Screening av friska anlagsbärare

MEN1-syndrom är ett syndrom som beror på en genetisk förändring (mutation) i MEN1-genen ee214b8d-f516-478a-973a-bd9728e3a2b867761277610. Denna sitter i kromosom 11 och syndromet nedärvs från en förälder till barn med 50 % sannolikhet. Genen är en så kallad tumörsuppressor-gen, dvs. det protein, menin, som kodas av genen har anti-tumöregenskaper och reglerar tillväxt och utmognad av celler. Vid MEN1-syndrom är därmed proteinet förändrat så att det saknar, eller har försämrade, anti-tumöregenskaper. Mutationen ger sig till känna framför allt i paratyreoidea, hypofys och pankreas (endokrina) ö-celler. Paratyreoidea-körtlarna blir förstorade (hyperplasi) och överaktiva vilket resulterar i hyperparatyreoidism, dvs. ett rent endokrint problem. I hypofysen och pankreas bildas tumörer som ofta är hormonellt aktiva och således ger både hormonella besvär och tumörsjukdom. Hypofystumörer kan genom sitt läge ge skador på synnerverna även om tumörerna i sig är benigna. I pankreas däremot blir tumörerna oftast maligna, och kan metastasera, när de når en viss storlek. I sällsynta fall kan tumörer bildas även i andra endokrina celler i t.ex. binjurar, tymus eller luftvägar/lungor. Dessutom finns en liten ökad risk för icke-endokrina tumörer såsom meningeom, lipom, angiofibrom och leiomyom. Penetransen är hög; oftast uppträder hyperparatyreoidism först; många insjuknar redan vid 20–30-årsålder, och nästan alla har biokemiska tecken på hyperkalcemi vid 40-års ålder, även om symtomen kan uppstå senare. Hypofystumör och pankreas-NET kan uppstå senare i livet.

Misstanke om MEN1 hos tidigare odiagnostiserad patient kan uppkomma i flera olika situationer, se 11.4.2 Diagnostik. Då utförs biokemisk screening och genetisk utredning, se 11.4.2.1 Laboratorieundersökningar, för att bekräfta diagnosen. MEN1-diagnosen anses kliniskt säkerställd om patienten i) uppvisar minst två av de tre vanligaste manifestationerna, dvs. hyperparatyreoidism, hypofystumör och pankreas-NET (eller annan GEP-NET), även utan påvisbar mutation, eller ii) patienten har en manifestation och samtidigt påvisad MEN1-mutation. Observera att i cirka 10 % av kliniskt säkerställd MEN1 (enligt ovan) kan man ännu inte påvisa någon mutation i MEN1-genen. En del av dessa personer har en MEN1mutation som inte kan detekteras med dagens metoder; någon procent har mutation i CDKN1B och en del är så kallade fenokopior som inte har MEN1. Framför allt personer äldre än 50 år med hypofystumör och hyperparathyroidism (särskilt om den botas med kirurgi) och som saknar familjehistoria för endokrina tumörer har liten sannolikhet att ha MEN1 fa6bec2c-a343-4474-9e9d-2ffd7b9be4ea777612776109f43f779-69dd-495d-8072-d5a93410cdca87761277610.

När diagnosen MEN1 har verifierats genetiskt, bör patienten erbjudas remiss för information om ärftlighet och familjeutredning till exempel via mottagning för klinisk genetik som finns på varje universitetssjukhus (vårdnivå C). Släktingar rekommenderas bli erbjudna anlagstest och de som bär på familjens mutation (friska anlagsbärare) kan erbjudas screening enligt nedan.

Patienter med MEN1-mutation ska följas hela livet (vårdnivå C) med regelbundna biokemiska och radiologiska kontroller från 15 års ålder för att upptäcka och åtgärda en utvecklad hyperparatyreoidism respektive begynnande tumörutveckling i olika organ. Kontrollerna omfattar biokemiska tester och radiologi som anpassas till ålder för att minska stråldoserna. En lämplig metod för att följa pankreas är endoskopiskt ultraljud (som har hög känslighet för små tumörer i pankreas) eller MRT. Startålder för kontroller är omdiskuterad, men alla anlagsbärande barn rekommenderas kontakt med barnendokrinolog från 10 års ålder för baselineundersökning, tillväxtkontroll och information om symtom på manifestationer (såsom insulinom, virilisering, GI-symtom). Kontroller enligt nedanstående program rekommenderas starta senast vid 15 år och fortgå livet ut.

Biokemiska kontroller (årliga):

Ca, PTH, PRL, IGF-I, kromogranin-A, pancreaspolypeptid, glukagon, gastrin

Vid klinisk misstanke utifrån symtombild: f-insulin, B-glukos, VIP

Radiologiska kontroller:

MR hypofys vart 3:e år (oftare vid avvikelse i tillväxt, pubertetsutveckling, IGF-I, PRL) 

MR buk (ventrikel, pankreas, binjurar) var 2-3:e år. Endoskopiskt ultraljud kan utgöra ett alternativ till MR buk.

MR thorax eller lågdos DT (bronker, tymus) varannat år (enbart från 15år).

Om biokemisk avvikelse utan fynd på MR, komplettera med endoskopiskt ultraljud (som är bättre på att upptäcka små tumörer i pankreas). Om dyspeptiska symtom komplettera med gastroskopi (ventrikel, duodenum) ee214b8d-f516-478a-973a-bd9728e3a2b867761277610466ea896-30da-4436-9f26-a706870d159097761277610.

Patienter med en behandlingskrävande sjukdomsmanifestation följs var 6:e månad med biokemi och radiologi, eventuellt tätare vid behov. För särskilda frågeställningar behöver somatostatinreceptor-PET-DT utföras.

För förstagradssläktingar till en individ med klinisk MEN1, där sjukdomsdebuten skett före 50 års ålder, utan familjehistoria och där MEN1-mutation inte kunde påvisas efter både DNA sekvensering och deletionstest finns inga internationella riktlinjer för uppföljning. En möjlighet är att utföra biokemisk screening vartannat år från 15 år till 40 år. Eftersom individer med MEN1 nästan alltid uppvisar hyperkalcemi vid denna ålder, kan kontrollerna då avslutas och diagnosen MEN1 i familjen är att betrakta som mycket osannolik.

Idag finns ingen känd genetisk orsak till hereditär tunntarms-NET och därför är genetisk utredning inte möjlig. Enstaka fall utan familjehistoria behöver inte uppföljning avseende ärftlighet.

I ett fåtal familjer med två förstagradssläktingar med tunntarms-NET kan man misstänka en familjär form. För de som är förstagradssläktingar (föräldrar, syskon, barn) till en individ med tunntarms-NET kan man då överväga provtagning för analys av kromogranin A, samt vid stigande värden eller symtom som kan tyda på utveckling av en tumör, undersökning med somatostatinreceptor-PET-DT.