Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare

Detta stöddokument beskriver biverkningar vid behandling med checkpointhämmare. Dokumentet ger vägledning för diagnostik, behandling och uppföljning av biverkningar i olika organ, främst med hjälp av algoritmer.

Biverkningarna graderas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.

Stöddokumentet har utarbetats av

• Gustav Ullenhag, överläkare i onkologi, professor i cancerimmunterapi, Akademiska sjukhuset, huvudansvarig, gustav.ullenhag@igp.uu.se
• Helena Ullgren, specialistsjuksköterska i onkologi och palliativ vård, medicine doktor, Karolinska Comprehensive Cancer Centre.

Stöddokumentet införlivar och uppdaterar information från två svenska dokument, Bedömningsstöd för biverkningar vid behandling med immunterapi och Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare (version 2022-12-08).

Bedömningsstöd för biverkningar vid behandling med immunterapi har tagits fram av Helena Hansson, specialistsjuksköterska, Universitetssjukhuset i Linköping i samarbete med sjuksköterskor i vårdprogramgruppen för malignt melanom. Förlaga för dokumentet är Care Step Pathways, Melanoma Nurse Initiative.

Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare (version 2022-12-08) har tagits fram av Gustav Ullenhag (huvudansvarig); Helena Ullgren; Helena Filipsson Nyström, docent, överläkare i endokrinologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset; Ann Knight, överläkare och docent i reumatologi, Akademiska sjukhuset; Ana Carneiro, docent, överläkare i onkologi, Skånes Universitetssjukhus; Kari Nielsen, överläkare och docent i dermatologi, Skånes Universitetssjukhus; Lars Ny, överläkare och docent i onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset; Stefan Lönnerholm, överläkare i kardiologi, Akademiska sjukhuset. Detta dokument är ursprungligen baserat på det danska dokumentet Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med checkpoint hæmmere som sammanställts av redaktörerna Inge Marie Svane, överläkare och professor i onkologi, Herlev Hospital; Henrik Schmidt, överläkare i onkologi, Aarhus Universitetshospital; Lars Bastholt, överläkare i onkologi, Odense Universitetshospital.

Det finns ingen tidigare version av dokumentet.

CTLA4- och PD-1-/PD-L1-antikropparna utövar sin aktivitet på aktiverade T-celler i immunsystemet. Antikropparna blockerar två av de naturliga bromsarna på T-cellerna, vilket möjliggör en immunologisk reaktion riktad mot patientens tumörceller.

På grund av dessa verkningsmekanismer kan det uppstå immunrelaterade biverkningar. Dessa är i de flesta fall lindriga, men de kan bli allvarliga och kräva behandling. Patienterna instrueras att kontakta läkare även vid relativt lätta symtom för bedömning av om dessa ska undersökas närmare och behandlas. Det är en fördel om varje patient har en kontaktsjuksköterska som aktivt och kontinuerligt följer upp patienten avseende biverkningar. Det är viktigt med en snabb och adekvat reaktion på dessa immunrelaterade biverkningar. Samtidigt är det viktigt att inte sätta in kortisonbehandling i onödan då denna kan minska och i värsta fall ta bort behandlingseffekten. En grundregel är att sätta ut behandling med checkpointhämmare om steroidbehandling mot biverkningarna är indicerad. Vid svåra biverkningar är samarbete mellan ansvarig onkolog och organspecialist centralt. Flera studier har påvisat en positiv korrelation mellan svårare biverkningar och behandlingseffekt vilket kan vara till tröst för patienten.

Bedömningsstöden i det här dokumentet är indelade i observera, fråga, bedöm, omvårdnad och röd flagga. Med röd flagga menas ett symtom som kan påvisa en mer allvarlig grad av biverkan och som bör följas upp/monitoreras.

Biverkningar av grad 3–4 ses hos 1/10 vid användning av PD-1-/PD-L1-antikroppar vid spridd sjukdom, medan frekvensen är något högre i adjuvantsituationen. Om antikroppar mot CTLA4 och PD-1-/PD-L1 kombineras ökar risken för biverkningar av grad 3–4 så att hälften drabbas vid en hög ipilimumabdos (3 mg/kg) och 1/3 drabbas vid en låg ipilimumabdos (1 mg/kg). Biverkan av grad 5 dvs död är mycket ovanlig men förekommer.

Om CTLA4-antikroppar används direkt efter avslutad PD-1-/PD-L1-antikroppar har en ökad risk för biverkningar beskrivits, jämförbar med risken vid kombinationsbehandling.

Slutligen är det viktigt att veta att den enskilda patienten kan få immunrelaterade biverkningar i flera organsystem. Detta är särskilt vanligt hos patienter som får kombinerad immunbehandling. Dessutom måste man vara uppmärksam på att biverkningarna kan uppträda sent under behandlingen och även efter avslutad behandling.

Nedan finns en lista över vanliga läkemedel. För en fullständig lista, se NT-rådets rekommendation för PD-(L)1-hämmare på www.janusinfo.se.

• CTLA4-antikroppar
  • Ipilimumab (Yervoy®)
  • Tremelimumab

• PD-1/PD-L1-antikroppar
  • Nivolumab (Opdivo®)
  • Pembrolizumab (Keytruda®)
  • Atezolizumab (Tecentriq®)
  • Durvalumab (Imfinzi®)
  • Avelumab (Bavencio®)
  • Cemiplimab (Libtayo®)

Figur 1. De vanligast förekommande biverkningarna vid nivolumab som monoterapi

De vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna i den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab som monoterapi (n = 4122) med en minsta uppföljningstid på 2,3 till 28 månader. Informationen är baserad på produktresumé för Opdivo, hämtad från fass.se den 21 mars 2023.

Vid icke hudrelaterade biverkningar rekommenderas generellt att man överväger att inleda behandling med en medelhög dos prednisolon redan vid grad 2-biverkningar, till exempel 0,5 mg/kg prednisolon, och trappar ned under 3–4 veckor när symtomen har försvunnit eller minskat avsevärt.

Om biverkningarna är svårare inleds oftast med 1 mg/kg prednisolon. När symtomen lindrats till grad 0–1 kan prednisolon successivt trappas ned under 4–5 veckor i steg om 10 mg. Nedtrappning ska dock påbörjas tidigast 1 vecka efter symtomförbättring. Patienter som får steroider intravenöst kan övergå till peroral behandling så snart den kliniska situationen förbättras.

Behandlingen kan återupptas om den utlösande biverkningen klingat av till högst grad 1–2 och prednisolon har trappats ned till 0–10 mg/dag.

Så snart patienten sätts in på steroidbehandling mot immunrelaterade biverkningar bör tillskott av kalk och D-vitamin i kombination med bisfosfonat starkt övervägas eftersom osteoporosprofylax bör ges vid steroidbehandling som pågår längre än tre månader. Rekommendationen är då 500 mg kalk och 400 internationella enheter (IE) D-vitamin, 1 tablett 2 gånger dagligen och per oral behandling med alendronat 70 mg, en tablett/vecka alternativt zoledronzyra 4 mg iv var 4:e vecka. Rankligand-hämmaren denosumab (Prolia®) 120 mg sc var 4:e vecka är ett alternativ till bisfosfonat. Ett bra alternativ är att använda trippelpreparatet Tridepos®. Se vårdprogrammet osteoporos för ytterligare information: https://svos.se/vardprogram_osteoporos_svos.pdf. Sedan bör som vid all steroidbehandling pneumocystisprofylax med sulfametoxazol och trimetoprim (Eusaprim®) övervägas när steroidintaget över tid blir högt. Vidare är det viktigt att regelbundet låta kontrollera B-glukos då behandlingen kan utlösa diabetes (se avsnittet Endokrina biverkningar). Tänk på att kalciumpreparat interagerar med tex levotyroxin (Levaxin ®) varför intagen bör separeras med 4 timmar.

De viktigaste biverkningarna vid systemisk behandling med glukokortikoider för immunsuppressiv behandling delas in i tre grupper.

1. Hämning av hypotalamus-, hypofys- och binjurebarkfunktionen

Behandling med glukokortikoider hämmar hypotalamus-, hypofys- och binjurebarkfunktionen, med följden att binjurebarkens egenproduktion av kortisol minskar och eventuellt upphör helt. Därför måste steroider trappas ned successivt så att den endogena produktionen kommer i gång. Vidare måste patienten noga observeras i stressituationer såsom infektioner och operationer på grund av glukokortikoidernas hämmande inverkan på hypofys- och binjurebarkfunktionen. Kortisonbehandlingen kan då behöva ökas och ibland ges som intravenös infusion för att undvika kortisolbrist. Detsamma gäller vid substitutionsbehandling med hydrokortison (se under avsnittet Endokrina biverkningar nedan) ska eventuellt ges.

Den hämmade binjurebarkfunktionen har samband med behandlingslängd och dos, men de individuella skillnaderna är stora. Nedsatt funktion kan ses redan efter 2 veckors behandling. Cirka 50 % av patienterna som behandlas med glukokortikoider får en helt normal ökning av kortisol i plasma vid stress, till exempel inför större operationer. Endast cirka 5 % reagerar inte och resterande cirka 50 % får en subnormal respons.

2. Iatrogen hyperkortisolemi

De viktigaste symtomen och kliniska fynden vid iatrogen hyperkorticism är

• psykiska symtom i form av sömnlöshet, rastlöshet, ibland eufori och hos predisponerade patienter egentliga psykoser
• förvärrad/nydebuterad diabetes mellitus
• osteoporos
• myopati
• cushingoid fettfördelning
• hudatrofi
• striae i huden
• purpura
• dolda infektioner och aktivering av mikrobiella infektioner (särskilt tuberkulos)
• hypertoni
• hypokalemi
• aseptisk skelettnekros
• tillväxthämning hos barn
• posteror subkapsulär katarakt
• glaukom och efter upphörd glukokortikoidbehandling eventuellt sekundär binjurebarkssvikt.

3. Steroid pseudoreumatism

Begreppet steroid pseudoreumatism står för diffusa muskel- och ledsmärtor som inte påverkas av icke-steroida antireumatika, dessutom psykisk instabilitet, trötthet och utmattning. Symtomen ses även hos patienter som inte har reumatisk sjukdom. Symtomkomplexet uppträder dels vid en permanent och ganska hög dosering av glukokortikoider och dels i samband med nedtrappning av glukokortikoidbehandling. Dessa symtom föranleder en mycket långsam nedtrappning av behandlingen.

Utöver det som beskrivs nedan läggs extra provtagningar in vid behov.

Tabell 1. Provtagningsschema för blodprover vid singelbehandling varannan vecka

Tabell 2. Provtagningsschema för blodprover vid singelbehandling var 3:e, 4:e eller var 6:e vecka

* Ökad frekvens av provtagning jämfört med under behandlingstiden kan bli aktuell efter avslutad behandling. 

Tabell 3. Provtagningsschema för blodprover vid kombinationsimmunterapi

Patienter med nedanstående värden ska remitteras för kardiologisk bedömning. Patienter vars värden stiger men ligger under de nedanstående värdena bör kontrolleras oftare än rekommendationerna i tabell 3.

• NT-proBNP > 500 ng/l från baslinjevärde
  och/eller
• TnI/TnT > 100 ng/l från baslinjevärde

Vid den kardiologiska bedömningen görs ekokardiografi:

• Vid normalt ekokardiogram återremitteras patienten till en onkologklinik, där täta uppföljningar bör göras under den fortsatta behandlingen.
• Vid patologiskt ekokardiogram övervägs MR hjärta med frågeställningen myokardit och eventuellt myokardbiopsi.

• ACTH
• kortisol (med fördel kl. 8 på morgonen), ingår ju inte i provtagningsschemat för singelbehandling
• IGF-I, prolaktin
• FSH, LH, T3
• estradiol (kvinnor)
• testosteron (män)

Vid avvikande svar på B-glukos bör även urin-Ph/ketoner kontrolleras.

Ytterligare blodprover ska följas enligt klinisk indikation (se även anvisningar i hantering av respektive biverkan i detta dokument).

Viktigt med individuella bedömningar i dessa fall. Lindrigare pågående eller tidigare autoimmun sjukdom är inte en absolut kontraindikation för immun­terapi även om andra behandlingsalternativ bör övervägas. Vid allvarlig symtomgivande autoimmun sjukdom såsom vid ett pågående skov av inflammatorisk tarmsjukdom bör immunterapi ej initieras.

Ett vaccin innehåller delar av sjukdomsframkallande mikroorganismer. Det tillverkas ofta av något av följande:

• försvagade eller avdödade former av bakterier eller virus
• toxiner från bakterier eller virus
• proteiner och/eller kolhydrater från bakterier eller virus.

Immunreaktionen på de olika vaccinen varierar. De levande vaccinerna förmodas ge de kraftigaste reaktionerna. Vaccinering medför en ökad immunstimulering som teoretiskt kan medföra mer biverkningar men också en bättre behandlingseffekt mot tumören. Vidare innebär antigenkonkurrens att immunsystemet inte kan upprätthålla ett kraftfullt svar mot många antigener samtidigt vilket teoretiskt innebär en risk för att vaccineringen tar kraft från immunsystemet som skulle ha använts till att bekämpa cancern.

Den immunreaktion som induceras vid influensavaccination har enligt de studier som gjorts av patienter som fått checkpointhämmare inte någon inverkan på effekten av immunterapin.

Företaget BMS har gått igenom sin databas omfattande närmare 40 000 patienter och funnit 4 fall av allvarlig immunrelaterad toxicitet hos patienter som förutom immunterapi hade fått influensavaccin. Man fann inget som motiverade slutsatsen att det skulle kunna finnas ett samband mellan den påvisade toxiciteten och influensavaccinationen. Dock indikerar en liten studie som rapporterades vid ASCO-mötet 2017 att frekvensen av grad 3–4-biverkningar är högre för patienter som influensavaccinerades i samband med PD-1-hämmarbehandling. Samtidigt är slutsatsen av en något större studie (knappt 130 patienter varav drygt 40 vaccinerade) som publicerades i november 2018 att influensavaccinering är säker för dessa patienter (Wijn et al). Vidare indikerar en publicerad studie med cirka 300 patienter en bättre behandlingseffekt och ingen ökad biverkningsrisk vid influensavaccinering (Valachis et al).

Vid en bedömning av eventuella biverkningar, utred eventuell icke-immunrelaterade orsaker (andra läkemedel, infektion och så vidare) och sätt in relevant behandling.

Hudtoxicitet är en av de vanligaste biverkningarna vid immunterapi. Tidigt multidisciplinärt omhändertagande kan skräddarsy hudbehandlingen, så att patienten bättre tolererar immunterapin. Vitiligoliknande utslag kan vara ett tidigt tecken på respons.

Inflammatoriska hudreaktioner kan utvecklas, såsom erytem, eksem eller hudutslag med generaliserad klåda och nässelfeber (urtikaria). Dessutom är det känt att autoimmuna hudsjukdomar, speciellt psoriasis och rosacea, kan förvärras under immunbehandlingen.

Graderingen av hudbiverkningar beror på typen av biverkning. Den vanligaste hudbiverkningen är utslag som här anges som procent av drabbad hud. Gränsen mellan grad 1 och 2 går vid 10 % av hudytan och gränsen mellan grad 2 och 3 går vid 30 % av hudytan. Nedanstående figur kan användas vid bedömningen. Vid bedömningen bör också hudutslagens svårighetsgrad inklusive vilka besvär patienten har av dessa vägas in.

Figur 2. 9-regeln

Hudbiverkningar vid behandling med checkpointhämmare kan vara ospecifikt utslag och klåda av olika intensitet och utbredning, debut av eller uppblomning av tidigare känd immunrelaterad hudsjukdom, eller potentiellt livshotande toxiska hud- och slemhinnereaktioner.

Hudbiverkningar i form av hudutslag, typiskt makulopapulöst exantem, eksemlika utslag, rodnad och klåda är vanligt och kan försämra patientens livskvalitet samt begränsa sömn och funktion i dagligt liv. Symtomen kan vara outhärdliga för patienten och prompt behandling vara nödvändig för att förhindra att behandlingen med checkpointhämmare måste avslutas.

Patienter där kända immunrelaterade hudsjukdomar såsom psoriasis, bullös pemfigoid och diskoid lupus (DLE) kan blossa upp bör i kontakt med hudläkare få sin behandling optimerad inför terapistart.

Utslagen och klådan graderas utifrån utbredning respektive intensitet (grad 1–3).

Vid specifika hudbiverkningar som är potentiellt livshotande, alltså ”severe cutaneous adverse reactions” (SCAR) (framför allt TEN, SJS, DRESS) (grad 4), krävs skyndsam diagnostik, handläggning och inläggning på sjukhus. Ofta behövs hudbiopsi för att bekräfta diagnosen.

Tabell 4. Bedömning och omvårdnad vid hudtoxicitet 

Tabell 5. Gradering och behandling vid exantem (med eller utan klåda)

Tabell 6. Gradering och behandling vid klåda (med eller utan utslag)

Tabell 7. Gradering och behandling vid potentiellt livshotande toxiska hud- och slemhinnereaktioner

* Sedvanlig återhållsamhet med kortikosteroider vid SJS/TEN är inte relevant i denna kontext.

Kolit är en av de vanligaste biverkningarna vid immunterapi. I en del fall är förloppet lindrigt och symtomen går tillbaka efter allmän symtomatisk behandling, men diarréerna kan också utvecklas till livshotande tillstånd med risk för tarmperforation. Dessa patienter ska därför följas noga.

Tabell 8. Bedömning och omvårdnad vid gastrointestinal toxicitet

Tabell 9. Gradering och behandling vid gastrointestinal toxicitet

Före högdosbehandling med prednisolon

Före högdosbehandling med prednisolon förbereds patienten inför eventuell senare behandling med infliximab:

• Serologi avseende kronisk hepatit (HBsAG, anti-HBc, anti-HCV).
• Tidigare genomgången DT thorax räcker inte för att säkerställa att patienten inte har latent tuberkulos utan diagnosen är en sammanvägning av följande:

1. Positiv IGRA-test (i första hand Quantiferon TB Plus, i andra hand T-Spot TB), eller positiv PPD-reaktion (sensitivitet ca 70 %).
2. Epidemiologi som inger misstanke om TB-smitta.
3. Lungröntgen med TB typiska förändringar / gamla primärkomplex /utläkt TB.

• För övriga patienter rekommenderas utredning för tuberkulos – QuantiFERON-TB gold.

Uppföljning efter infliximab

• Effekt och biverkningar av infliximab bedöms.
• Dag 10–14 efter infliximab analyseras åter kalprotektin i feces och patienten kommer på polikliniskt besök.
• Dosering av prednisolon i nedtrappningsfasen.
• Bedömning av behovet av ytterligare behandling med infliximab kan göras lokalt i samarbete med gastroenterologiklinik.
• Kom ihåg att ta nya odlingar vid fortsatt diarré.

Endokrina biverkningar kan vara svåra att diagnostisera kliniskt. De flesta fallen av endokrin toxicitet är lindriga, men de kan medföra långvarigt och irreversibelt nedsatt hormonproduktion och därmed behov av livslång substitutionsbehandling.

Symtom på endokrina biverkningar kan vara:

• trötthet samt tecken på akut binjurebarkinsufficiens (magsmärtor, kräkningar, diarré, feber, hypotoni, hyponatremi och eventuellt hypoglykemi)
• impotens, menstruationsbortfall och nedsatt libido
• muskelsvaghet (FSH, LH, testosteron/estradiol).

I mycket sällsynta fall ses chiasmakompression med bitemporal hemianopsi, förlamning av ögonmuskulaturen eller diabetes insipidus.

Vid den primära utredningen av endokrinopatier tas följande blodprover innan eventuell prednisolonbehandling inleds:

• LH, FSH och ACTH (kortikotropin)
• fritt T3, fritt T4 och TSH
• kortisol och testosteron/estradiol.

Diagnosen ställs vanligen baserat på blodproverna men MR-undersökning av hypofysen kan ändå vara av värde och då framför allt för att utesluta annan orsak till hypofyspåverkan (såsom metastas) och som vägledning att vid större tumörer låta patienten genomgå en synfältsundersökning även om patienten inte upplever synpåverkan.

Om misstanken om endokrinopati väcks och kortisol inte är taget tas spot-test av kortisol i serum/plasma som tillägg till den kliniska bedömningen. Det är viktigt att komma ihåg att detta hormon varierar under dygnet och att man endast ska reagera på låga värden. Framför allt ska man reagera på värden som är inadekvata i förhållande till tidpunkten på dygnet de är tagna och i förhållande till den situation de är tagna under. Kortisol är ett stresshormon så i en påfrestande situation kan ett värde inom normalområdet vara ”för lågt”. Komplettera vid behov kortisolvärdet med provtagning av övriga hypofysprover (ACTH, FT4, TSH, estradiol/testosteron, FSH, LH, IGF-I, prolaktin). Invänta inte provsvar utan inled behandling om misstanken är moderat till hög.

På grund av dygnsvariationen och att denna analys inte kan göras akut på alla sjukhus måste vi i många fall ordinera kortison med utgångspunkt i en klinisk bedömning, kombinerat med bedömning av tidigare värden för S-kortisol. Tänk på att kortisol stiger vid stress och infektioner. Ge akt på nytillkomna symtom och trender i eventuellt tidigare kortisolvärden.

Det är särskilt viktigt att identifiera behandlingsinducerad hypofyspåverkan, eftersom snabbt insatt steroidbehandling kan vara livsviktigt.

Klassiskt ses kraftig huvudvärk lokaliserad bakom ögonen som symtom på hypofyspåverkan. På grund av komorbiditet och andra biverkningar relaterade till den onkologiska behandlingen är det lika ofta blodprovstagning som patientens symtom som leder till diagnosen hypofysit.

Vidare utredning vid onormala fynd

Vidare utredning görs akut genom kontakt med specialist i endokrinologi.

Tabell 10. Bedömning och omvårdnad vid hypofyspåverkan

Tabell 11. Symtom och behandling

Om endokrinologisk bakjour inte är tillgänglig utan dröjsmål eller om situationen är mycket allvarlig ges hydrokortison intravenöst 1 mg/kg och vätska intravenöst. Substitutionsbehandling med hydrokortison sätts in i samråd med endokrinolog. Vid hypofysit grad 3–4 inleds prednisolonbehandling samtidigt med substitutions­behandlingen och består av 0,5 mg/kg prednisolon dagligen i en vecka. Därefter kan nedtrappning påbörjas med 12,5 mg var 5–7 dag de första veckorna följt av en långsammare nedtrappning.

ACTH-brist är oftast permanent. FSH-, LH- och testosteronfunktionen återfås ofta (57 %) medan det varierar för TSH (37–50 %). Hypofysitpatienterna följs upp inom endokrinologisk öppenvård. Akut kortisolbrist kräver dock ofta inneliggande behandling.

Flera av tyreoideas funktioner kan påverkas av behandling med checkpointhämmare.

Hypotyreos är vanligare med PD-1-hämmare än med CTLA4-hämmare och är sällan allvarligt. Det kan vara relevant att börja behandling med T4 (till exempel levotyroxin) så snart man ser sjunkande fritt T4-värden och stigande TSH i blodet. Diskutera vid behov detta med lokal endokrinolog.

Prednisolon behövs inte vid lindriga till måttliga symtom och behandlingen med checkpointhämmare kan då fortsätta samtidigt med substitutionsbehandling.

Hypotyreos är som regel icke reversibel vid behandling med checkpointhämmare. Den uppkommer således normalt i efterförloppet av en hyperthyreotisk fas, det vill säga som hypothyreot fas i en thyroidit.

Obs! Vid kronisk sjukdom ses ofta lågt T3 med samtidigt normalt TSH och fritt T4. Prednisolon i höga doser kan i sig sänka TSH-nivån.

Man ser ofta TSH-förändringar under behandling med checkpointhämmare utan åtföljande symtom eller påverkan på perifera hormoner (T3/T4). Dessa förändringar ska inte behandlas utan endast följas upp.

Ingen behandling behövs vid lindrig, icke symtomgivande thyroidit. Vid lindriga till måttliga symtom såsom hjärtklappning ges betablockad i väntan på den efterföljande hypothyreosen.

I svårare fall bör endokrinolog bedöma om det finns behov av vidare utredning samt om thyreostatika bör ges. Då bör också insättning av en måttlig dos steroider under kortare tid, t.ex. prednisolon 0,5–1 mg/kg dagligen övervägas. Om thyreostatikabehandling och/eller steroidbehandling är indicerad rekommenderas utsättning av behandling med checkpointhämmare.

Tabell 12. Bedömning och omvårdnad vid misstänkt thyroidit

* Kan ibland vara övergående hypertyreos (lågt TSH + högt fritt T4) som följs av långvarig hypotyreos.

Symtom: Bland annat gastrointestinala besvär, hypotoni, hyponatremi.

Diagnosen kan ställas med ett ATCH-test (Synachtentest). Tolkningen ska göras av specialist eftersom ett Synachtentest kan vara normalt om bristen inte funnits så länge (det måste gå minst 2 veckor av ACTH-brist innan binjuren atrofierar och man kan få ett defekt svar). Ett S-kortisol klockan 8 kan vara diagnostiskt för binjurebarksinsufficiens särskilt om S-kortisol ligger < 100 nmol/l (ännu säkrare vid < 50 nmol/l) i synnerhet i kombination med symtom medan > 500 nmol/l tyder på normal binjurebarksfunktion.

Primär binjurebarksinsufficiens vid immunonkologisk terapi är sällsynt men har beskrivits i litteraturen. Behandlas enligt beskrivning nedan.

Diabetes typ 1 är en autoimmun komplikation som kan uppkomma där diabetesketocidos kan vara livshotande. Därför ingår B-glukos i kontrollschemat och vid avvikande värden bör PH/Ketoner kontrolleras. Diabetes kan också uppkomma sekundärt till kortisonbehandling och är då baserad på ökad insulinresistent diabetes typ 2.

Tabell 13. Bedömning och omvårdnad vid misstänkt diabetes

Tabell 14. Bedömning och omvårdnad vid levertoxicitet

En algoritm (se tabell 18 nedan) för utredning och behandling av hepatit har utvecklats till patienter som vid baslinjen har normalt ALAT (≤ 2,5 x övre normalområdet).

Tabell 15. Gradering av levertoxicitet

Förslag till utredningsprocedur för att klargöra icke-immunterapirelaterad orsak till leverpåverkan:

Bilddiagnostik, i regel ultraljudsundersökning, av lever och gallvägar ska göras vid förhöjt bilirubin. Vid misstanke om levernära tromboser (porta och levervener) eller vid mer uttalade symptom bör en DT-buk-undersökning med kontrast utföras. Hos patienter med smärtor i bukens övre högre kvadrant och/eller oförklarliga kräkningar ska levervärden analyseras akut.

Vid bristande effekt av prednisolonbehandling ska vidare utredning diskuteras med hepatolog, bland annat om leverbiopsi ska övervägas. I svåra fall bör behandling med mykofenylatmofetil övervägas (se tabell nästa sida). Azathioprin och takrolimus kan användas vid MMF-refraktär hepatit och vid fulminant hepatit kan ATG (anti-tymocytglobulin) ges. Vid dominerande kolestatisk labprofil (ALP/GT > ALAT/ASAT) eller blandbild kolestas- hepatocellulär labprofil bör behandling med ursodeoxykolsyra (Ursofalk®) insättas i dosen 10–15 mg/kg kroppsvikt i kombination med steroider eller mykofenolatmofetil.

Tabell 16. Bedömning och behandling vid levertoxicitet

Om patienten utvecklar levertoxicitet är det viktigt att övervaka leverfunktionen med INR eftersom det är det bästa sättet att mäta detta. Till exempel kanske en hepatit för en patient med stor tumörbörda i levern inte signalerar lika tydligt med transaminasförhöjning som med förhöjt INR. Ibland är förhöjt bilirubin enda tecknet på kolestas. Om INR stiger föreligger metabolisk leversvikt oavsett om ALAT är förhöjt eller ej. Stiger INR över 1,3 bör man behandla med steroider oavsett ALAT. Denna åtgärd är densamma som vid hanteringen av autoimmun hepatit, där man vid INR-höjning inte avvaktar oavsett ALAT. ALAT har en ganska kort halveringstid (4–6 timmar). Snabbt utvecklande levernekroser visar sig genom kraftigt stigande enzymvärden som åtföljs av stigande INR med fallande enzymvärden. Tidpunkten för blodprovstagning avgör i vilken fas detta registreras.

Lungtoxicitet/pneumonit är en mindre vanlig biverkning. Vid nya eller förvärrade pulmonella symtom görs DT thorax och utvidgat lungfunktionstest.

Tabell 17. Bedömning och omvårdnad vid lungtoxicitet

Tabell 18. Gradering och behandling vid lungtoxicitet

Patienter som behandlas med checkpointhämmare kan få ögonbiverkningar. Dessa visar sig ofta som:

• uveit
• ökad ljuskänslighet
• dimsyn
• skleralt erytem
• torra ögon
• smärtor i ögonen.

Patienter med ögonbiverkningar ska alltid remitteras till ögonläkare.

Tabell 19. Bedömning och omvårdnad vid ögontoxicitet

Tabell 20. Gradering och behandling vid ögontoxicitet (uveit, irit och episclerit)

Denna biverkning har i flera studier rapporterats med dödlig utgång. Utifrån stora toxicitetsdatabaser drar man slutsatsen att denna toxicitet uppstår tidigt under behandlingen. Det är dock fortfarande en sällsynt komplikation och förekommer vid beskrivna behandlingsregimer endast hos cirka 1 % av patienterna.

Symtomen på myokardit är inte särskilt specifika och omfattar bröstsmärtor, dyspné och trötthet. Myokarditen kan vara kombinerad med myosit och därför kan muskelsmärtor vara en del av symtombilden.

Triaden myokardit-myosit-myastenia gravis överlappsyndrom (IM3OS) som är förenad med mycket hög mortalitet förekommer.

Tabell 21. Bedömning och omvårdnad vid myokardit

Tabell 22. Gradering av myokardit

Tabell 23. Behandling vid myokardit

Neuropatiska biverkningar är mycket sällsynta men kan vara särskilt allvarliga.

Tabell 24. Bedömning och omvårdnad vid neuropatiska biverkningar

Vid misstanke om neuropatiska biverkningar bör neurolog konsulteras. Utredning görs med hjälp av neurolog och omfattar neurologisk undersökning, undersökning av spinalvätska, MR-skanning av cerebrum + eventuellt hela centrala nervsystemet, dessutom EMG vid perifera neuropatier. Behandling initieras av onkolog.

Tabell 25. Gradering och behandling vid neuropatiska biverkningar

För njurcancerpatienter bör särskilt beaktas att dessa ofta är nefrektomerade, det vill säga att extra uppmärksamhet på denna eventuella biverkan krävs.

Tabell 26. Bedömning och omvårdnad vid njurtoxicitet

En algoritm (se nedan) för utredning och behandling av njurtoxicitet har utvecklats till patienter som vid baslinjen har normalt eller lätt förhöjt kreatinin (≤ 1,5 x ULN). Bilddiagnostik av urinvägarna bör göras för att utesluta andra orsaker till förhöjt kreatinin.

Tabell 27. Gradering av njurtoxicitet

Om autoimmun etiologi övervägs ska njurspecialist konsulteras.

Tabell 28. Behandling vid njurtoxicitet

Svår hematologisk toxicitet såsom uttalad benmärgshämning är mycket ovanlig. I dessa fall bör den immunsuppressiva behandlingen ske i nära samarbete med hematolog.

Tabell 29. Bedömning och omvårdnad vid hematologisk toxicitet

Ett flertal reumatologiska biverkningar kan uppkomma under och efter behandling med checkpointhämmare inkluderande myosit, PMR, jättecellsarterit, SLE-liknande bild och sicca-syndrom. Därutöver kan reumatoid artrit-liknande sjukdom och andra artriter uppkomma.

För mer utförlig information och råd vid reumatologiska biverkningar var god se dokumentet Reumatologiska manifestationer som biverkan av behandling av malign sjukdom med immuncheckpoint-inhibitorer.

Tabell 30. Bedömning och omvårdnad vid reumatologiska biverkningar

Tabell 31. Gradering och behandling vid reumatologiska biverkningar

Högre doser perorala steroider än normalt kan krävas vid artriter. Methotrexat eller leflunomid i singelbehandling eller tillsammans med hydroxyklorokin om inte steroider haft snabb effekt och kunnat trappas ut inom 4 veckor rekommenderas. Uppföljning efter 2–3 månader och om inte remission uppnåtts, bör TNF-alfa-hämmare i första hand eller IL-6-receptor-inhibitor i andra hand ordineras (obs inte IL-6R- 7 inhibitor om samtidig kolit då risken för tarmperforation ökar). Vid svår polyartrit och anemi trots hög dos prednisolon kan TNF-alfa-hämmare behöva sättas in direkt. Undvik långvarig behandling med perorala steroider. Behandling med abatacept ska undvikas då verkningsmekanismen kan påverka tumörbehandlingen negativt.

Nytillkommen akut sjukdom kan bli förbättrad av prednisolon 20–40 mg dagligen och tillfällig paus av behandling med checkpointhämmare. I övrigt symtomatisk behandling.

Prednisolon 20 mg/dag vid PMR och 50–60 mg/dag vid jättecellsartrit rekommenderas och uppehåll med checkpointhämmare bör göras. Om ingen förbättring eller nedtrappning inte är möjlig ge steroidsparande terapi som methotrexat eller IL-6-receptorinhibition adderas. Den senare ska ej ges vid samtidig kolit utlöst av behandling med checkpointhämmare.

Om kreatinkinas är förhöjt minst tre gånger normalvärdet, gör uppehåll med checkpointhämmare och ge högdos prednisolon peroralt. Om mycket svåra symtom, rekommenderas metylprednisolon i intravenös bolusdos 500–1000 mg och eventuellt tillägg av behandling med plasmaferes eller IVIG, som kan ha effekt om det finns myosit-specifika antikroppar. Kortisonsparande behandling som methotrexat, azathioprin, eller mykofenolatmofetil rekommenderas om inte dosen steroider går att trappa ner. Om myokardiellt engagemang, sätt ut checkpointhämmare permanent.

Bilaga 1 - Patientkort (pdf, nytt fönster)

Bilaga 2 - Information till vårdpersonal om immunterapi från ansvarig läkare vid överlämning (pdf, nytt fönster)

Fördjupande litteratur om hantering av immunrelaterade biverkningar.

Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al: Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. VOLUME 36, NUMBER 17, JUNE 10, 2018.

Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al: Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 27:559- 74, 2016.

Gault et al: Cutaneous immune-related adverse events in patients with melanoma treated with checkpoint inhibitors. British Journal of Dermatology 185, pp263–271, 2021.

Haanen J.B, Carbonnel F, Robert C, et al: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practise Guidelines for diagnosis, treatment and F-U. Annals of Oncology, 28:119-142, 2017.

Helgadottir H, Falkenius J, Eriksson H et al: Immunrelaterade biverkningar i samband med onkologisk immunterapi. Del 2: Endokrinologiska, reumatologiska och hudbiverkningar. Läkartidningen. 2021;118:21114.

Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al: Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. New England Journal of Medicine 375:1749- 1755, 2016.

Kahler KC, Hassel JC, Heinzerling L, et al: Management of side effects of immune checkpoint blockade by anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 14:662-81, 2016.

Puzanov, I, Diab, A, Abdallah, K et al: Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer, 5: 95, 2017.

Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors: Skin Toxicities and Immunotherapy 19(3):345-361, 2018.

Theede K, Kiszka-Kanowitz M, Nordgaard-Lassen I, et al: [Faecal calprotectin is a useful biomarker for intestinal inflammation.]. Ugeskr Laeger 176, 2014.

Valachis A, Rosén C, Koliadi A, et al: Significantly better survival without increased toxicity with influenza vaccination in cancer patients treated with checkpoint inhibitors. Oncoimmunology, 2021, februari; 10:1.

Villabona L, Costa Svedman F, Jovanovic B et al: Immunrelaterade biverkningar i samband med onkologisk immunterapi. Del 1: Gastrointestinala, lung- och njurbiverkningar. Läkartidningen. 2021;118:21114.

Weber JS, Kähler KC, Hauschild A: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. Journal of Clinical Oncology 30:2691-2697, 2012.

Wijn DH, Groeneveld GH, Vollaard AM, et al: Influenza vaccination in patients with lung cancer receiving anti-programmed death receptor 1 immunotherapy does not induce immune-related adverse events. European Journal of Cancer, 104:182-187, 2018.