Till sidinnehåll
Behandlingsavsikt: Remissionssyftande

Substans

Substans Administrering Spädning Grunddos/
admtillfälle
Beräkningssätt Maxdos/
admtillfälle
Max ack.
dos
Infusiontid
1. Rituximab Intravenös infusion 500 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion
375 mg/m² kroppsyta 30 min.
2. Metotrexat Intravenös infusion 500 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion
200 mg/m² kroppsyta 2 tim.
3. Metotrexat Intravenös infusion 1000 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion
800 mg/m² kroppsyta 22 tim.
4. Kalciumfolinat (vattenfritt) Intravenös injektion
30 mg standarddos 5 min.
5. Kalciumfolinat (vattenfritt) Peroral tablett
15 mg standarddos
6. Kalciumfolinat (vattenfritt) Peroral tablett
15 mg standarddos
7. Cytarabin Intravenös infusion 500 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion
3000 mg/m² kroppsyta 3 tim.
8. Metylprednisolon Intravenös injektion
40 mg standarddos 5 min.
9. Metotrexat Intratekal injektion
12 mg standarddos
10. Filgrastim Subkutan injektion
0,5 ME/kg kroppsvikt

Regimbeskrivning

Substans / Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ny kur dag 15
1. Rituximab
Intravenös infusion
375 mg/m²
x1
2. Metotrexat
Intravenös infusion
200 mg/m²
x1
3. Metotrexat
Intravenös infusion
800 mg/m²
x1
4. Kalciumfolinat (vattenfritt)
Intravenös injektion
30 mg
x1
5. Kalciumfolinat (vattenfritt)
Peroral tablett
15 mg
x3
6. Kalciumfolinat (vattenfritt)
Peroral tablett
15 mg
x4
7. Cytarabin
Intravenös infusion
3000 mg/m²
x2 x2
8. Metylprednisolon
Intravenös injektion
40 mg
x2 x2 x2
9. Metotrexat
Intratekal injektion
12 mg
x1
10. Filgrastim
Subkutan injektion
0,5 ME/kg
x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1
Emetogenicitet: Hög
Behandlingsöversikt: Fyra kurer ges växelvis med Hyper-CVAD. Kurintervall 14-21 dagar, Kur startas när LPK > 3,0/nanoliter och TPK > 60/nanoliter. Högt tempo eftersträvas.

Anvisningar för regimen

Villkor för start av regimen

Blodstatus, S-kreatinin, S-bilirubin.

Villkor och kontroller för administration

Före start av Metotrexat behandling ska hydrering och alkalinisering av urinen ske.
Kontroll av urin-pH som ska vara > 7, om inte ge extra 100 ml Natriumbikarbonat 50 mg/ml.

Anvisningar för ordination

Patienter > 60 år ges Cytarabin 1000 mg/m2.
Kontroller av blodstatus, elektrolyter, kreatinin, levervärden och vikt ska ske dagligen under behandlingsdygnen.
Rituximab - premedicinering med Paracetamol 1000 mg peroralt, Klemastin 2 mg intravenöst eller Cetrizin 10 mg peroralt.
Första infusion med Rituximab ges enligt FASS. Efter komplikationsfri infusion kan resterande kurer ges på 30 minuter. Subkutant Rituximab i fast dos 1400 mg bör övervägas fr. o. m. andra dosen.
Metotrexat 
Hydrering före start: 500 ml Glukos 50 mg/ml med tillsats av 120 mmol Natriumbikarbonat och 20 mmol Kaliumklorid.
Hydrering under behandlingen: 3 liter vätska/dygn med tillsatser av 60 mmol Natriumbikarbonat och 20 mmol Kaliumklorid per 1000 mL.
Kalciumfolinat dag 2 startas 42 tim efter start av Metotrexat infusion. Ges därefter var 6:e timme tills metotrexat konc <0,1 mikromol/L. Doserna kan ges peroralt i samma dos som i.v. 
Kontroll av S-metotrexat timme 24, 42, 48, 54 tills konc < 0,1 mikromol/L. Beredskap för att hantera fördröjd utsöndring av Metotrexat ska finnas. Antidot glucarpidase (Voraxaze) finns.
Cytarabin ges var 12:e timme. Profylaktiskt mot konjunktivit ges ögondroppar med Dexametason eller Prednisolon (t. ex. Isopto-Maxidex eller Prednisolon APL 5 mg/ml).

Biverkningar

Rituximab Intravenös infusion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Akut infusionsreaktion/anafylaxi
Puls
Paracetamol
Blodtryck
Antihistamin
Kortikosteroid
Infusionsrelaterade reaktioner mycket vanliga (symtom så som; feber, frossa, stelhet, angioödem, utslag, illamående, trötthet). Premedicinering minskar risken. Högst risk vid första infusionen. Se FASS för rekommenderad infusionshastighet vid första behandlingen. I övrigt följ instruktion respektive regim, det finns studier som visat bra säkerhet även vid infusioner på 30 minuter, om tolererat tidigare infusion på 90 minuter bra. 
Allvarligt cytokinfrisättningssyndrom (svår dyspné, bronkospasm, hypoxi) har rapporterats.
Hematologisk toxicitet
Blodvärden
Enligt lokala riktlinjer
Hematologisk toxicitet kan vara behandlingsmålet (antalet B celler sjunker). 
Neutropeni förekommer, anemi och trombocytopeni har rapporterats. Oftast milda och reversibla.
Infektionsrisk
Infektionsbehandling/profylax
Viss ökad infektionsrisk. Hepatit B reaktivering fallrapporter. Screening av förekomst av Hepatit B ska utföras före behandlingsstart, se FASS. Hepatit B virus profylax, se FASS.
Gastrointestinal påverkan
Illamående vanligt, oftast grad 1-2. Kräkningar, diarré och dyspepsi förekommer till ovanligt, grad 1-2. Illamående och kräkningar kan vara en del av infusionsreaktionen.
Hjärttoxicitet
EKG
Kärlkramp, hjärtinfarkt och arytmier (så som förmaksflimmer och takykardi) har rapporterats.
Tumörlyssyndrom
Urat
Hydrering
Allopurinol
Hyperurikemi kan uppstå till följd av snabb lys av tumörceller vid vissa sjukdomar under vissa förutsättningar (exempelvis vanligast i uppstartsbehandling). Viktigt att patient är väl hydrerad och har god diures. Vid hög tumörbörda skall Allopurinol ges. Vid behov kan antidoten rasburikas (Fasturtec) ges.
CNS påverkan
Fallrapporter med progressive multifokal leukoencefalopati (PML) finns. Risk kan vara relaterad till tidigare kemoterapi. PML kan misstänkas vid nya eller försämrade neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga tecken hos patienter (exempelvis: förändrat humör, minne, kognition, koordination, motorisk svaghet/pares, tal eller synrubbning), utred vid misstanke, se FASS.
Hudtoxicitet
Alopeci finns rapporterat vid kombination med andra antitumorala läkemedel. Fallrapporter finns om svåra hudreaktioner så som toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom.
Extravasering
Grön
Klassas som ej vävnadsskadande (låg eller minimal risk för vävnadsskada vid extravasering).

Metotrexat Intravenös infusion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Hematologisk toxicitet
Blodvärden
Enligt lokala riktlinjer
Följ dosreduktionsinstruktioner och/eller skjut upp nästa dos.
Infektionsrisk
Viss ökad risk för infektioner. Hepatit B reaktivering har rapporterats.
Njurtoxicitet
Koncentrationsbestämning
Kalciumfolinat
Njurfunktion
Hydrering
U-pH
Natriumbikarbonat
Urinproduktion
Risk för njurtoxicitet. Följ kreatinin (ökande värden indikerar risk utsöndringsproblem) och metotrexatkoncentration. Minska risk genom hydrering, eventuellt alkalinisering av urin (håll U-pH >=7 genom natriumbikarbonat tillförsel, vilket ökar utsöndring av metotrexat). Kalciumfolinat eller Natriumlevofolinat som rescuebehandling, följ regiminstruktioner för doser, tidpunkter för start av rescue och administrationssätt. Antidot karboxypeptidas (Voraxaze) kan också övervägas vid höga nivåer metotrexat.
Slemhinnetoxicitet
Stomatit vanligt. Följ lokala instruktioner för symptomatisk behandling.
Gastrointestinal påverkan
Minskad aptit, kräkningar och diarré förekommer. Hemorragisk enterit och tarmperforation finns rapporterat, sällsynt.
Levertoxicitet
Risk för leverskador finns, både akuta och kroniska. Förhöjda leverenzymer förekommer, men kroniska skador kan uppstå även utan förhöjningar på enzymer. Kroniska skador är dock vanligast vid långtidsbehandling med Metotrexat. Undvik andra levertoxiska intag samtidigt så som azatioprin, sulfasalazin och alkohol.
Andningsvägar
Interstitiell pneumonit och pleurautgjutning förekommer, har även rapporterats vid låga doser.
Vätskeretention
Vikt
Tas upp i, men elimineras långsamt från vätskeansamlingar (t.ex. pleurautgjutning, ascites). Detta leder till starkt ökad (terminal) halveringstid och oväntad toxicitet, varför dränering av signifikant vätskeansamling rekommenderas.
Hudtoxicitet
Viss risk för fototoxicitet, undvik solarium och direkt solljusexponering. Strålningsdermatit och solbränna kan förvärras (eller återkomma som så kallade recallreaktioner). Psoriasisutslag kan förvärras av UV-ljusbestrålning och samtidig Metotrexatbehandling. Allvarliga hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys (Lyell´s syndom), Stevens-Johnson syndrom och erytema multiforme) finns rapporterade efter enstaka eller upprepade doser Metotrexat (per oral, intravenös, intramuskulär eller intratekal administrering). Vid allvarlig hudreaktion skall Metotrexatbehandlingen avbrytas.
Graviditetsvarning
Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fostermissbildningar hos människa. Kvinnor i fertil ålder måste ha effektiva preventivmedel.
Interaktionsbenägen substans
Det finns ett flertal interaktioner med Metotrexat, nedan angivna är inte heltäckande, var god se FASS för mer information.
Samtidig administrering av icke steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) skall inte användas innan eller samtidigt med högdos Metotrexatbehandling, då detta ger risk för ökad Metotrexat koncentration och därmed toxiska effekter, vid lågdos Metotrexatbehandling anges detta till att det finns en risk vid samtidig användning, men att det vid till exempel reumatoid artrit skett samtidig användning utan problem.
Samtidig användning av protonpumpshämmare kan leda till fördröjd eller hämmad njureliminering av Metotrexat.
Samtidig administrering av furosemid kan ge ökade koncentrationer av metotrexat genom kompetitiv hämning av tubulär sekretion.
Salicylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, p-piller, tetracykliner, amidopyrinderivat, sulfonamider och p-aminobensoesyra kan tränga bort metotrexat från serumalbuminbindningen och således öka biotillgängligheten (indirekt dosökning).
Extravasering
Grön
Klassas som ej vävnadsskadande (låg eller minimal risk för vävnadsskada vid extravasering).

Kalciumfolinat (vattenfritt) Intravenös injektion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Akut infusionsreaktion/anafylaxi
Biverkningskontroll
Allergiska reaktioner finns rapporterat mycket sällsynt.
Övrigt
Kalciumfolinat har inga effekter på den icke-hematologiska toxiciteten av folsyraantagonister som Metotrexat. Dvs kalciumfolinat har ingen effekt på nefrotoxicitet till följd av utfällning i njurar av Metotrexat och/eller metaboliter.
Kalciumfolinat får inte ges intratekalt.
Vid användning som rescuebehandling vid metotrexatbehandling bör kalciummängd per tidsenhet beaktas vid intravenös injektion, vid höga doser (från ca 45 mg/m2) överväg infusion istället för injektion (alternativt byte till Natriumlevofolinat).
Övrigt
Biverkningskontroll
Kalciumfolinat i kombinationsbehandling med Fluorouracil medför risk för ökad toxicitet för Fluorouracil. Rapporter finns om ökade gastrointestinal symtom och leukopeni, ökad risk hos äldre och de med nedsatt allmäntillstånd. Eventuellt uppehåll i behandling eller reduktion av Fluorouracildos vid symtom på toxicitet, framför allt vid gastrointestinala symtom som diarré och stomatit, se FASS.
Interaktionsbenägen substans
Kalciumfolinat kan minska effekt av antiepileptika, genom en ökad hepatisk metabolism, vilket kan öka risk för epileptiskt anfall, se FASS. (Exempel på antiepileptika där risk finns är: fenobarbital, fenytoin, primidon och succinimider.) Om möjligt följ koncentrationsvärde av antiepileptiskt läkemedel.

Kalciumfolinat (vattenfritt) Peroral tablett

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Akut infusionsreaktion/anafylaxi
Biverkningskontroll
Allergiska reaktioner finns rapporterat mycket sällsynt.
Övrigt
Kalciumfolinat har inga effekter på den icke-hematologiska toxiciteten av folsyraantagonister som Metotrexat. Dvs kalciumfolinat har ingen effekt på nefrotoxicitet till följd av utfällning i njurar av Metotrexat och/eller metaboliter.
Övrigt
Biverkningskontroll
Kalciumfolinat i kombinationsbehandling med Fluorouracil medför risk för ökad toxicitet för Fluorouracil. Rapporter finns om ökade gastrointestinal symtom och leukopeni, ökad risk hos äldre och de med nedsatt allmäntillstånd. Eventuellt uppehåll i behandling eller reduktion av Fluorouracildos vid symtom på toxicitet, framför allt vid gastrointestinala symtom som diarré och stomatit, se FASS.
Interaktionsbenägen substans
Kalciumfolinat kan minska effekt av antiepileptika, genom en ökad hepatisk metabolism, vilket kan öka risk för epileptiskt anfall, se FASS. (Exempel på antiepileptika där risk finns är: fenobarbital, fenytoin, primidon och succinimider.) Om möjligt följ koncentrationsvärde av antiepileptiskt läkemedel.

Cytarabin Intravenös infusion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Hematologisk toxicitet
Blodvärden
Enligt lokala riktlinjer
Hematologisk toxicitet kan vara behandlingsmålet. Följ dosreduktionsinstruktioner och/eller skjut upp nästa dos.
Infektionsrisk
Infektionsrisk finns på grund av myelosuppression.
Tumörlyssyndrom
Urat
Hydrering
Allopurinol
Tumörlyssyndrom kan uppstå till följd av snabb lys av tumörceller vid vissa sjukdomar under vissa förutsättningar (exempelvis vanligast i uppstartsbehandling). Viktigt att patient är väl hydrerad och har god diures. Som skydd ges eventuellt Allopurinol under behandlingstiden. Vid behov kan antidoten rasburikas (Fasturtec) ges.
CNS påverkan
Vid högdos förekommer CNS påverkan (sänkt medvetande, dysartri och nystagmus). Perifer neuropati finns rapporterat.
Nedsatt njur- och leverfunktion, alkoholmissbruk och tidigare CNS behandling (strålbehandling) kan öka risken för CNS-toxicitet.
Ögonpåverkan
Kortikosteroid
Hemorragisk konjunktivit vanligt, behandling med kortisoninnehållande ögondroppar de första dygnen används för att förebygga eller minska symtomen.
Immunologisk reaktion
Kortikosteroid
Cytarabinsyndrom finns beskrivet (feber, myalgi, bensmärta, tillfällig bröstsmärta, hudutslag, konjunktivit och sjukdomskänsla), inträffar oftast 6-12 timmar efter administrering. Kortikosteroider kan förebygga eller minska symtom.
Extravasering
Grön
Klassas som ej vävnadsskadande (låg eller minimal risk för vävnadsskada vid extravasering).

Metotrexat Intratekal injektion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
CNS påverkan
Kemisk arachnoidit/aseptisk meningit (huvudvärk, ryggvärk, nackstelhet och feber) förekommer. Rapporter finns om PRES (Posterior reversibelt encefalopati syndrom) (tidigare beskrivet som leukoencefalopati) med kramper och fokala neurologiska bortfall, utred på misstanke, avsluta intratekal metotrexatbehandling vid diagnos. Myelopati som tvärsnittlesion har rapporterats där symtomen startar som rygg eller bensmärtor, följs av paraplegi, känselbortfall och sfinkter dysfunktion, oftast 30 minuter till 48 timmar efter administrering, men symtomdebut kan vara fördröjd upp till två veckor efter behandling.
Hudtoxicitet
Information om biverkningsprofil vid intratekal administrering är knapphändig för hudtoxicitet.
Däremot finns omnämnt att allvarliga hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys (Lyell's syndom), Stevens-Johnson syndrom och erytema multiforme) finns rapporterade efter enstaka eller upprepade doser Metotrexat (per oral, intravenös, intramuskulär eller intratekal administrering). Vid allvarlig hudreaktion skall Metotrexatbehandlingen avbrytas.
Graviditetsvarning
Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fostermissbildningar hos människa. Kvinnor i fertil ålder måste ha effektiva preventivmedel.
Interaktionsbenägen substans
Det finns knapphändiga uppgifter gällande interaktioner vid intratekal administrering specifikt, det finns dock ett flertal interaktioner med Metotrexat, nedan angivna är inte heltäckande, var god se FASS för mer information.
Samtidig administrering av icke steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) skall inte användas innan eller samtidigt med högdos Metotrexatbehandling, då detta ger risk för ökad Metotrexat koncentration och därmed toxiska effekter, vid lågdos Metotrexatbehandling anges detta till att det finns en risk vid samtidig användning, men att det vid till exempel reumatoid artrit skett samtidig användning utan problem.
Samtidig användning av protonpumpshämmare kan leda till fördröjd eller hämmad njureliminering av Metotrexat.
Samtidig administrering av furosemid kan ge ökade koncentrationer av metotrexat genom kompetitiv hämning av tubulär sekretion.
Salicylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, p-piller, tetracykliner, amidopyrinderivat, sulfonamider och p-aminobensoesyra kan tränga bort metotrexat från serumalbuminbindningen och således öka biotillgängligheten (indirekt dosökning).

Filgrastim Subkutan injektion

Observandum
Kontroll
Stödjande behandling
Andningsvägar
Pulmonella biverkningar, framförallt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF. Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller pneumoni kan risken vara större. Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné i förening med radiologiska fynd såsom lunginfiltrat eller nedsatt lungfunktion kan vara begynnande tecken på akut andningssvikt (ARDS).
Smärta
Paracetamol
Muskuloskeletal smärta inklusive ryggsmärta vanlig. 
Övrigt
Aortit, rapporter om sällsynta fall. Symtom som feber, buksmärta, sjukdomskänsla, ryggsmärta och förhöjda inflammationsmarkörer.
Kapillärläckagesyndrom har rapporterats, utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration.
Mjältruptur har rapporterats sällsynt. Överväg diagnos om smärta vänster övre kvadrant buk
Glomerulonefrit har rapporterats, reversibel vid dossänkning eller utsättning.

Versionsförändringar

  1. Version: 1.9     2025-01-14
    Justerat infusionstid och text om rituximab i enlighet med information i Hyper-CVAD kur 1,3,5,7.

  2. Version: 1.8     2024-05-29
    Ändrat ordningen i regimnamnet, mer logiskt att kut 2,4,6, 8 kommer efter 1,2 ...

  3. Version: 1.7     2024-02-26
    Anvisningar för ordination - Text om hydrering före och efter Metotrexat har lagts till. Mängden Natriumbikarbonat i prehydreringen har ökats till 120 mmol, i posthydreringen till 60 mmol. Förtydligat att det är Kaliumklorid som avses. Ändringarna är desamma också i administrationsschemat.

  4. Version: 1.6     2023-03-27
    Regimnamn - lagt till så att Hyper-CVAD finns med i regimnamnet för att lättare kunna koppla ihop dessa regimer som ges omväxlande.

  5. Version: 1.5     2021-05-04
    Anvisningar för ordination - lagt till informationen: Patienter > 60 år ges Cytarabin 1000 mg/m2. Förtydligat informationen med kursiveringar.

  6. Version: 1.4     2021-04-22
    Administrationsschemat- Lagt till Dag 3 (Startas 12 timmar efter föregående start av Cytarabin-infusion

  7. Version: 1.3     2021-04-22
    Administrationsschemat - volym spoldropp ändrad. Länkat kommentar. Lagt till info om D 1 att dropp startar o går parallellt med metotrexat infusion

  8. Version: 1.2     2021-03-01
    Patientinformation tillagd

  9. Version: 1.1     2019-07-16
    Administrationsschema - tider för hydreringsdroppen har lagts in. Rituximab, tid för infusion 90 minuter.