver uppnås i tumörvävnad för optimal effekt är inte känt i dagsläget. De exakta dosgränserna (absorberad stråldos) för riskorgan (njurar och benmärg) är heller inte fastställda. Ifrån hittills genomförda, dosimetribaserade studier vet vi dock att patienter som under okomplicerade former erhåller fyra behandlingar ytterst sällan är i riskzonen för sena biverkningar. Det är trots det av vikt att genomföra post-terapeutisk bildtagning efter varje behandling för att kunna göra individualiserade, dosimetriska beräkningar då dessa kan ligga till grund för beslut inför ev re-behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, och för patienter som ska erhålla extern strålbehandling mot ett område som tidigare behandlats med radionuklidterapi. Det är också av värde för att i framtiden kunna avgöra vilka dosgränser som bör vägleda behandlingen, i enlighet med Strålsäkerhetsmyndighetens författningar.

Den post-terapeutiska bildtagning bör helst genomföras med SPECT/CT, och då vid minst ett tillfälle efter varje behandling. Det finns belägg för att det optimala tillfället för denna bildtagning infaller 96 timmar efter behandling, men av praktiska skäl förläggs den ofta till 24 timmar eftersom patienten då fortfarande är kvar på sjukhuset 8dcecdea-7c9b-4340-85cc-623612b281be418404777733. Det avbildade området bör omfatta merparten av tumörbördan samt njurarna. Om möjlighet finns att ta ytterligare bilder (planara eller SPECT) under den första veckan efter behandling, bidrar detta till en ökad säkerhet i dosberäkningarna. Planar helkroppsundersökning efter behandling ger dessutom en lättillgänglig möjlighet att monitorera förloppet av tumörupptag och eventuell nytillkomna somatostatinreceptorpositiva metastaser.

Illamående, kräkningar, buksmärta och temporärt lätt håravfall. Illamående och kräkningar är ofta relaterat till aminosyreinfusionen, som ges för att skydda njurarna.

Någon grad av benmärgstoxicitet är vanlig. Den uppträder 4–6 veckor efter behandling, och återhämtar sig normalt sätt innan nästa behandlingstillfälle. Den är oftast mild och inte behandlingsbegränsande, men enstaka patienter kan få djup och långvarig hematologisk toxicitet som då utesluter vidare behandling. Genesen till denna typ av reaktion är inte känd.

Njurtoxicitet är ovanlig, och uppträder ffa hos patienter som erhållit en hög stråldos till njurarna och då som sen biverkan (>12 månader efter avslutad behandling). Sannolikt är risken större hos patienter med förlångsammad urinutsöndring, t ex p.g.a. tumörväxt i anslutning till uretärer eller interkurrent njursten, eller suboptimalt kontrollerad arteriell hypertension +/- diabetes.

Levertoxicitet ses framför allt hos patienter med utbredd tumörväxt i hela levern, vilket också är en relativ kontraindikation till behandling (se ovan under ”Organfunktionskriterier”).

Hos 1–3 % av patienterna som genomgår behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE har man sett utveckling av leukemi eller myelodysplastiskt syndrom. Om patienten tidigare fått cytostatika ökar risken till ca 5 %.

Kontroll av blod-, elektrolyt- och leverstatus rekommenderas inför varje ny behandlingscykel. För att fånga upp eventuella komplikationer i tid kan det vara lämpligt att även kontrollera dessa prover ca 4 veckor efter varje cykel, oftare vid behov. Radiologisk utvärdering sker lämpligen efter 2 och 4 cykler, för att fånga upp de patienter som progredierar trots behandling. Därefter är radiologisk kontroll med 6-månaders intervall rimligt för patienter med god behandlingseffekt och NET G1/G2.

Somatostatinanalogbehandling används både för kontroll av hormonellt utlösta symtom, och för sin proliferationshämmande effekt på tumörcellerna. Det finns i dag två olika preparat tillgängliga på marknaden, Sandostatin LAR (oktreotid LAR) och Somatuline Autogel (lanreotide Autogel). Det finns ingen dokumenterad skillnad i effekt mellan de två preparaten. Det som skiljer dem åt är att Somatuline Autogel ges djupt subkutant vilket gör att vissa patienter kan administrera det själva. Sandostatin LAR ges som intramuskulär injektion och måste därmed administreras av sjukvårdsutbildad personal. Det rekommenderas att man ger testdoser med kortverkande oktreotid 1–3 gånger (under 1 dygn). Detta eftersom enstaka patienter drabbas av svåra biverkningar i form av buksmärtor och diarréer, se även bilaga 2 Behandling av diarré.

I en randomiserad, placebokontrollerad studie påvisades en förlängd progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserad tunntarms-NET som behandlades med oktreotid LAR (Sandostatin LAR) b1c61c45-4dcb-499c-a58e-2cfe1a339109427773977733. Resultatet för tunntarms-NET har också konfirmerats i en randomiserad, placebokontrollerad studie med Somatuline Autogel (Lanreotide Autogel) där den progressionsfria överlevnaden var förlängd i behandlingsarmen för både tunntarms-NET och icke-funktionella pankreas-NET, med Ki67 ≤ 10 % 7da8ad79-0483-4a8a-b340-f93578129fbc437773977733. Baserat på dessa studier är den rekommenderade dosen för att uppnå en antiproliferativ effekt för Sandostatin LAR 30 mg var 4:e vecka och för Somatuline Autogel 120 mg var 4:e vecka. Dosintervallen kan minskas till var 3:e eller i vissa fall varannan vecka vid otillräcklig effekt.

För hormonell kontroll kan dosen i princip anpassas till den lägsta dosen som ger god symtomkontroll. Eftersom man oftast också eftersträvar en antiproliferativ effekt blir det i praktiken de dosnivåerna som blir aktuella även för hämning av den hormonella produktionen. Ibland kan patienter med grad 3-tumörer också ha endokrina symtom som kräver behandling med somatostatinanalog, men då i kombination med annan antitumoral behandling. För enstaka patienter är extradoser av kortverkande oktreotid, i tillägg till den långverkande somatostatinanalogen, nödvändiga för att hålla symtomen borta.

Vi rekommenderar följande strategi för asymtomatiska patienter med tunntarms-NET (G1–2):

1. Patienter med tunntarms-NET som är radikalt opererade (och som har normala biokemiska tumörmarkörer och normal somatostatinreceptor-PET-DT): ingen behandling med somatostatinanalog (detta gäller vid såväl lokoregional som fjärrmetastaserad sjukdom, som är radikalt opererad).
2. Patienter som opererats radikalt men visar tecken på återfall med biokemiska tumörmarkörer bör bedömas individuellt. Om det finns konsekutivt signifikant stigande biokemiska tumörmarkörer bör man överväga behandling med somatostatinanalog.
3. Patienter där man inte uppnått fullständigt radikal kirurgi utan har kvarvarande metastatisk sjukdom eller patienter med utbredd sjukdom som inte lämpar sig för kirurgi bör behandlas med somatostatinanalog om inte kontraindikation föreligger. När det gäller äldre, asymtomatiska patienter (> 80 år) med liten tumörbörda kan man efter diskussion med patienten överväga att avstå från behandling.

Många patienter behöver behandling med pankreasenzymer eftersom somatostatinanalogen hämmar utsöndringen av pankreassaft. Utan syntetiskt pankreasenzym drabbas vissa patienter av fettmalabsorption med åtföljande diarrébesvär. Hos vissa patienter uppstår med tiden ett behov av behandling och det är viktigt att skilja ut denna brist på pankreasenzym som orsak till diarré från den diarré som orsakas av sjukdomen i sig. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.

Cytostatika används framför allt för att behandla pankreas-NET och NEC. NET i tunntarmen svarar generellt sämre på cytostatikabehandling. Alla cytostatikaregimer finns tillgängliga i Nationella regimbiblioteket inklusive dosering, rekommenderade toxicitetskontroller, samt dosreduktionsrekommendationer. Flera av de cytostatika/cytostatikakombinationer som används vid NET/NEC har inte denna diagnos som indikation i FASS. Behandlingsrekommendationerna här baserar sig på klinisk erfarenhet och publicerade studier.

Vid behandling av pankreas-NET var en kombination av streptozocin (Zanosar) och 5‑fluorouracil (5-FU) länge förstahandsalternativet, men har alltmer kommit att ersättas av temozolomid (Temodal) ensamt eller i kombination med kapecitabin (Xeloda). Nyligen publicerade data över denna regims effekt även på NEN av annat ursprung än pankreas, samt mer högproliferativa tumörer, ger anledning att överväga detta alternativ på lite bredare front f25fb442-1a27-435a-902b-face8a7f0c01447774177733. Streptozotocin-5FU kan dock fortsatt vara ett värdefullt alternativ för de patienter som t ex behöver få intravenös behandling. Dessa regimer kan också användas för patienter med högt differentierad pankreas-NET G3 och övriga NEC-patienter med intermediär proliferation (Ki67-index 10–55 %). Vid högre Ki67-index (> 55 %) är förstahandsvalet cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid (Vepesid).

Denna behandling inleds med en induktionscykel med streptozocin 1 000 mg per dag i 5 dagar och 5-fluorouracil 400 mg/m²dag 1–3.  Cyklerna upprepas sedan som endagsbehandling var 3:e vecka med streptozocin 2 000 mg och 5-fluorouracil 400 mg/m². Patienten ska vara väl hydrerad och vi rekommenderar att man ger en infusion med 1 000 ml NaCl inför varje cykel. Som antiemetika rekommenderas 5HT3-receptorblockerare. Inför start av varje cykel bör benmärgs- och njurfunktion kontrolleras, och vid betydande hematologisk toxicitet och/eller GFR < 50 bör man överväga dosreduktion eller annan behandling.

Ibland ges doxorubicin (Adriamycin) 40 mg/m² i stället för 5-fluorouracil, särskilt om tumören har en något högre proliferation. Inför behandlingen med doxorubicin bör man kontrollera patientens hjärtfunktion med UKG alternativt isotopangiografi/ (ERNA). Doxorubicin kan inducera en kardiomyopati och om patienten får symtom bör en ny ekokardiografi eller isotopangiografi utföras. Med tanke på kardiotoxiciteten ska man vara medveten om att det finns en ackumulerad maxdos för doxorubicin d5ce01b6-4fbe-49ec-9d1b-2629eb146f994510122177733.

Temozolomid doseras 200 mg/m² per dag i 5 dagar var 4:e vecka om det ges som singelbehandling, medan 150 mg/m² per dag i 5 dagar var 4:e vecka rekommenderas vid kombinationsbehandling. Kapecitabin ges i dosen 750 mg/m² x 2 dagligen i 14 dagar i 28-dagarscykler. Peroral antiemetika med 5HT3-receptorblockerare rekommenderas de dagar som temozolomid tas. En vanlig biverkan vid denna behandling är benmärgsdepression med ibland långdragna trombocytopenier, varför benmärgsfunktionen bör kontrolleras inför varje ny behandlingscykel. Uppmärksamhet är också befogad vad gäller en ovanlig men allvarlig sen biverkan på benmärgen i form av myelodysplastiskt syndrom och akut leukemi 0c4f48ed-1947-452e-b310-e1102dee69b04610122277733.

För patienter med lågt differentierade, högprolifererande tumörer (NEC) är behandling med platinumbaserade cytostatika förstahandsmedel 3d6a182c-37a9-4da5-b104-7879e88bcca82710122377733. Då regimen används framför allt i palliativ situation, och cisplatin har sämre subjektiv tolerans än karboplatin, är det den senare som används mest. Karboplatin doseras baserat på GFR (5 x (GFR+25) mg). Etoposid ges intravenöst dag 1, tillsammans med karboplatin, och peroralt dag 2 och 3. Cyklerna upprepas med tre veckors intervall och ger ffa hematologisk toxicitet.       

För patienter med avancerad pankreas-NET (grad 1–2) kan everolimus (Afinitor) användas vid progress 5435b895-009c-43ac-8d43-58a07f7863d4477774277733. För patienter med insulinom kan everolimus användas som första linjens behandling eftersom effekten på hypoglykemin är påtaglig 54a6f99d-d02b-4023-ac52-1b2067705895487774277733. För gruppen med gastrointestinala NET grad 1–2 kan everolimus användas när patienten progredierar på andra behandlingsalternativ (somatostatinanaloger, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE samt andra tumörreducerande ingrepp) 20b11ece-ce9d-477f-82a6-c792d7ce0552497774277733. Startdosen bör vara 10 mg, men den kan sänkas till 5 mg om patienten får svåra biverkningar. Patienter med pankreas-NET G3 kan ha effekt av behandling med everolimus.

Sunitinib (Sutent) är registrerat på indikationen progredierande pankreas-NET (grad 1–2), och rekommenderas när patienten progredierar på andra behandlingsalternativ (somatostatinanaloger, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE samt andra tumörreducerande ingrepp). Startdos är 37,5 mg dagligen som kontinuerlig behandling d1945535-28b5-48bd-b5aa-4cd782a6612e507774377733.

Telotristat ethyl (Xermelo) hämmar serotoninsyntesen (genom att hämma enzymet tryptofanhydroxylas – TPH) i EC-cellerna 85818e9c-5730-46a8-84e7-be7cf7c385ba517774477733. Preparatet är godkänt för behandling av terapiresistent hormonellt utlöst diarré hos patienter med tunntarms-NET där somatostatinanalogbehandling i högdos samt annan adekvat medicinsk behandling inte gett önskad effekt. Preparatet ger en kraftig minskning av serotonin vilket ofta minskar hormonellt utlöst diarré påtagligt. Enstaka patienter kan utveckla subileus/ileus i samband med att konsistensen på tarminnehållet normaliseras. Leverenzymer stiger ofta varför man bör bevaka dessa vid insättning och vid dosupptitrering. Vid stor levertumörbörda kan det vara lämpligt att trappa upp dosen succesivt. Patienter med icke-hormonellt utlöst diarré ska inte behandlas med telotristat ethyl. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.

Alfa-interferon används framför allt för att behandla lågproliferativa tumörer (grad 1–2) och vanligen för att behandla NET i tunntarmen 14e5d9f2-5716-4862-a279-4dbc75c28c2a527774077733 när alla andra alternativ till behandling har prövats. De nedan angivna interferonpreparaten är numera endast tillgängliga via lincensförfarande.

Dosen bör titreras individuellt och man bör eftersträva att LPK sjunker till < 3 x 10⁹/l. Man kan med fördel använda pegylerat alfa-interferon som ges en gång per vecka. En vanlig startdos är 50 µg/vecka.

Syntetiskt alfa-interferon, t.ex. IntronA, kan också användas. En normal dos brukar hamna på 3–5 miljoner IE 3–5 gånger per vecka. Behandlingen bör initieras med dosering 3 dagar i rad varefter man övergår till ett schema med injektioner 3–5 gånger per vecka.

Behandling med alfa-interferon ger vissa biverkningar. Majoriteten av patienterna får exempelvis initiala influensaliknande symtom med feber, muskelvärk och trötthet. Detta kan motverkas med paracetamol som tas samtidigt som alfa-interferoninjektionen och om injektionen ges på kvällen strax före sänggåendet. Denna biverkan brukar klinga av med tiden. Andra biverkningar är autoimmuna reaktioner och depressioner. En känd autoimmun sjukdom eller tidigare depression/psykos är därför kontraindikationer till alfa-interferonbehandling. Den trötthet som uppstår i samband med behandlingen kan i vissa fall hänföras till den benmärgsdepression man ser och vissa patienter får uttalad anemi. Man ser också leukopeni och trombocytopeni, men infektioner eller blödningar relaterade till alfa-interferonbehandlingen är extremt sällsynta. Man behöver som regel inte kontrollera några labbprover mellan de återbesök som patienten kommer på för att kontrollera sin tumörsjukdom. Vissa biverkningar kan uppträda först efter lång tids behandling. Alfa-interferon är en så kallad radiosensitizer och bör inte ges samtidigt som strålbehandling (vare sig extern eller intern) eftersom effekten kan intensifieras med svåra biverkningar som följd.

Förutom den antitumorala behandlingen behöver ofta patienter med hormonellt aktiva tumörer behandling som mildrar de endokrina symtomen. Dessa läkemedel ges ofta som komplement till övrig behandling. Vanliga symtom som kan behandlas på detta sätt är diarré, gastrit eller magsår och hypoglykemi vilka ses vid olika typer av NET.

Diarré kan förekomma vid NET i tunntarmen men också vid pankreas-NET. Det är viktigt att så långt det är möjligt försöka identifiera den bakomliggande orsaken till patientens diarré. Exempelvis behandlas steatorré i samband med somatostatinanalogbehandling med pankreasenzymer (Creon), ofta i hög dos (t.ex. 2–3 stycken 25000E kapslar till måltider och 1–2 till mellanmål.). Om serotoninnivåerna är höga är telotristat ethyl indicerat (se 12.4.5 Serotoninsynteshämmare). Loperamid (Dimor) kan användas under lång tid för att behandla diarré som är hormonellt inducerad. Här kan en dosering på upp till 2 tabletter 4 gånger dagligen vara nödvändigt för att kontrollera symtomen. Vid distala ileumresektioner med misstänkt gallsyremalabsorption kan kolestyramin (Questran) prövas. I svåra fall kan opiumdroppar 0,5–2 ml upp till 6 gånger dagligen lindra. Även bulkmedel kan prövas vid behov. Se även bilaga 2 Behandling av diarré.

Patienter med gastrinproducerande tumörer besväras framför allt av syrarelaterade symtom (gastrit, magsår, sura uppstötningar) och dessa behandlas vanligen med hjälp av protonpumpshämmare med mycket god effekt. Här måste man vara medveten om att det kan krävas mycket höga doser; det är inte ovanligt att symtomen lindras först när den givna dosen kraftigt överstiger den rekommenderade.

Många patienter med insulin/proinsulin-producerande tumörer behandlar sig själva genom att äta ofta. När detta inte räcker till kan de behöva glukosinfusioner. Det mest effektiva sättet att få dessa hormonella symtom under kontroll är genom att ge en framgångsrik antitumoral behandling, då tumörens hormonella produktion minskar vid minskad tumörvolym/-aktivitet. Everolimus har visats ha god symtomatisk effekt på hypoglykemier; se 12.4.3 mTOR-hämmare. Även somatostatinanaloger kan ges på försök, men hos vissa patienter har det motsatt effekt och ökar då risken för hypoglykemier. Andra komplementära behandlingsalternativ är kortison där man utnyttjar den glukokortikoida effekten, men denna behandling sätter de normala kontraregulatoriska mekanismerna ur spel och bör därför användas restriktivt och under noggrann övervakning. Diazoxid (Proglicem) hämmar utsöndringen av insulin från pankreas men är vidhäftad med flera svåra biverkningar och bör endast användas av läkare med erfarenhet av denna typ av behandling.

Många patienter har skelettmetastaser utan att dessa ger symtom, och metastaserna upptäcks av en slump vid en radiologisk undersökning av någon annan orsak eller vid somatostatinreceptor-PET-DT. Patienter med smärtsamma skelettmetastaser ska få adekvat smärtlindrande behandling. För vissa patienter kan lokal strålbehandling ge god symtomlindring. Vid utbredd skelettmetastasering ska frakturrisken bedömas i samråd med en ortoped. Alla patienter med skelettmetastaser ska också bedömas när det gäller eventuell behandling med bisfosfonater eller denosumab.