Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Neoadjuvant/preoperativ behandling av rektalcancer

Rekommendationer

  • Klinisk stadieindelning och MRT rektum indelar rektalcancer i tre huvudgrupper: ”låg risk” (good), ”intermediär risk” (bad) respektive ”hög risk” (ugly), utifrån risken för lokalrecidiv
  • Alla rektalcancerpatienter bör diskuteras vid MDK, ibland flera gånger under utredning och behandling.
  • Vid tidig rektalcancer, där lokalrecidivrisken är <6–8 % med enbart kirurgi, rekommenderas kirurgi direkt, utan föregående strålbehandling
  • Vid intermediär rektalcancer, där lokalrecidivrisken är> 6–8 % med enbart kirurgi, rekommenderas preoperativ strålbehandling 5x5 Gy följt av resektion antingen direkt (2–4 dagar efter avslutad strålning) eller fördröjt (4–8 veckor efter avslutad strålning)
  • Vid lokalt avancerad rektalcancer, där tumörkrympning önskas för att möjliggöra/underlätta kirurgin, är standardbehandling att ge preoperativ radiokemoterapi (strålbehandling 50 Gy på 25–28 fraktioner kombinerat med capecitabin eller 5FU)
  • Ett alternativ vid lokalt avancerad rektalcancer är att ge strålbehandling 5x5 Gy följt av 3–5 månader med kombinationscytostatika innan kirurgi
  • Till äldre patienter med lokalt avancerad rektalcancer vilka inte bedöms tåla kombinerad radiokemoterapi är 5x5 Gy med fördröjd kirurgi standardbehandling
  • Vid klinisk, radiologisk och endoskopisk komplett remission efter preoperativ strålbehandling kan man överväga att inkludera patienten i ett watch- and waitprogram, som är regional centraliserat
  • Vid fördröjd kirurgi upprepas klinisk undersökning inklusive MRT ca fem till sex veckor efter avslutad radioterapi.

Beroende på den kliniska situationen kan neoadjuvant/preoperativ behandling, med strålbehandling och/eller cytostatika, av lokaliserad rektalcancer ges med olika syften; krympa tumören för att underlätta radikal kirurgi, förebygga lokalrecidiv genom att behandla potentiella lokoregionala mikrometastaser eller att möjliggöra organbevarande behandling. Tidigare var lokalrecidiv ett stort kliniskt problem efter operation av rektalcancer. Tack vare bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling har lokalrecidivrisken reducerats avsevärt under de senaste decennierna och ligger nu strax under 5 %. Strålbehandling är dock behäftad med seneffekter, varför det är viktigt att selektera rätt patienter till preoperativ behandling. Denna selektion baseras idag på MRT, följt av diskussion på MDK. Denna skall utmynna i en stadieindelning och behandlingsrekommendation.

13.1

Studier av strålbehandling vid rektalcancer

Ett antal randomiserade studier har visat att strålbehandling sänker risken för lokalrecidiv. Flera av dessa studier har genomförts i Sverige (Cedermark et al., 1995; Kapiteijn et al., 2001; Swedish Rectal Cancer Trial, 1997). Sammantaget visar studierna att preoperativ strålbehandling 5x5 Gy sänker lokalrecidivrisken med 50–70 %. Den relativa effekten av strålbehandlingen förefaller högre ju bättre kirurgin är. Bättre kirurgi eller mer gynnsamt tumörstadium innebär att risken för lokalrecidiv minskar och den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling blir mindre. I studierna bedrivna innan TME tekniken infördes var den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling 15–20 % medan den är cirka 6 % vid TME. Denna reduktion kvarstår efter 10–15 år, visat i både Svenska Rektalcancerstudien (SRCT) (Folkesson et al., 2005) och holländska TME-studien (van Gijn et al., 2011). I SRCT sågs förbättrad totalöverlevnad med cirka 10 %. Någon överlevnadsvinst konstaterades inte i TME–studien (utom möjligen i stadium III), sannolikt pga av att den absoluta minskningen av lokalrecidivrisken i den totala studiepopulationen var för liten för att detta skulle påverka totalöverlevnaden. Några studier har visat att effekten av strålbehandling är bäst om den ges preoperativt (Glimelius et al., 1997). Uppsalastudien visade att 5x5 Gy preoperativt ger större sänkning av lokalrecidiven än 60 Gy med 2 Gy dagligen postoperativt (Frykholm et al., 1993). Vidare visade den engelska MRC–CR07-studien bättre lokal tumörkontroll och sjukdomsfri överlevnad med preoperativ 5x5 Gy än med postoperativ kemoradioterapi (CRT) till patienter med crm+ eller andra högriskkriterier för lokalrecidiv (Sebag-Montefiore et al., 2009).

Att ge kort preoperativ strålbehandling, 5x5 Gy, är en strategi som utvecklades i Sverige och idag används i allt fler länder. På många håll i världen används dock mestadels konventionellt fraktionerad strålbehandling, d.v.s. doser om 1,8–2 Gy dagligen upp till 45–50,4 Gy under fem–sex veckor. Flera randomiserade studier vid lokalt avancerad rektalcancer visar att lokal tumörkontroll och sannolikt också överlevnaden ökar om konventionellt fraktionerad strålbehandling kombineras med cytostatika (Bosset et al., 2006; Braendengen et al., 2008; Gerard et al., 2006). Tidigare användes oftast 5FU/kalciumfolinat, men senare studier har visat att capecitabin är minst lika effektivt (Hofheinz et al., 2012).  

I två randomiserade studier jämfördes preoperativ stålning 5x5 Gy med CRT (Bujko et al., 2006; Ngan et al., 2012) vid rektalcancer cT3-4. Man såg inga signifikanta skillnader i lokalrecidivrisk, sjukdomsfri överlevnad (DFS) eller överlevnad oavsett dödsorsak (OS) mellan armarna. De akuta biverkningarna var fler med kemoradioterapi (CRT), men ingen skillnad sågs i sena biverkningar. 

Frågan om tidpunkt för kirurgi efter avslutad preoperativ strålbehandling har belysts i flera nyligen presenterade studier. I Stockholm III-studien (1998–2013) jämfördes kirurgi direkt med kirurgi 4–8 veckor efter preoperativ strålning 5x5 Gy. Man såg fler kompletta remissioner och färre postoperativa komplikationer med fördröjd kirurgi, men ingen skillnad noterades beträffande lokalrecidiv (D. Pettersson et al., 2015), sjukdomsfri överlevnad (RFS, DFS) eller OS (Erlandsson & Martling, 2017).

Tidsintervall efter CRT till kirurgi har varit föremål för tre aktuella randomiserade studier. I den turkiska Istanbul R-01-studien (Saglam et al., 2014) sågs ingen skillnad i patologisk regression, OS eller lokalrecidivrisk om man opererade 4 eller 8 veckor efter avslutad CRT. I den franska GRECCAR-6 studien (Lefevre et al., 2016) sågs ingen ökning av andel kompletta patologiska remissioner om man väntade 11 veckor istället för 7 veckor efter CRT, men däremot mer komplikationer med senarelagd kirurgi. I en engelsk studie (Evans et al., 2016) sågs fler kompletta remissioner om man opererade 12 veckor jämfört med 6 veckor efter CRT. Från de två sistnämnda studierna finns ännu inga data på lokalrecidivrisk eller överlevnad presenterade. Resultaten från dessa tre studier är alltså divergerande och ger ännu inget entydigt svar på hur länge man bör vänta innan operation efter CRT.  

13.1.1

Preoperativ sekventiell strålbehandling och cytostatika

Med bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling ser vi numera betydligt färre lokalrecidiv än tidigare. Däremot har risken för fjärrmetastasering inte minskat nämnvärt. Därför behövs bättre systemisk behandling. Värdet av adjuvant cytostatika vid rektalcancer är inte lika klarlagt som vid coloncancer. Ett intressant koncept är att istället ge cytostatika preoperativt, vilket testas i flera studier. I den svensk-holländska RAPIDO-studien jämförs preoperativ CRT med 5x5 Gy följt av 6 cykler Capox följt av kirurgi (Nilsson et al., 2013). Studien stängdes 2016 efter inklusion av 920 patienter. Resultat från RAPIDO-studien inväntas i början av 2020. I en polsk studie med liknande upplägg (Bujko et al., 2016) sågs ingen skillnad i lokal kontroll men tendens till bättre OS med strålning 5x5 Gy följt av tre cykler FOLFOX jämfört med CRT. Flera liknande studier pågår på olika håll i världen, där vi väntar på resultat. I Sverige rekommenderas att man, om man vill använda ett sådant koncept, inkluderar patienterna i den svenska multicenterstudien LARCT-US (Locally Advanced Rectal Cancer Trial Uppsala Style), där patienter som får behandling enligt detta protokoll registreras och utvärderas. 

13.1.2

Hur stor andel bör få preoperativ strålbehandling?

Andelen patienter som får preoperativ strålbehandling innan operation av rektalcancer varierar mycket mellan olika länder. I Sverige får 60–65 % av patienterna någon form av preoperativ strålbehandling, med mycket lite variation mellan olika regioner ("Nationella kvalitetsregisterrapporter Tjock- och Ändtarmscancer," ; "Onkologirapport 2017 från Svenska Koloncancerregistret," 2019). Majoriteten av dessa får 5x5 Gy, medan ungefär 25 % av de som strålas får CRT. Lokalrecidivfrekvensen i Sverige ligger kring 5 %. I Norge förbehandlas färre patienter, numera ca 40 %, mestadels CRT vid cT4 eller hotad mrf (<2 mm, inte ≤ 1 mm som i Sverige). Lokalrecidivfrekvens och överlevnad ligger numera på samma nivå i Norge som i Sverige (Glimelius et al., 2016). I en studie från Danmark, inkluderande relativt tidiga tumörstadier, rapporteras också 4–5 % lokalrecidiv trots att endast ca 30 % får preoperativ behandling, i form av CRT. Dessa jämförelser talar för att vi strålbehandlar onödigt många patienter i Sverige. I nedanstående behandlingsrekommendationer har därför kriterierna för behov av preoperativ strålbehandling skärpts och om dessa åtföljs kommer andelen patienter som strålbehandlas preoperativt att minska till cirka 40 %. Förhoppningen är att detta inte leder till fler lokalrecidiv.

13.2

Behandlingsrekommendationer

Den traditionella hållningen i Sverige vid handläggning av nydiagnostiserad lokaliserad rektalcancer är att det finns tre olika terapeutiska vägval; operera direkt, ge kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy för att minska risken för framtida lokalrecidiv eller att ge lång CRT för att uppnå tumörkrympning vilket kan möjliggöra/underlätta kirurgi. Tidigare fattades behandlingsbeslutet mestadels på en klinisk extirpabilitetsbedömning, men numera bygger bedömningarna nästan uteslutande på MRT, där vi sedan många år i princip har kategoriserat tumören enl de s k Mercury-kriterierna i ”good” (låg risk), ”bad” (intermediär risk) och ”ugly” (hög risk), se tabell 12. Denna kategorisering, inkluderande bedömningen av risk för lokalrecidiv och därmed behov av preoperativ strålbehandling, är en dynamisk process, där kriterierna har justerats efter hand, i takt med förbättrad MRT-diagnostik och förfinad kirurgi.

Synen på preoperativ behandling av rektalcancer håller delvis på att ändras. Om RAPIDO-studien eller någon av de andra pågående studierna visar förbättrade resultat med neoadjuvant cytostatika kommer behandlingsalgoritmerna att behöva revideras. I väntan på detta indelas rekommendationerna nedan i ”standardbehandling” och ”alternativa strategier”.

13.2.1

Standardbehandling – rekommendationer

Här beskrivs rekommendation för selektion av patienter till rutinbehandling bestående av antingen kirurgi direkt, 5x5 Gy följt av kirurgi eller CRT med fördröjd kirurgi. En del förändringar har gjorts jämfört med föregående vårdprogram, vilket innebär att färre patienter kommer att bestrålas. Andelen patienter som rekommenderas för CRT kommer också att minska.

Låg risk

Tidig cancer, risken för lokalrecidiv med enbart kirurgi är högst 6–8 %, där man kan avstå från preoperativ strålbehandling och operera direkt. Här ingår majoriteten av cT1-2 och numera alla höga cT3 mrf-. Vidare kan patienter med begränsad cT4a övervägas för kirurgi direkt. Nytt är också en mer selektiv bedömning avseende cN+. cN1 motiverar inte längre preoperativ strålbehandling, såvida inte mrf+ föreligger. Vidare kan man avstå strålbehandling vid cN1bc-cN2 vid hög belägna tumörer. ”Låg risk”-gruppen, där man kan avstå från preoperativ strålbehandling, har tidigare ansetts omfatta 20–40 % av patienterna, men kommer med dessa nya kriterier att bli större.

Intermediär risk

Primärt resekabel tumör där risken för lokalrecidiv med enbart kirurgi är högre än 6–8 % och kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy rekommenderas. Här ingår numera flertalet lågt belägna tumörer, T4a (om utbrett engagemang), inväxt i lätt-resekabelt organ, EMVI, samt lymfkörtelmetastasering cN2 vid tumörer i mellersta och distala rektum. ”Intermediär risk”-gruppen har tidigare ansetts utgöra 40–60 %. De nya riktlinjerna innebär en migration mellan riskgrupperna men sannolikt kommer ”intermediär risk”-gruppen, där 5x5 Gy rekommenderas, att minska något. För beskrivning av genomförandet av preoperativ 5x5 Gy och tidpunkt för operation, se nedan.

Hög risk

Lokalt avancerad rektalcancer, där tumörkrympning behövs för att öka chansen för radikal kirurgi eller för att kunna begränsa det kirurgiska ingreppet. Standardbehandling i denna situation är CRT med fördröjd kirurgi. Detta gäller många fall där primärtumören växer ≤ 1mm från mesorektal fascia (mrf+) och vid inväxt i annat organ (cT4b), som inte är lätt att resecera, såsom prostata, vesiculae seminales, urinblåsa, bäckenvägg. Inväxt i lätt-resekabelt organ (som man planerar att kirurgiskt extirpera), såsom bakre vaginalvägg motiverar således inte CRT, trots att dessa tumörer alltid är mrf+. En förändring jämfört med tidigare är att lymfkörtelmetastaser som orsakar mrf+ inte längre motiverar CRT. Ett annat skäl att välja CRT är metastasering till laterala lymfkörtlar, belägna utanför mesorektum, se kapitel 16.3.3. Huvudsyftet är då att eradikera metastasen och på så vis kunna undvika lateral lymfkörtelutrymning. Andel patienter med ”primärt inextirpabel” tumör ansågs tidigare utgöra 10–15%. I det tidigare vårdprogrammet angavs att lokalt avancerad tumör, d.v.s. ”hög risk” utgör 10–20 %, men den verkliga andelen enligt dåvarande MRT kriterier var nästan 40 %. I en nyligen publicerad populationsbaserad studie från Uppsala-Dalarna (Hammarstrom et al., 2018) fann man att andelen cT4-tumörer var 27 % och andelen med mrf+ var drygt 40 %, vilket är högre siffror än i tidigare rapporterats. Trots detta är bedömningen att de nya rekommendationerna kommer att leda till att andelen som bedöms vara ”hög risk”-tumör sannolikt kommer att minska och som en konsekvens minskar andelen som rekommenderas CRT sannolikt också. Vid CRT ges strålbehandling som regel upp till 50,4 Gy på 28 fraktioner (dvs 1,8 Gy/fraktion) till primärtumör, kombinerat med capecitabin eller 5FU (för detaljer se nedan). Optimal tidpunkt för kirurgi efter CRT är oklar. På många håll görs en utvärdering av tumörrespons efter cirka 6 veckor och kirurgi efter cirka 8 veckor, vilket i flertalet fall kan vara rimligt. Om ytterligare tumörregress behövs, exempelvis vid överväxt på laterala strukturer eller högt upp mot sakrum, vilka är svårresekabla utan betydande morbiditet, kan man vänta upp till 12 veckor med kirurgi, under förutsättning att tumören svarat på behandlingen, dvs tumörregress noterats på MRT.

För patienter med nedsatt allmäntillstånd eller mycket komorbiditet, som ej bedöms tåla CRT, är 5x5 Gy med fördröjd kirurgi ett standardalternativ. 

13.2.1.1

När operera efter 5x5 Gy?

I Stockholm III-studien jämfördes operation direkt (3–7 dagar) med fördröjd kirurgi (4–8 veckor) efter kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy till patienter med primärt resekabel rektalcancer. Inga skillnader sågs beträffande lokalrecidivrisk, RFS eller OS. Effektmässigt verkar det alltså inte spela så stor roll om man väljer operation direkt eller fördröjt. Det finns för- och nackdelar med båda alternativen. Fördelarna med direkt kirurgi är mindre akutbiverkningar av strålbehandlingen (enterit uppträder som regel först efter 1–2 veckor) och att patienten snabbare ”blir av med sin cancer”. Detta leder också till att eventuell adjuvant cytostatika kan komma igång snabbare. En fördel med fördröjd kirurgi är att man uppnår fler kompletta remissioner (15 % vs 1 %), vilket i Stockholm III-studien dock inte påverkade lokalrecidivrisk eller överlevnad. Komplett remission verkar således inte ha något egenvärde om man ändå skall operera bort tumören. Däremot kan en komplett remission vara värdefull om man väljer en ”watch and wait”-strategi, se 13.3. I studien noterades färre postoperativa komplikationer med fördröjd kirurgi. Detta verkar dock bara gälla om operationen genomförs dag 5–7 efter avslutad strålbehandling, vilket även tidigare studier har visat. Vid direktkirurgi bör därför ingreppet genomföras inom det snäva intervallet 2–4 dagar efter att strålbehandlingen är klar. Fördröjd kirurgi kan ha fördelar. Väntetiden till operation kan användas till att vid behov optimera patienten inför kirurgi, med exempelvis nutritionsstöd, rökavvänjning och fysisk aktivitet. En annan potentiell vinst med fördröjd kirurgi är att man under vänteperioden har möjlighet att ge systemisk cytostatikabehandling, se nedan. Ytterligare en fördel med fördröjd kirurgi är att patienter som går i komplett respons (cCR) potentiellt kan slippa kirurgi. Åsikterna om när man ska operera efter kort preoperativ strålbehandling skiljer sig åt i landet. I vissa regioner har man konsekvent gått över till fördröjd kirurgi, medan andra regioner håller kvar vid de gamla rutinerna, d.v.s. operation 2–4 dagar efter avslutad strålbehandling.

13.2.2

Lathund strålbehandling

Exakta kriterier för selektion av patienter till preoperativ strålbehandling är svåra att ge. I nedanstående tabell 12 har vårdprogramgruppen sammanställt grundrekommendationer baserade på cTNM enligt MRT. Detta är en reviderad version jämfört med föregående vårdprogram. Denna lathund kan användas som ett stöd vid MDK-diskussionen och gäller för patienter utan fjärrmetastaser, i gott allmäntillstånd, som bedöms tåla den onkologiska behandlingen och kurativt syftande resektion. I slutändan handlar det ändå om en individuell bedömning där avvikelser från dessa grundrekommendationer kan bli aktuella.

Tabell 12. Indikationer för preoperativ strålbehandling vid rektalcancer utifrån MRT-baserat cTNM-stadium.

 

T1-2

T3ab

T3cd

T4a*

T4b, Lätt resekt

T4b, Svårt resekt

Hög 10-15cm

(helt ovan perit omsl)

0

0

0

5x5

0

CRT

Hög 10-15cm

(ej helt ovan perit omsl)

0

0

0

5x5

0

CRT

Mellan

5-10cm

0

0

5x5

5x5

5x5

CRT

Låg 0-5cm

(helt ovan intersfinkter­plan)

0

0

5x5

---

5x5

CRT

Låg 0-5cm

(växt i intersfinkter­plan)

5x5

5x5

5x5

---

5x5

CRT

Tabell 12, fortsättning

 

N0-N1

N2

EMVI

Mrf+
Primär**

Mrf+
TD eller lgl met extranodal

Lat
lgl met

Hög 10-15cm

(helt ovan perit omsl)

0

0

0

---

---

---

Hög 10-15cm

(ej helt ovan perit omsl)

0

0

5x5

CRT

5x5

CRT

Mellan

5-10cm

0

5x5

5x5

CRT

5x5

CRT

Låg 0-5 cm 

(helt ovan intersfinkter­plan)

0

5x5

5x5

CRT

5x5

CRT

Låg 0-5cm

(växt i intersfinkter­plan)

0

5x5

5x5

CRT

5x5

CRT

 

Förklaringar:

Höjdangivelsen avser avståndet i cm, uppmätt med stelt rektoskop, från analöppningen till tumörens nedre kant. En diskussion pågår internationellt om att ändra definitionen av rektum och i stället använda MRT.

Intersfinkterplan ligger mellan interna och externa sfinktermusklerna (Battersby et al., 2016). I praktiken innebär ”växt i intersfinkterplan” att tumören engagerar analkanalen.

T1: invasion i submukosa, T2: invasion i muscularis propria, T3: invasion utanför muscularis propria (T3a: <1 mm, T3b: 1–5 mm, T3c: 6–15 mm, T3d> 15 mm), T4a: serosagenomväxt, peritonealt engagemang, T4b: överväxt på annat organ. Lätt resekt: ”lätt resektabelt” organ såsom bakre vaginalvägg. Svårt resekt: ”svårt resektabelt” organ, såsom prostata, urinblåsa, bäckenvägg

N1: metastaser. i 1–3 perirektala lymfkörtlar, N2: metastaser i> 3 perirektala lymfkörtlar. För att klassa en lymfkörtel som patologisk krävs a) diameter kortaxel >9 mm + minst 1 av kriterierna ”rund form”, ”oregelbunden kant”, ”heterogen signal”, eller b) diameter kortaxel 5–8 mm + minst 2 av kriterierna ovan eller c) diameter kortaxel <5 mm + samtliga 3 kriterier ovan. Detta är en lätt modifierad version av riktlinjer (Beets-Tan et al., 2018), från European Society of Gastrointestinal Radiology.

Mrf+ = mesorektal fascia engagerad (<1 mm marginal), Lat lgl = lymfkörtelmetastaser utanför mrf.

Perit omsl: peritoneala omslagsvecket

TD: tumor deposit

EMVI = extramural vaskulär invasion.

0 = ingen preoperativ behandling, op direkt,

5x5 = kort preoperativ strålning 5x5 Gy, op inom 10 dagar från strålstart eller 4 – 8 veckor efter avslutad strålning.

CRT = kemoradioterapi 50–50,4 Gy/25–28 fraktioner + capecitabin.

Alternativ kombinerad preoperativ terapi enligt LARCTUS-protokollet = 5x5 Gy följt av 3 månaders systembehandling före kirurgi.

Ett alternativ till patienter som inte bedöms klara CRT är 5x5 Gy med fördröjd kirurgi (se ovan).

**Vid mrf+ orsakad av växt i eller mot lätt resekabelt organ/vävnadsstuktur: 5x5Gy

*Vid T4a: om begränsad utbredning kan kirurgi direkt övervägas

Figur 7. T2-viktad coronar MR-bild som visar det intersfinkteriska planet.

13.3

Alternativa strategier/situationer

13.3.1

Preoperativ cytostatika

I RAPIDO-studien randomiserades patienter med lokalt avancerad rektalcancer (cT4, mrf+, cN2, extramural veninväxt (EMVI) eller laterala lymfkörtelmetastaser) till standard CRT med strålbehandling 50,4 Gy + capecitabin följt av kirurgi och adjuvant CAPOX eller till experimentarmen bestående av strålbehandling 5x5 följt av 6 cykler CAPOX och därefter kirurgi. Förhoppningen är att exprimentarmen ska leda till minst lika bra lokal kontroll och minskad risk för fjärrmetastasering jämfört med standardarmen. I väntan på resultat från RAPIDO-studien har många svenska centra anslutit sig till LARCTUS-protokollet (för information: onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala), som i princip består av experimentarmen i RAPIDO-studien; 5x5 Gy följt av 4 (inte 6 som i RAPIDO) cykler CAPOX och sedan kirurgi. En annan strategi är att ge enbart cytostatika som preoperativ behandling. Vid tidiga tumörer finns pCR-nivåer kring 25 % rapporterade (Glynne-Jones et al., 2017). En randomiserad kinesisk studie visade lägre andel pCR med preoperativ cytostatika än med CRT (Deng et al., 2016) vid stadium II/III, överlevnadsdata har ännu ej rapporterats. Att ge enbart cytostatika preoperativt kan därför inte rekommenderas som standardbehandling, undantaget patienter med lokalt avancerad rektalcancer där det finns kontraindikationer mot strålbehandling, exempelvis pga tidigare bäckenbestrålning.

13.3.2

Strålbehandling vid synkron fjärrmetastasering

Vid rektalcancer med synkrona fjärrmetastaser kan det bli aktuellt med både strålbehandling, cytostatika och kirurgi. Detta blir ofta individuella bedömningar beroende på bl.a. resektabilitet, tumörbörda och symtombild. Se Bilaga 2 (lever) och kapitel 15.  Viktigt att dessa patienter diskuteras på MDK. För patienter med symtomgivande rektaltumör och begränsad fjärrmetastasering kan man lämpligen börja med strålbehandling 5x5 Gy följt av kombinationscytostatika och därefter eventuellt operabilitetsbedömning. Denna behandling kan väljas även vid lokalt avancerad, potentiellt resektabel rektaltumör och resektabla fjärrmetastaser. Vid liten icke-symtomgivande primärtumör och utbredda fjärrmetastaser är det oftast lämpligare att starta med cytostatika och ge strålbehandling 5x5 Gy i senare skede vid begynnande symtom från rektaltumören. Om sådan patient kan bli föremål för kurativt syftande metastaskirurgi kan strålbehandlingen 5x5 Gy ges före den planerade metastaskirurgin, varvid ”väntan” inför primärtumörkirurgin blir fallet.

13.3.3

Organbevarande behandling

Enbart onkologisk behandling i kurativt syfte vid rektalcancer har visats fungera i fallserier där urvalskriterier och extern validitet dock är osäker (Dattani et al., 2018; Dossa et al., 2017; Garcia-Aguilar et al., 2012; Glynne-Jones et al., 2012; Maas et al., 2011; van der Valk et al., 2018). Framför allt har detta rört patienter som har behandlats med preoperativ behandling inför kirurgi och där ett komplett tumörsvar (kliniskt komplett respons, cCR) har upptäckts vid radiologisk och klinisk utvärdering efter förbehandling och innan kirurgi. Patienter med komplett respons har då erbjudits att avvakta kirurgi och istället sättas i ett kontrollprogram med tät uppföljning.

Aktuella stråldoser i dessa fallserier varierar, men 45–54 Gy är de stråldoser som är vanligast. Även preparatval respektive schema för cytostatika varierar, såväl intravenös 5-fluorouracil med leukovorin som peroral capecitabin har använts i tillägg till strålning.

Vid tidiga tumörer kan cCR uppnås efter radiokemoterapi i upp emot hälften av fallen   medan motsvarande siffra vid lokalt avancerade tumörer ligger på 10–20 %. Under uppföljning finns en risk för lokal tumöråterväxt (tumour regrowth) som är runt 20–30 % (van der Valk et al., 2018)

13.3.3.1

Watch and wait där vårdprogrammet rekommenderar preoperativ behandling – en nationell studie

Sedan 2016 finns ett nationellt studieprotokoll med registrering och utvärdering av patienter med cCR efter preoperativ behandling ("Watch and Wait as Treatment for Patients With Rectal Cancer (WoW),"). Alla patienter som fått preoperativ behandling (radiokemoterapi eller strålbehandling) med avsikt att genomföra kirurgi 6–8 veckor efter strålslut (enligt rekommendation) bör utvärderas avseende tumörsvar innan kirurgi utförs. Denna utvärdering ska ske så att det är möjligt att operera patienten 8 veckor efter avslutade preoperativ behandling. Utvärdering sker med hjälp av multiparametrisk MRT, endoskopi och palpation. Kriterier för cCR finns tydligt angivna i studieprotokollet och bör följas inför inklusion i studien. Bedömningen ska ske vid något av de centrum i Sverige som deltar i den nationella studien och patienterna får därefter skriva på informerat samtycke och inkluderas i prospektiv tät uppföljning inklusive livskvalitetsmätningar, även detta via de nationella centra. Ansvariga för studien är Eva Angenete (Göteborg) och Anna Martling (Stockholm).

13.3.3.2

Watch and wait där vårdprogrammet inte rekommenderar preoperativ behandling

Tidiga tumörer ska behandlas enligt vårdprogrammet och preoperativ radiokemobehandling bör inte ges på indikationen möjlig komplett respons. Detta eftersom de cirka 50 % av patienterna som inte svarar med komplett respons då är försatta i en försämrad position avseende såväl sjuklighet som dödlighet efter kurativ syftande kirurgi. Däremot kan patienten erbjudas att gå med i någon internationell studie såsom STAR-TREC (Rombouts et al., 2017). En genomförbarhetsstudie inom STAR-TREC pågår i England, Holland och Danmark och man planerar att Q2/Q3 2019 efter utvärdering av feasibilty-delen av studien övergå i en fas 3-prövning med ett tvåstegs-förfarande där patienten först får välja mellan organbevarande behandling och direktkirurgi. Patienter som väljer organbevarande behandling randomiseras sedan i ett andra steg till antingen 5x5 Gy med första utvärdering efter 11–13 veckor eller 25x2 Gy med capecitabin och första utvärdering efter 11–13 veckor.

13.3.4

Rebestrålning

Rekommendationer
Rebestrålning kan övervägas preoperativt inför kurativt syftande kirurgi av lokalrecidiv eller som palliativ åtgärd

Rebestrålning bör ges med små avgränsade strålfält exkluderande tarm och urinblåsa.

Nedanstående riktlinjer kan tjäna som vägledning, men behandlingen är alltid individuell. Behandlingen ges med fördel med intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT), alternativt med protonterapi.

Tidigare givet 1,8 Gy x 28 + cytostatika (Capecitabin eller FLv):
Target utgörs av total tumörvolym (GTV) med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17–22 (30,6–39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv).

  • Tidigare givet 5x5 Gy:
    Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17–22 (30,6–39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv) alternativt 4x5 Gy.
  • Hos patienter med nedsatt allmäntillstånd, fjärrmetastaser eller lokalt mycket avancerad sjukdom kan palliativa doser strålbehandling med eller utan cytostatika användas för symtomlindring.

Knappt 5 % av patienter som tidigare erhållit strålbehandling och genomgått resektionskirurgi för rektalcancer, utvecklar lokalrecidiv. Frågan om rebestrålning kan då bli aktuell, antingen preoperativt inför kurativt syftande reoperation eller som en rent palliativ åtgärd.

Tao et al (Tao et al., 2017) visade att hos nästan hälften av patienter som fick rebestrålning i kombination med 5FU och därefter opererades för sitt lokalrecidiv, uppnådde långtidskontroll i bäckenet och 3-årsöverlevnaden var 62 %. Vid icke-operabel sjukdom sågs lokal kontroll under lång tid hos ca 30 % av patienterna och 20 % levde efter 3 år. Användning av små avgränsade strålfält, exklusion av tarm och urinblåsa samt användning av hyperfraktionering med doser upp till 40 Gy rekommenderas (Abdel-Wahab et al., 1997). Fraktioneringsschemat kan påverka komplikationsrisken när det gäller senbiverkningar framför allt när riskorganen inte helt kan undvikas. Hyperfraktionering kan underlätta möjligheten att uppnå högre totaldos till tumören och samtidigt begränsa skadorna till långsamt prolifererande vävnad (med lågt alfa/beta). Alfa/beta värdet för senbiverkningar från tarm bestämdes till 3.9–4,3 (S. M. Bentzen et al., 2002). Detta betyder att senbiverkningar från tarm är starkt kopplat till fraktioneringen där möjligheten att minska mucosatoxicitet är beroende av små doser per fraktion (1,8 Gy).

I en serie publicerad av Haddock et al (Haddock et al., 2001) sågs en trend till ökad lokal kontroll hos patienter som rebestrålats med extern RT och totaldoser ≥ 30Gy. Rebestrålningsdosen begränsas dock av dosrestriktionerna hos bäckenorganen och risken för senkomplikationer beror även av tidigare given dos.

Det tycks finnas en signifikant högre risk för senbiverkningar hos patienter som erhållit en tidigare RT-dos ≥ 54Gy jämfört med dem som erhållit ≤ 54Gy. Möjligheten till rebestrålning av en vävnadsvolym är inte bara beroende av tidigare total dos utan är även beroende på tidsintervallet från tidigare bestrålning. Långtidskomplikationerna blev signifikant lägre hos patienter vars tidsintervall till rebestrålning var längre än 24 månader (Mohiuddin et al., 2002). Även bestrålad vävnadsvolym och konkomittant sjukdom som t.ex. diabetes kan allvarligt påverka utfallet av komplikationer.

I en studie (Mohiuddin et al., 2002) uppnåddes mycket goda palliativa effekter vid rebestrålning. Alla patienter uppnådde blödningsstillande effekt och hos 80 % av dem förblev blödningen under kontroll livet ut. Durationen för symtomregress av blödning var (median) 10 månader. Regress av smärta och upplevd minskad tumörmassa uppnåddes också även om total symtomregress endast uppnåddes hos 55 respektive 25 % av patienterna. Endast 33 % av patienterna var helt smärtfria när de avled.

Guren et al har publicerat en litteraturgenomgång av patienter med lokalrecidiv (n=375 pt) som erhållit extern rebestrålning (Guren et al., 2014). Randomiserade studier saknades. Initial radioterapidos var 50,4 Gy (median). Tid sedan föregående strålbehandling varierade mellan 8 och 30 månader (median). Samtliga erhöll konkomittant kemoterapi, nästan uteslutande 5-FU. Sammanfattningsvis gavs i majoriteten av fallen hyperfraktionerad kemoradioterapi 1,2–1,5 Gy två gånger dagligen eller 1,8 Gy en gång per dag kemoradioterapi med totaldoser upp mot 30–40 Gy med 2–4 cm marginal till total tumörvolym (GTV). Mindre marginaler till GTV (2 cm) gavs i mer moderna studier. IMRT eller flerfältsteknik användes i modernare studier. R0-resektion uppnåddes i 39–89% av patienterna, av vilka 50 % drabbades av rerediciv. Medianöverlevnad varierande mellan 39–60 månader bland de opererade patienterna och mellan 12–16 månader i den palliativa situationen. Diarré och hudtoxicitet utgjorde den högsta frekvensen av grad 3–4 biverkningar, frekvensen sjönk i mer moderna studier med konform strålbehandling. Sena strålrelaterade biverkningar studerades inte tillräckligt. För vägledande rekommendationer se 13.6.

Patienter med nedsatt allmäntillstånd, fjärrmetastaser eller lokalt mycket avancerad sjukdom har små chanser att uppnå nytta med aggressiv multimodal terapi. Hos dessa patienter kan palliativa doser med eller utan kemoterapi användas för symtomlindring.

Bristen på randomiserade studier gör att evidensläget för att ge specifika rekommendationer är svagt. Nedanstående riktlinjer kan dock tjäna som vägledning, men behandlingen är alltid individuell. Behandlingen ges med fördel med IMRT. Protonterapi kan också övervägas.

 

Tidigare givet 1,8 Gy x 28 + cytostatika (Capecitabin eller FLv)

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17 - 22 (30,6 – 39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv).

Tidigare givet 5 Gy x 5

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17 - 22 (30,6 – 39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv) alternativt 4x5 Gy.

Symtomlindrande där ovanstående kemoradioterapi ej bedöms som lämplig

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 4x5 Gy.

13.3.5

Postoperativ strålbehandling

Till patienter som opererats utan preoperativ strålbehandling och där PAD visar R1-resektion eller andra karaktäristika förknippade med hög lokalrecidivrisk kan postoperativ CRT övervägas (Glynne-Jones et al., 2017). Ett alternativ är att istället ge adjuvant cytostatika, vilket ofta är att föredra fr.a. vid samtidig förekomst av faktorer associerade med ökad risk för fjärrmetastaser, såsom N+ eller EMVI+.

13.4

Alternativa stråltekniker

13.4.1

Brachyterapi

Användningen av brachyterapi vid rektalcancer har varit liten i Sverige. Det finns erfarenheter från olika internationella centra som visar att det finns en nisch i vissa kliniska situationer ("The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy,"). Nischen är så stor att kompetens för brachyterapi bör byggas upp på i första hand två centra i Sverige. Erfarenhet av brachyterapi finns hittills i Uppsala och Örebro. Verksamheten bör inte spridas på för många händer då den kräver lämplig utrustning och personlig skicklighet. I Uppsala finns utrustning för kontaktterapi samt endoluminal brachyterapi och i Örebro finns utrustning för interstitiell brachyterapi. 

Syftet med brachyterapi är att lokalt åstadkomma tillräckligt hög stråldos för att samtliga tumörceller lokalt kan eradikeras (Appelt et al., 2013) när andra alternativ är otillräckliga eller olämpliga samt minska stråldosen till riskorgan i närheten. Det rör sig främst om patienter som är (mycket) gamla eller har betydande samsjuklighet, eller där abdominal kirurgi av andra orsaker (religiösa, kulturella) inte är möjlig. Brachyterapin kan i vissa fall ges som enda behandling men den kompletteras ofta med extern (kemo)radioterapi mot regional sjukdom (Appelt et al., 2015).  

De tekniker som främst kommer i fråga är brachyterapi med efterladdning (Iridium 192) som kan ges antingen endoluminalt eller interstitiellt (tumörer större än 35 mm) och kontaktterapi med kV–röntgenstrålar (så kallad Papillon-terapi för tumörer upp till 35 mm). Dessa tekniker kan bidra till att organbevarande behandling blir aktuell för fler patienter. En internationell randomiserad studie pågår där värdet av kontaktterapi testas vid god respons på extern radiokemoterapi ("OPERA Study: A Study of Two Dosing Regimens of CellCept (Mycophenolate Mofetil) in Kidney Transplant Patients,"), kontaktperson är Calin Radu, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

13.4.2

Protonterapi

Målet med strålterapi är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att detta mål lättare uppnås. Protonterapi finns tillgänglig i Sverige sedan 2015 då den nationella anläggningen Skandionkliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala var färdig för patientbehandlingar. Jämförande dosplaneringsstudier vid lokalt avancerad rektalcancer visar på dosfördelar som kan vara kliniskt relevanta (Plastaras et al., 2014). Med Skandionkliniken finns möjlighet att i prospektiva kliniska studier ta reda på hur mycket bättre protoner är och i vilka stadier vinsterna uppväger kostnaderna. Dessa är främst de lokalt avancerade tumörerna som växer över på andra organ och strukturer som inte lätt kan opereras bort med radikalitet eller utan betydande morbiditet. Tidigare strålbehandlade patienter med lokalrecidiv eller recidiv i närheten av tidigare strålbehandlat område är också grupper som skulle kunna vara lämpliga för protonbehandling, särskilt patienter med recidiv lateralt i bäckenet. Potentiellt aktuella patienter kan diskuteras på den nationella protonkonferens som hålls varje onsdag kl 13.00 via videolänk. Där jämförs dosplaner för foton- resp. protonbehandling. Om man finner klara dosimetriska fördelar med protonbehandling kan patienten därefter remitteras till Skandionkliniken.

13.5

Biverkningar av strålbehandling

Inför beslut om preoperativ strålbehandling är det nödvändigt känna till de akuta och sena risker som kan vara förknippade med strålbehandling enbart eller i kombination med cytostatika. Förekomsten av vissa akuta men framför allt sena komplikationer innebär att tilläggsbestrålningen måste ges selektivt, det vill säga enbart till de grupper av patienter där nyttan uppväger de förväntade riskerna och potentiella senbiverkningarna. Samtidigt kan strålbehandlingen idag ges på bättre sätt än i studierna gjorda på 1980– och 1990-talen, varför man kan förvänta sig att riskerna är mindre än de hittills rapporterade.

Postoperativ strålbehandling ger mer akuta biverkningar än preoperativ strålbehandling och sannolikt också fler sena biverkningar. Ges samtidig cytostatika ökar risken för akuta biverkningar påtagligt och sannolikt också risken för sena biverkningar.

13.5.1

Akuta biverkningar

Det är väsentligt att strålbehandlingstekniken optimeras för att biverkningarna skall minimeras. Efter 5 x 5 Gy given med 3– eller 4-fältsteknik och direkt kirurgi ökar inte postoperativ mortalitet jämfört med enbart operation. Däremot ökar risken för infektioner i perineum efter en rektumamputation (leder i medeltal till 1 dygns extra vårdtid). Dessa patienter bör sannolikt behandlas med antibiotika en längre tid. Någon ökad risk för anastomos–komplikationer efter låg främre resektion har inte noterats. Flera retrospektiva analyser av studierna visar att risken för kirurgiska komplikationer är lägre om operationen görs inom 10 dagar efter den första 5 Gy fraktionen än några dagar senare.

Strålbehandling 5x5 Gy kan orsaka smärtor i bäckenet med utstrålning ner i benen, beroende på strålreaktion i sakrala nervplexa. I äldre studier rapporterades denna biverkan hos upp till 10 % av patienterna. Numera ses detta endast undantagsvis, tack vare mer konform strålbehandling där lägre stråldos ges till normalvävnad.

Den vanligaste akuta bieffekten vid strålbehandling av rektalcancer är diarré. Ofta tar det 1–2 veckor innan enteriten ger sig till känna, varför detta sällan hinner bli något problem för patienter som opereras inom några dagar efter avslutad strålbehandling. Vid fördröjd kirurgi är det däremot ganska vanligt med diarré under veckorna efter strålbehandling och i Stockholm III-studien ledde detta till inläggning på sjukhus för 7 % av patienterna (Erlandsson, Holm, et al., 2017). För äldre och sköra patienter kan stråldosen till tunntarmar behöva reduceras för att minska risken för diarré. Det kan finnas skäl att förskriva loperamid och informera om att det kan användas vid diarré. I övrigt tolereras 5x5 Gy med fördröjd kirurgi som regel väl. Risken för postoperativa komplikationer ökar inte, snarare tvärtom. 

Konventionellt fraktionerad strålbehandling (1,8–2,0 Gy dagligen till cirka 50 Gy) ger mer akuta biverkningar än 5 x 5 Gy med direktkirurgi. I en polsk randomiserad studie (Bujko et al., 2006) sågs akuta biverkningar grad III-IV hos 18 % efter radiokemoterapi och 3 % efter 5x5 Gy med direktkirurgi. Idag kombineras lång strålbehandling rutinmässigt med en fluoropyrimidin (capecitabin eller 5FU). Tillägget av cytostatika adderar akuta biverkningar. I LARCS (Braendengen et al., 2008) sågs akuta grad III-IV biverkningar hos 28 % av patienter som fick CRT och i 6 % med enbart lång strålbehandling. Fr.a. handlar det om gastrointestinala bieffekter, såsom diarré, illamående och kräkningar. Dessa studier avspeglar toxiciteten med äldre stråltekniker. Man kan förvänta sig mindre gastrointestinal toxicitet med moderna tekniker, såsom IMRT.

 

13.5.2

Senbiverkningar

Riskorganen vid rektalcancerbestrålning är främst tunntarm och analsfinktrarna men också urinblåsa, inre genitalia och nerver. Patienter som bestrålats för rektalcancer har en 50-procentig ökad risk att få försämrad analfunktion efter en främre resektion. Eftersom inkontinensbesvär är vanliga hos äldre människor som opererats för rektalcancer även utan bestrålning har denna ökade risk endast kunnat konstateras i långtidsuppföljning av studierna där patienterna självrapporterat symtom (Birgisson et al., 2007). Någon form av anala inkontinensbesvär ökar från cirka 40 % till cirka 60 % med strålbehandling. Mer påtagliga besvär med nattlig inkontinens ökar från cirka 8 % till 14 %. Om dessa besvär beror på direkt bestrålning av sfinktrarna eller påverkas av strålning av kvarvarande rektalstump eller nerver och kärl i lilla bäckenet är inte känt. De flesta studier har gjorts på patienter som bestrålats mot sfinktrarna. Det är viktigt att sfinktrarna inte bestrålas om inte tumören är så lågt belägen att en rektumamputation anses nödvändig. Vid tumörer 10 cm eller högre upp i rektum medför DT–planering med individuellt inritad target mindre bestrålning av kritiska strukturer. Även vid tumörer mellan 5–10 cm innebär DT–planeringen minskad risk för normalvävnadsbestrålning och/eller bättre targettäckning. Mesorektums mest anala del, vilken kan innehålla metastasförande lymfkörtlar är den volym som oftast bestämmer nedre fältgräns för tumörer på denna nivå. 

Norska studier har också visat en påverkan på sexuell funktion hos både kvinnor (Bruheim, Tveit, et al., 2010) och män (Bruheim, Guren, et al., 2010) noterats. Vidare kan man se påverkan på manlig testosteronproduktion, framför allt om tumören är lågt belägen då dos till testiklarna kan vara svårt att undvika. Det finns stor risk för att spermieproduktionen och ovariefunktionen upphör efter strålning. Individualiserad nedre fältgräns kan påverka dosen till testiklarna. Med hänsyn till detta är det viktigt att inför neo–adjuvant strålbehandling med patienter i barnalstrande åldrar diskutera konsekvenser för fertilitet och möjlighet till infrysning av könsceller/vävnad.

Studierna har också visat ökad risk för sena tarmkomplikationer med ileus och diffusa subileusliknande buksmärtor (Birgisson et al., 2007).  I studierna har denna ökning noterats först efter 6–8 år och risken efter 13–15 års uppföljning är ökad med 50–100 % (från cirka 7–8 % till 12–14 %). Dessa riskökningar har setts i studier där bestrålad tarmvolym var betydligt större än den som används idag. Undvikande av bestrålning av lymfkörtlar ovanför bifurkationen iliaca interna–externa minskar sannolikt risken. Om det p.g.a. förekomst av patologiska lymfkörtlar i den regionen eller högt presakralt bedöms önskvärt att inkludera lymfkörtlar också upp mot a. mesenterica inferiors avgång från aorta kan detta sannolikt göras med modern strålteknik utan att risken för sen ileus förväntas bli större än den som studierna visat.  

I en tidigare långtidsuppföljning av Uppsalastudien och SRCT sågs en ökad risk för sekundära maligniteter framför allt inom men också utanför bestrålad vävnad (Birgisson et al., 2005). Sedan dessa har dock tre nyare studier, baserade på större patientpopulationer och med längre uppföljning, inte kunnat påvisa någon signifikant ökning av risken för sekundära maligniteter med tillägg av vare sig kort eller lång preoperativ strålbehandling jämfört med enbart kirurgi (Kendal et al., 2007; Martling et al., 2017; Wiltink et al., 2015). Som ett positivt ”bifynd” noterades i två av dessa studier (Kendal et al., 2007; Martling et al., 2017) en minskad incidens av prostatacancer bland patienter som fått strålbehandling. I nuläget finns alltså inget som tyder på att preoperativ strålbehandling av rektalcancer skulle öka risken för sekundära maligniteter.

13.6

Strålbehandlingens genomförande 

Strålbehandlingens genomförande är relativt likartad vid de olika kliniska situationerna, men viktiga skillnader föreligger. Beskrivningen nedan ska ses som ett exempel, där den första delen av beskrivningen är gemensam, dvs oberoende av stråldos och fraktionering.

Förberedelse av patienten innan strålbehandling:

  • Behandlingen kan ges utan särskild fixering med patienten liggande antingen på rygg (föredras av de flesta) eller på mage. Används benstöd eller vakuumkudde för bäcken och nedre extremiteterna med patienten liggande på ryggen uppnås bättre fixering med möjlighet till mindre marginaler.
  • Referenspunkten markeras på patienten via tatuering inom en vecka före start av strålbehandling. Denna referenspunkt gäller för både direkt fältinställning och targetritning.
  • Om patienten planeras och behandlas med behagligt full urinblåsa kan man undvika viss bestrålning av tunntarmar med potentiellt mindre risk för tarmpåverkan. En fylld blåsa kan påverka läget av framför allt tumörer i allra översta rektum.

Imaging före behandling:

  • Dosplaneringsdatortomografi (2,5–5 mm snitt–tjocklek) görs för såväl targetvolymbestämning och som underlag för dosberäkning (se nedan). Intravenös kontrast ges inte rutinmässigt.  En del av strukturerna kan vara svåra att identifiera på DT och då kan MRT–bilderna ge värdefull kompletterande information inför targetritningen. På vissa håll i landet testas MRT och DT-PET som dosplaneringsunderlag.
  • DT–undersökningen görs från nedom anus yttre öppning upp till minst mitten av L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus kan underlätta targetritningen.

Specifikation av behandlingsordination:

  • Specificering av volymer
    • ICRU´s rekommendationer skall följas ("Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Report 62)," ; "Prescribing, Recording, and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT) (ICRU Report 83),")
    • GTV bör definieras med hjälp av DT och MRT och benämns GTVT
    • Clinical target volume (CTV) omfattar primärtumören, eventuella lymfkörtelmetastaser samt elektiva lymfkörtlar som är i riskzonen för att innehålla mikrometastaser. Vilka elektiva körtlar som ska inkluderas beror på primärtumörens lokalisation och utbredning, samt förekomst av lymfkörtelmetastaser. Generellt omfattar CTV primärtumörmed 1–2 cm marginal inom mesorektum, de primära lymfkörtlarna i tarmväggen (mesorektum) och de närmast belägna sekundära lymfkörtelstationerna (presakrala körtlar, körtlar längs med arteria rectalis superior och de så kallade laterala körtelstationerna invid arteria obturatoria fram till dessa når canalis obturatorius, arteria rectalis media (om den finns) och iliaca interna upp till bifurkationen med iliaca externa). Iliaca externa och inguinala lymfkörtlarna inkluderas i vissa fall. CTV för regionala lymfkörtlar benämns CTVN. Som ett exempel bifogas lokala riktlinjer från Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm (bilaga 3). För ytterligare information och targetatlas hänvisas till amerikanska (Myerson et al., 2009) och australiska riktlinjedokument (Ng et al., 2012) samt ett internationellt konsensusdokument (Valentini et al., 2016). 
    • Planning target volume (PTV) skall inkludera CTVN, plus en marginal på 0,8 – 1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt och benämns PTVN. Ytterligare information om target och marginaler vid olika tekniker finns tillgänglig i studier från en holländsk grupp (Nijkamp, Marijnen, et al., 2012; Nijkamp, Swellengrebel, et al., 2012) 
  • Dosplaneringen kan med fördel inkludera inritning av riskorgan såsom tarmar eller ”bowel bag”, urinblåsa, bäckenben, caput och collum femoris, samt genitalia. Tabeller med rekommenderade ”dose constraints” för riskorgan och förslag till prioriteringsordning finns utarbetade, men allmänt accepterade och validerade riktlinjer saknas. Här finns behov av nationell samordning.
  • Dosspecifikation och targetdos
    • Targetdosen specificeras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987).

Behandlingsplanering och genomförande:

  • Behandlingsteknik
    • Behandlingen bör ges med fotonenergier i storleksordningen 6–15 MV
    • Behandlingen ges med 3D-CRT eller IMRT/volumetric modulated arc therapy (VMAT) teknik 
  • Dosberäkning
    • Valfri dosberäkningsalgoritm kan användas
    • Dosberäkningsmatrisen ska vara ≤5 mm.
  • Verifikationsbilder
    • Utförs enligt lokala riktlinjer. Om daglig verifikation görs kan PTV-marginalerna minskas (till 0,5–1,0 cm).
13.6.1

Specifikt vid kort strålbehandling 5x5 Gy

  • Fraktionering och behandlingstid
    • Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy, helst givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Av olika skäl måste ibland behandlingen ges med avbrott för helgdagar. Detta får undantagsvis accepteras men total behandlingstid bör inte överstiga 8 dagar

Relation till andra behandlingar

  • Kirurgi
    • Behandlingen ges preoperativt med syfte att minska risken för lokalrecidiv, dvs. påverka tumörceller som riskerar bli kvar efter kirurgin (neoadjuvant behandling)
    • Kirurgin genomförs optimalt inom 3–4 dagar efter sista strålfraktionen om behandlingen ges måndag–fredag. Startar behandlingen mitt i en vecka opereras patienten lämpligen 2–3 dagar efter sista strålfraktionen. Total tid bör inte överstiga 10 dygn från strålstart till operationsdag. Om detta inte är möjligt är det bättre om operationen fördröjs minst 4 veckor
  • Cytostatika
    • Behandlingen skall inte kombineras med cytostatika

Rutiner under pågående behandling:

  • Vid akut toxicitet i form av lågt sittande ryggsmärta med utstrålning glutealt eller ner i benen, kan man överväga att minska dosen till spinalkanal/nervrötter under resterande fraktioner. Ett sätt som tidigare användes var att sänka övre fältgränsen 2–3 cm nedom promontorium. Om patienten får ont även efter nästa fraktion, kan, om tumören sitter lågt ner, ytterligare reduktion av dosen till nervrötterna, alternativt en sänkning av övre fältgräns ske (översta lymfkörtelstationerna blir då inte adekvat bestrålade). En kort kortison–kur kan prövas, men dess värde har inte specifikt studerats. Med modern strålteknik är dock denna biverkan numera mycket ovanlig.
13.6.2

Specifikt vid lång kemoradioterapi (CRT)

Dosspecifikation och targetdos:

  • Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987).
  • Behandlingen ges en gång dagligen med 1,8 Gy-2,0 Gy per fraktion, fem dagar per vecka. Mot PTVN ges en totaldos av 45 Gy. Totaldosen i PTVT är normalt 50 Gy, där olika fraktionssätt kan väljas, till exempel 1) 25 fraktioner à 1,8 Gy till hela behandlingsvolymen, följt av en boost på tre fraktioner mot PTVT till en slutdos av 50,4 Gy ”s.k. shrinking field teknik”. 2) 1,8 Gy per fraktion till PTVN och 2,0 Gy per fraktion till PTVT, 25 fraktioner, dvs ”simultan integrerad boost”. För att öka chansen till cCR eller för att öka chansen till radikal resektion vid avancerade tumörer, har vissa centra ökat dosen till PTVT till cirka 54 Gy. Ett alternativ som skall studeras (bland annat OPERA–studien) är att ge en boost med brachyterapi.

Relation till andra behandlingar:

  • Behandlingen kombineras med cytostatika. Lämpligen ges capecitabin 825 mg/m2 2 gånger dagligen 7 dagar per vecka under strålbehandlingstiden. Ett alternativt schema med något lägre dosintensitet är 900 mg/m2 5 dagar per vecka, dvs. enbart de dagar strålbehandlingen ges. Ytterligare ett alternativ då capecitabin inte bedöms lämpligt är att ge 5FU bolus 400 mg/m2 följt 30–40 minuter senare av bolus calciumfolinat 100 mg, dag 1, 2, 11, 12, 21 och 22
  • God kunskap om när cytostatika bäst ges i relation till strålbehandlingen saknas, men farmakokinetiska data talar för att capecitabin bör ges 1–2 timmar före strålningen och därefter 12 timmar senare. 5FU ges också cirka 1 timme före strålningen
  • Utvärdering av behandlingsresultat görs första gången så att patienten kan opereras vid 8 veckor. Har tumören då inte regredierat påtagligt rekommenderas kirurgi. Vid komplett eller mycket god regress görs nästa utvärdering efter ytterligare cirka 6 veckor. Om patienten då är i komplett remission (cCR) påbörjas uppföljningsprogrammet om patienten är villig att avstå kirurgi. I annat fall rekommenderas kirurgi (se även 13.3.3 Organbevarande behandling).
13.6.3

Specifikt vid kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy med fördröjd kirurgi eller vid metastaserad sjukdom

Specificering av volymer:

  • CTVN vid kurativt syftande behandling
    • Se ovan
  • CTVT vid palliativ behandling eller kort förväntad överlevnad
    • Omfattar oftast enbart primärtumören och eventuellt patologiska lgl med 1 cm marginal. Finns fjärrmetastaser finns det ingen anledning att bestråla lgl profylaktiskt, såvida inte fjärrmetastaserna kan opereras radikalt

Dosspecifikation och targetdos:

  • Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Behandlingen ges lämpligen måndag–fredag, men kan även påbörjas en annan veckodag. I samband med stora helger får behandlingsuppläggningen individualiseras. Total behandlingstid bör dock inte överstiga 8 dagar.

Relation till andra behandlingar:

  • Eventuell operation genomförs 6 till 8 veckor senare eller efter det ev. cytostatikabehandling avslutats
  • Behandlingen skall inte kombineras med samtidig cytostatika
  • Om cytostatikabehandling planeras efter strålbehandlingen, startas denna lämpligen 2--3 veckor efter sista strålfraktionen.
  • Om strålbehandling 5x5 Gy planeras efter kombinationscytostatika, bör man avvakta med start av strålbehandlingen tills eventuella akuta biverkningarna (fr.a. diarré och benmärgspåverkan) av cytostatika har minskat till grad <
Nästa kapitel
14 Kirurgi