Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av återfall efter kurativt syftande behandling

11.1

Återfall (stigande PSA) efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • För PSA-värden ≤ 0,09 μg/l bör svaret från laboratoriet vara < 0,1 μg/l (⊕⊕).
  • Vid stigande PSA efter radikal prostatektomi bör rektalpalpation utföras och handläggningen diskuteras vid en multidisciplinär konferens (klinisk praxis).
  • Strålbehandling med kurativ intention bör övervägas snarast möjligt efter att stigande PSA har konstaterats hos män utan påvisad spridning av cancern och ≥ 10 års förväntad kvarvarande livstid.
  • Strålbehandlingen bör kombineras med 2 års behandling med bikalutamid vid PSA ≥ 0,7 μg/l och/eller Gleasonsumma 8–10 (⊕⊕⊕).
  • Övriga patienter rekommenderas antingen exspektans (vid långsamt stigande PSA-värden) eller behandling med bikalutamid (⊕⊕). Se texten nedan för valet mellan dessa alternativ.
11.1.1

Bakgrund

Omkring en fjärdedel av patienterna som har genomgått radikal prostatektomi får med tiden stigande PSA-värden. Av dessa får 10–70 % skelettmetastaser inom 5 år. Risken för återfall och skelettmetastasering av sjukdomen efter radikal prostatektomi är beroende av Gleasongrad, tid till PSA-återfall och dubbleringstid av PSA (Freedland et al., 2005; Pound et al., 1999).

Vid hög risk för lokalt återfall (cancer i resektionsranden) bör strålbehandling övervägas redan vid stigande PSA över 0,1 μg/l. PSA-värden ≤ 0,09 μg/l beror ofta på kvarvarande benign prostatavävnad (Koulikov et al., 2014; Mir et al., 2014; J. A. Taylor, 3rd et al., 2006). Dessa värden bör därför anges som < 0,1 μg/l i svaret från laboratoriet, eftersom den kliniska nyttan av att känna till dessa låga värden är obetydlig och inte bedöms uppväga den oro som det kan medföra att ange varierande värden för patienten. Även PSA-värden 0,1–0,2 μg/l kan bero på kvarvarande benign prostatavävnad.

Vid stigande PSA efter en radikal prostatektomi bör rektalpalpation utföras inför diskussionen om fortsatt handläggning vid en multidisciplinär konferens. Beslutet om behandling bör fattas snarast efter att återfallet konstaterats, eftersom chansen till bot minskar med stigande PSA-värden (Briganti et al., 2014; King, 2012; Stephenson et al., 2007). Sannolikheten för komplett remission efter strålbehandling kan uppskattas med hjälp av nomogram (www.nomograms.org).

Vid de PSA-nivåer som hittills varit aktuella när man tagit ställning till en kompletterande strålbehandling tillför bilddiagnostiska metoder sällan någon relevant information. PSMA-PET-DT har hög sensitivitet och specificitet för att detektera kvarvarande cancer vid biokemiskt återfall (Calais et al., 2018; Grubmuller et al., 2018; Perera et al., 2016). Resultatet kan påverka behandlingsvalet, men det saknas ännu evidens för patientnytta.

Vid PSA-dubbleringstid under 3 månader, PSA-värden över 1–2 µg/l eller betydande inslag av Gleasongrad 5 bör man dock överväga metastasutredning med PET-DT eller MRT med diffusion (⊕⊕). Värdet av iliakal lymfkörtelutrymning vid återfall är oklart (Bolla et al., 2005; Suardi et al., 2015), men en sådan kan övervägas vid begränsad metastasering (⊕).

Aktuella studier: En svensk randomiserad multicenterstudie utvärderar värdet av att låta resultatet av PSMA-PET-DT styra valet av behandling vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Kontaktperson: Urolog Stefan Karlsson, Karolinska universitetssjukhuset, Solna.

11.1.2

Strålbehandling

Den enda kurativa behandlingen i denna situation är strålbehandling (”salvage radiotherapy”), som ges med 2 Gy-fraktioner till en absorberad dos motsvarande 70 Gy till prostatabädden.

För enbart ett lokalt återfall och därmed en god chans till komplett remission efter strålbehandlingen talar Gleasonsumma ≤ 7, cancer i resektionsranden, frånvaro av cancer i sädesblåsor och lymfkörtlar, biokemiskt återfall mer än 2 år efter operationen och dubbleringstid för PSA över 6–12 månader. Motsatsen talar för metastasering. Lokalt återfall förekommer även om man i PAD inte har kunnat påvisa cancer i resektionsränderna (Mir et al., 2014). Beroende på hur dessa prognostiska faktorer för¬delar sig varierar chansen för komplett remission efter strålbehandling från 20 till 80 % (King, 2012; Stephenson et al., 2007). Den minskar med ökande PSA-värde (King, 2012; Stephenson et al., 2007). Handläggningen bör därför diskuteras vid en multidisciplinär konferens så snart ett återfall har konstaterats, så att en eventuell strålbehandling inte fördröjs.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande, kurativt syftande strålbehandling inte kan anses indicerad, men en randomiserad studie talar för att strålbehandling i kombination med antiandrogen behandling kan vara effektivt vid PSA-värden upp till 4,0 µg/l (Shipley et al., 2017).

Kompletterande behandling med bikalutamid 150 mg dagligen under 2 år från start av den postoperativa strålbehandlingen ökar medianöverlevnaden med 8 procentenheter efter 12 år (Shipley et al., 2017). Gynnsam effekt sågs huvudsakligen för män med PSA > 0,7 µg/l vid start av strålbehandlingen och/eller cancer med Gleasonsumma 8–10 (Shipley et al., 2017). Kompletterande behandling med GnRH-analog under 6 månader gav däremot ingen förlängd total överlevnad (Carrie et al., 2019). En möjlig orsak till att dessa båda studier visade olika resultat är att den senare studien omfattade få patienter med PSA > 0,7 µg/l och med cancer med Gleasonsumma 8–10.

Det finns inga resultat från randomiserade studier av postoperativ strålbehandling vid konstaterad lymfkörtelmetastasering. Observationsstudier talar dock för att patienter med mer än 3–4 lymfkörtelmetastaser har spridd sjukdom och därför sannolikt ingen effekt av lokal strålbehandling (Abdollah, Karnes, Suardi, Cozzarini, Gandaglia, Fossati, Vizziello, et al., 2014; Engel et al., 2010; Touijer et al., 2014), medan strålbehandling i kombination med hormonell behandling kan vara av värde vid 1–2 metastaser (Abdollah, Karnes, Suardi, Cozzarini, Gandaglia, Fossati, Vizziello, et al., 2014) (⊕⊕).

Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart, men det kan övervägas inom ramen för protokoll vid hög risk för metastasering eller om 1–2 lymfkörtelmetastaser har påvisats (⊕).

11.1.3

Exspektans och hormonell behandling

Prognosen är god på många års sikt för patienter med långsamt ökande PSA-värde efter operation för prostatacancer med Gleasonsumma ≤ 7 (1, 2). För patienter med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid rekommenderas därför i sådana fall exspektans i första hand. Patienter som bedöms ha metastatiskt återfall eller avancerat lokalt återfall bör däremot erbjudas hormonell behandling. Vid dubbleringstid av PSA < 6 månader rekommenderas omedelbar hormonell behandling. Vid en långsammare ökning rekommenderas behandling först vid PSA 5–10 μg/l (Moul et al., 2004; Siddiqui et al., 2008). Vid Gleasonsumma ≤ 6 och dubbleringstid över 2 år är det rimligt att avvakta med behandling tills PSA-värdet är ännu högre (Moul et al., 2004), särskilt om den förväntade kvarvarande livstiden inte är lång. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.

Vid påvisad lymfkörtelmetastasering ger tidig hormonell behandling längre överlevnad än om behandlingen påbörjas först vid skelettmetastasering (Messing et al., 2006), men det finns inga studier som visar att det är bättre att sätta in behandling redan vid mycket låga PSA-värden efter en radikal lokalbehandling. Om PSA-värdet ökar långsamt och Gleasonsumman är ≤ 7 kan man avvakta flera år innan behandlingen påbörjas (Fizazi et al., 2015; James, Spears, Clarke, Dearnaley, Mason, et al., 2015; Moul et al., 2004; Mydin et al., 2013; Siddiqui et al., 2008).

11.2

Återfall (stigande PSA) efter strålbehandling

Rekommendationer

  • Kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling bör utföras endast inom ramen för forskningsprojekt.
  • Vid rimlig sannolikhet för ett isolerat lokalt återfall hos patienter med mer än 10 års förväntad kvarvarande livstid, är det lämpligt att diskutera handläggningen med en enhet som har erfarenhet av kompletterande lokalbehandling med kryoterapi eller kirurgi eller brakyterapi. Dessa patienter bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.
  • För övriga patienter rekommenderas initial exspektans vid långsamt stigande PSA-värden upp till 10 µg/l (⊕⊕), medan en tidig hormonell behandling rekommenderas vid snabbt stigande PSA-värden, Gleasonsumma 8–10 och påvisad metastasering (⊕⊕).
11.2.1

Bakgrund

Sambandet mellan stigande PSA-värden och återfall är inte lika entydigt efter strålbehandling som efter radikal prostatektomi. Omkring en fjärdedel av patienterna får under de första 1–2 åren tillfälligt stigande PSA utan återfall (”PSA bounce”), oftast bara några få µg/l men upp till omkring 10 µg/l har rapporterats. Efter 6–12 månader sjunker PSA-värdet åter till en låg nivå. Fenomenet är vanligare hos yngre patienter och efter brakyterapi och neoadjuvant hormonbehandling. Orsaken är okänd (Yamamoto et al., 2016). En ”PSA bounce” innebär inte en ökad risk för återfall (Astrom, Sandin, et al., 2018; Romesser et al., 2018). Patienterna bör informeras om ”PSA bounce” före behandlingen.

Enligt Phoenixdefinitionen innebär en ökning av PSA-värdet > 2,0 µg/l från nadir efter strålbehandling ett biokemiskt återfall, oberoende av om patienten fått hormonbehandling eller inte. Andelen med enbart lokalt återfall har i en studie angetts till 20–30 % (Mouraviev et al., 2012; "Solberg et al: Residual prostate cancer in patients treated with endocrine therapy with or without radical radiotherapy: a side study of the SPCG-7 randomized trial.,"), men med de högre stråldoser som ges i dag kan detta vara en överskattning.

Det saknas jämförande studier mellan olika behandlingar och studier av deras effekt på överlevnad och livskvalitet vid återfall efter strålbehandling (Parekh et al., 2013). Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9–10, vid dubbleringstid för PSA < 6 månader och vid PSA > 10 µg/l (Mouraviev et al., 2012). I frånvaro av dessa faktorer bör patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5–10 år informeras om möjligheten till en kompletterande lokalbehandling med kurativ intention (Parekh et al., 2013).

Så snart ett biokemiskt återfall har konstaterats bör man ta ställning till om en kompletterande lokalbehandling kan vara aktuell. Utredningen inleds i sådana fall med ultraljudsledda prostatabiopsier, alternativt efter MRT prostata. Om ett lokalt återfall påvisas bör PET-DT (eller bästa möjliga bilddiagnostiska metod om PET-DT inte är tillgänglig) utföras för metastasutredning. Om metastasering inte påvisas bör patienten diskuteras på en multidisciplinär konferens avseende kurativt syftande behandling mot lokalt återfall.

I Sverige finns begränsad erfarenhet av radikal prostatektomi, kryoterapi och HDR brakyterapi som kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling. Det är tämligen få patienter som är aktuella för en sådan behandling, som därför bör utföras endast inom protokoll för forskningsprojekt vid en svensk enhet. Den nationella vårdprogramgruppen föreslog hösten 2014 lokalbehandling vid återfall av strålbehandlad prostatacancer till Regionala cancercentrum i samverkan för bedömning avseende nationell nivåstrukturering, men förslaget avstyrktes.

11.2.2

Kryoterapi

Kryoterapi bedöms ha samma effekt som radikal prostatektomi vid lokala återfall efter en strålbehandling, men ger lägre risk för komplikationer som urinläckage och rektalskada (Mouraviev et al., 2012; Parekh et al., 2013; Wenske et al., 2013). Återfallsfri överlevnad hos upp till 64 % efter 10 år har rapporterats för patienter med ett PSA-värde under 5 µg/l före kryoterapin, medan över 80 % av patienterna med ett PSA-värde över 10 µg/l fick nya återfall (Mouraviev et al., 2012). Behandlingen ges ibland fokalt (mot halva prostatan) och kan i så fall upprepas. Kryoterapi används sedan 2008 vid Skånes universitetssjukhus för lokala återfall efter strålbehandling för prostatacancer. Resultaten för de 30 första patienterna har rapporterats (Kvorning Ternov et al., 2015).

11.2.3

Radikal prostatektomi (”salvage prostatectomy”)

Radikal prostatektomi är ett alternativ till kryoterapi vid lokala återfall efter strålbehandling. Närmare hälften av patienterna har rapporterats få betydande urinläckage efter operationen, men vid specialiserade enheter med stor erfarenhet av ingreppet har andelen varit så låg som 20 % (Chade et al., 2012). Även risken för rektalskada är mindre vid dessa enheter, bara några få procent.

11.2.4

Brakyterapi (”salvage brachytherapy”)

LDR eller HDR brakyterapi kan vara ett alternativ till radikal prostatektomi och kryoterapi vid lokalt återfall efter tidigare extern strålbehandling. Retrospektiva data har rapporterats för både LDR och HDR brakyterapi. Återfallsfri överlevnad var upp till 64 % vid 5 år. Risken för tarmbiverkan var låg, medan 38–56 % av patienterna fick urinvägsbiverkan ≥ grad 2 enligt CTCAE (Burri et al., 2010; Chen et al., 2013; Duijzentkunst et al., 2016; B. Lee et al., 2007).

11.2.5

Exspektans och hormonell behandling

Övervägandena kring när en hormonell behandling ska påbörjas och vilken behandling som ska väljas är desamma som efter en radikal prostatektomi. För en tidig hormonell behandling talar alltså kort dubbleringstid av PSA och hög Gleasonsumma (Mydin et al., 2013). Patienter med Gleasonsumma ≤ 6 och lång dubbleringstid av PSA har däremot god chans till många års symtom¬frihet (Zelefsky et al., 2005). För denna patientgrupp är det därför rimligt att avvakta tills PSA-värdet är över 10 µg/l innan en hormonell behandling påbörjas (Zelefsky et al., 2005), särskilt vid en förhållandevis kort förväntad överlevnad. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.

Nästa kapitel
12 Primär behandling av prostatacancer med spridning