Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare

Detta stöddokument beskriver biverkningar vid behandling med checkpointhämmare. Dokumentet ger vägledning för diagnostik, behandling och uppföljning av biverkningar i olika organ, främst med hjälp av algoritmer.

Biverkningarna graderas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0.

Stöddokumentet införlivar och uppdaterar information från två svenska dokument, Bedömningsstöd för biverkningar vid behandling med immunterapi och Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare (version 2022-12-08).

Bedömningsstöd för biverkningar vid behandling med immunterapi har tagits fram av Helena Hansson, specialistsjuksköterska, Universitetssjukhuset i Linköping i samarbete med sjuksköterskor i vårdprogramgruppen för malignt melanom. Förlaga för dokumentet är ”Care Step Pathways, Melanoma Nurse Initiative”.

Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare (version 2022-12-08 och 2025-12-28) har tagits fram av Gustav Ullenhag, professor i cancerimmunterapi, överläkare i onkologi, Akademiska sjukhuset (huvudansvarig); Helena Ullgren, specialistsjuksköterska i onkologi och palliativ vård, medicine doktor, Karolinska Comprehensive Cancer Centre; Helena Filipsson Nyström, professor, överläkare i endokrinologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset; Katerina Chatzidionysiou, överläkare och docent i reumatologi, Karolinska sjukhuset; Ana Carneiro, docent, överläkare i onkologi, Skånes Universitetssjukhus; Kari Nielsen, överläkare och docent i dermatologi, Skånes Universitetssjukhus; Lars Ny, överläkare i onkologi och professor i immunonkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset; Max Levin, överläkare och professor i onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset Fredrik Rorsman, överläkare i gastroenterologi och docent, Akademiska sjukhuset samt Agneta Månsson Broberg , överläkare i kardiologi och docent, Karolinska sjukhuset. Detta dokument är ursprungligen baserat på det danska dokumentet ”Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med checkpointhæmmere” som sammanställts av redaktörerna Inge Marie Svane, överläkare och professor i onkologi, Herlev Hospital; Henrik Schmidt, överläkare i onkologi, Aarhus Universitetshospital; Lars Bastholt, överläkare i onkologi, Odense Universitetshospital.

2024-12-20: Version 1.1. Justering i avsnittet Behandling av hypofysit för att harmonisera med vårdprogrammet för hypofystumörer. Tillägg i kursiv: Vid hypofysit grad 3–4 med hypofysförstoring som påverkar synen och/eller medför kraftig behandlingsrefraktär huvudvärk inleds […].

2024-02-13: Version 1.0.

CTLA4-, PD-1-/PD-L1- och LAG-3-antikropparna utövar sin aktivitet genom att aktivera T-celler i immunsystemet. Antikropparna blockerar naturliga bromsar på T-cellerna, vilket möjliggör en immunologisk reaktion riktad mot patientens tumörceller. På grund av dessa verkningsmekanismer kan det uppstå immunrelaterade biverkningar. Dessa är i de flesta fall lindriga, men de kan bli allvarliga och kräva behandling. Patienterna instrueras att kontakta läkare även vid relativt lätta symtom för bedömning av om dessa ska undersökas närmare och behandlas. Det är en fördel om varje patient har en kontaktsjuksköterska som aktivt och kontinuerligt följer upp patienten avseende biverkningar. Det är viktigt med en snabb och adekvat reaktion på dessa immunrelaterade biverkningar. Samtidigt är det viktigt att inte sätta in kortisonbehandling i onödan då denna kan minska och i värsta fall ta bort behandlingseffekten. Därför är det också viktigt att undvika steroider som premedicinering.  En grundregel är att sätta ut behandling med checkpointhämmare om steroidbehandling mot biverkningarna är indicerad. Vid svåra biverkningar är samarbete mellan ansvarig onkolog och organspecialist centralt. Flera studier har påvisat en positiv korrelation mellan svårare biverkningar och behandlingseffekt vilket kan vara till tröst för patienter som utvecklar svåra biverkningar.

Bedömningsstöden i det här dokumentet är indelade i observera, fråga, bedöm, omvårdnad och röd flagga. Med röd flagga menas ett symtom som kan påvisa en mer allvarlig grad av biverkan och som bör följas upp/monitoreras.

Biverkningar av grad 3–4 ses hos 1/10 vid användning av PD-1-/PD-L1-antikroppar vid spridd sjukdom, medan frekvensen är något högre i adjuvantsituationen. Om antikroppar mot CTLA-4 och PD-1-/PD-L1 kombineras ökar risken för biverkningar av grad 3–4 så att hälften drabbas vid en hög ipilimumabdos (3 mg/kg) och 1/3 vid en låg ipilimumabdos (1 mg/kg). Biverkan av grad 5, dvs död är mycket ovanlig men förekommer.

Om CTLA-4-antikroppar används direkt efter avslutad PD-1-/PD-L1-antikroppar har en ökad risk för biverkningar beskrivits, jämförbar med risken vid kombinationsbehandling. På senare tid har behandling med checkpointhämmare konkomitant med kemoterapi etablerats vid flera indikationer. Vid dessa situationer är det extra svårt att bedöma och hantera immunrelaterade biverkningar. 

Behandling med checkpointhämmare kan påverka fertiliteten, riktlinjer återfinns i nationella vårdprogrammet för malignt melanom.

Slutligen är det viktigt att veta att den enskilda patienten kan få immunrelaterade biverkningar i flera organsystem. Detta är särskilt vanligt hos patienter som får kombinerad immunbehandling. Dessutom måste man vara uppmärksam på att biverkningarna kan uppträda sent under behandlingen och även efter avslutad behandling.

Nedan finns en lista över checkpointhämmare som används rutinmässigt i Sverige. Se också NT-rådets rekommendationer för PD-(L)1-hämmare.

• CTLA-4-antikroppar
  • Ipilimumab (Yervoy^©)
  • Tremelimumab (Imjudo^©)
• PD-1-antikroppar
  • Nivolumab (Opdivo^©)
  • Pembrolizumab (Keytruda^©)
  • Cemiplimab (Libtayo^©)
  • Dostarlimab (Jemperli^©)
  • Tislelizumab (Tevimbra^©)
• PD-L1-antikroppar
  • Atezolizumab (Tecentriq^©)
  • Durvalumab (Imfinzi^©)
  • Avelumab (Bavencio^©)
• LAG-3-hämmare (Opdualag^© som även innehåller nivolumab)

Figur 1. Biverkningsspektrat vid behandling med checkpointhämmare

Vid icke hudrelaterade biverkningar rekommenderas generellt att man överväger att inleda behandling med en medelhög dos prednisolon redan vid grad 2-biverkningar, till exempel 0,5 mg/kg prednisolon, och trappar ut under 3–4 veckor under förutsättning att symtomen har försvunnit eller minskat avsevärt.

Om biverkningarna är svårare inleds oftast med 1 mg/kg prednisolon. När symtomen lindrats till grad 0–1 kan prednisolon successivt trappas ned under 4–5 veckor i steg om 10 mg. Nedtrappning ska dock påbörjas tidigast 1 vecka efter symtomförbättring. Patienter som får steroider intravenöst kan övergå till peroral behandling så snart den kliniska situationen förbättras.

Studier har visat att det är bra att försöka ge så låg maxdos steroider som möjligt för att minska risken för att behandlingen ska medföra sämre antitumoral effekt.

Behandling med checkpointhämmare kan återupptas om den utlösande biverkningen klingat av till högst grad 1–2 och prednisolon har trappats ned till 0–10 mg/dag.

Så snart patienten sätts in på steroidbehandling mot immunrelaterade biverkningar bör tillskott av kalk och D-vitamin i kombination med bisfosfonat starkt övervägas eftersom osteoporosprofylax bör ges vid steroidbehandling som pågår längre än tre månader. Rekommendationen är då 500 mg kalk och 400/800 internationella enheter (IE) D-vitamin dagligen och behandling med alendronat 70 mg, en tablett/vecka alternativt zoledronzyra 5 mg iv 1 gg/år. Rankligand-hämmaren denosumab (Prolia^©) 60 mg sc var 6:e månad är ett alternativ till bisfosfonat vid nedsatt njurfunktion Se vårdprogrammet osteoporos för ytterligare information: svos.se/vardprogram_osteoporos_svos.pdf. Sedan bör som vid all steroidbehandling pneumocystisprofylax med sulfametoxazol och trimetoprim (Eusaprim^©) startas upp när prednisolon 20 mg eller mer används i 4 veckor eller längre, eller 30 mg eller mer i 3 veckor eller längre. Om patienten stått på steroider under längre tid eller andra immunosuppressiva har använts kan det finns indikation att starta med pneumocystis proflylax redan tidigare. Vidare är det viktigt att regelbundet låta kontrollera B-glukos då behandlingen kan utlösa diabetes (se avsnittet Endokrina biverkningar). Tänk på att kalciumpreparat interagerar med tex levotyroxin (Levaxin^©) varför intagen bör separeras med 4 timmar. 

Behandling med glukokortikoider hämmar hypotalamus-, hypofys- och binjurebarkfunktionen, med följden att binjurebarkens egenproduktion av kortisol minskar och eventuellt upphör helt. Därför måste steroider trappas ned successivt så att den endogena produktionen kommer i gång. Vidare måste patienten noga observeras i stressituationer såsom infektioner och operationer på grund av glukokortikoidernas hämmande inverkan på hypofys- och binjurebarkfunktionen. Kortisonbehandlingen kan då behöva ökas och ibland ges som intravenös infusion för att undvika kortisolbrist. Detsamma gäller vid substitutionsbehandling med hydrokortison (se under avsnittet Endokrina biverkningar nedan). 

Den hämmade binjurebarkfunktionen har samband med behandlingslängd och dos, men de individuella skillnaderna är stora. Nedsatt funktion kan ses redan efter 2 veckors behandling. Cirka 50 % av patienterna som behandlas med glukokortikoider får en helt normal ökning av kortisol i plasma vid stress, till exempel inför större operationer. Endast cirka 5 % reagerar inte och resterande cirka 50 % får en subnormal respons. 

De viktigaste symtomen och kliniska fynden vid iatrogen hyperkorticism är

• psykiska symtom i form av sömnlöshet, rastlöshet, ibland eufori och hos predisponerade patienter egentliga psykoser
• förvärrad/nydebuterad diabetes mellitus
• osteoporos
• myopati
• cushingoid fettfördelning
• hudatrofi
• nytillkommen eller förvärrad akne
• striae i huden
• purpura
• dolda infektioner och aktivering av mikrobiella infektioner (särskilt tuberkulos)
• hypertoni
• hypokalemi
• aseptisk skelettnekros
• tillväxthämning hos barn
• posteror subkapsulär katarakt
• glaukom
• sekundär binjurebarkssvikt efter avslutad glukokortikoidbehandling.

Begreppet steroid pseudoreumatism står för diffusa muskel- och ledsmärtor som inte påverkas av icke-steroida antireumatika, dessutom psykisk instabilitet, trötthet och utmattning. Symtomen ses även hos patienter som inte har reumatisk sjukdom. Symtomkomplexet uppträder dels vid en permanent och ganska hög dosering av glukokortikoider och dels i samband med nedtrappning av glukokortikoidbehandling. Dessa symtom föranleder en mycket långsam nedtrappning av behandlingen.

Steroidbehandling som premedicinering vid kemoimmunterapi

Vid behandling med checkpointhämmare i kombination med cytostatika ges ofta antiemetika i form av kortison. Ibland ges även steroider som premedicinering för att minska risken för infusionsrelaterad reaktion. Steroider har befarats kunna dämpa effekten av checkpointhämmare när kortison ges som premedicinering i samband med. För mer information och stöd om hur steroider i antiemetikabehandlingen kan justeras vid kemoimmunterapi, se RCC:s stöddokument för antiemetika.

Utöver det som beskrivs nedan läggs extra provtagningar in vid behov. Inför start av behandling med checkpointhämmare bör patienten genomgå en EKG-undersökning.

Tabell 1. Provtagningsschema för blodprover vid singelbehandling varannan vecka

Tabell 2. Provtagningsschema för blodprover vid singelbehandling var 3:e, 4:e eller var 6:e vecka

* Inför behandlingsstart även Troponin (TnT eller TnI), NT-proBNP, samt inför varje behandling vid förhöjd kardiovaskulär risk.

** Ökad frekvens av provtagning jämfört med under behandlingstiden kan bli aktuell efter avslutad behandling.

Tabell 3. Provtagningsschema för blodprover vid kombinationsimmunterapi

Viktigt med individuella bedömningar i dessa fall. Lindrigare pågående eller tidigare autoimmun sjukdom är inte en absolut kontraindikation för immun­terapi även om andra behandlingsalternativ bör övervägas. Vid allvarlig symtomgivande autoimmun sjukdom såsom vid ett pågående skov av inflammatorisk tarmsjukdom bör immunterapi ej initieras.

Ett vaccin innehåller delar av sjukdomsframkallande mikroorganismer. Det tillverkas ofta av något av följande:

• försvagade eller avdödade former av bakterier eller virus
• toxiner från bakterier eller virus
• proteiner och/eller kolhydrater från bakterier eller virus.

Immunreaktionen på de olika vaccinen varierar. De levande vaccinerna förmodas ge de kraftigaste reaktionerna. Vaccinering medför en ökad immunstimulering som teoretiskt kan medföra mer biverkningar men också en bättre behandlingseffekt mot tumören. Vidare innebär antigenkonkurrens att immunsystemet inte kan upprätthålla ett kraftfullt svar mot många antigener samtidigt vilket teoretiskt innebär en risk för att vaccineringen tar kraft från immunsystemet som skulle ha använts till att bekämpa cancern. Dock har vaccinering med avdödade vacciner visat sig säkert ur ett biverkningsperspektiv vid behandling med checkpointhämmare. Bland annat har företaget BMS gått igenom sin databas omfattande närmare 40 000 patienter och endast funnit 4 fall av allvarlig immunrelaterad toxicitet hos patienter som förutom immunterapi hade fått influensavaccin. Man fann inget som motiverade slutsatsen att det skulle kunna finnas ett samband mellan den påvisade toxiciteten och influensavaccinationen. Vidare medför immuniseringen en minskad risk för behandlingsavbrott på grund av infektion och studier har för influensavaccinering och covid 19-vaccinering (mRNA-vaccin) påvisat en bättre antitumoral effekt.

Vid en bedömning av eventuella biverkningar, utred eventuell icke-immunrelaterade orsaker (andra läkemedel, infektion och så vidare) och sätt in relevant behandling.

Hudbiverkningar är en av de vanligaste biverkningarna vid immunterapi och kommer ofta inom några veckor, men kan även förekomma senare. Vitiligoliknande utslag kan t.ex. vara ett tidigt tecken på behandlingsrespons.

Tidigt multidisciplinärt omhändertagande kan skräddarsy hudbehandlingen, så att patienten bättre tolererar och förhoppningsvis kan fortsätta immunterapin. Remiss till dermatolog rekommenderas vid allvarlig biverkan eller vid utebliven effekt eller recidiv av hudbiverkningen vid nedtrappning av lokala (topikala) steroider.

Gradering av hudbiverkningar beror på utbredning och symtom (se Tabell 5–7).

Observera att vid allvarliga, potentiellt livshotande symtom (grad 4), såsom blåsbildning, slemhinne-engagemang, feber och hudsmärtor (se Tabell 7) har utbredningen ingen betydelse, utan kräver akut kontakt med dermatolog, samt akut behandling och inneliggande vård.

Utbredningen av utslagen anges som procent av drabbad hud (se Tabell 5). Gränsen mellan grad 1 och 2 går vid 10 % av hudytan och gränsen mellan grad 2 och 3 går vid 30 % av hudytan. Nedanstående figur (Figur 2) kan användas vid utbrednings-bedömningen. Vid bedömningen bör också hudutslagens svårighetsgrad, inklusive vilka andra besvär patienten upplever (t.ex. klåda), vägas in.

Figur 2. 9-regeln för utbredningsbedömning

Typ av hudbiverkningar

Hudbiverkningar vid behandling med checkpointhämmare kan vara ospecifika makulopapulösa, eksemliknande eller psoriasisliknande utslag, klåda av olika intensitet och utbredning, debut av eller uppblomning av tidigare känd immunrelaterad hudsjukdom, eller potentiellt livshotande hud- och slemhinnereaktioner.

Inflammatoriska hudreaktioner, såsom erytem, eksem, rosacea (akneliknande utslag) eller hudutslag med generaliserad klåda och nässelutslag (urtikaria) kan utvecklas. Autoimmuna hudsjukdomar, såsom bullös pemfigoid, vitiligo och psoriasis kan utlösas eller förvärras under immunbehandlingen.

Hudbiverkningarna kan försämra patientens livskvalitet samt begränsa sömn och funktion i dagligt liv, varför de är viktiga att efterfråga, beakta och behandla. Symtomen kan vara outhärdliga för patienten och prompt behandling kan vara nödvändig för att förhindra att immunterapin måste pausas eller avslutas.

Patienter där kända immunrelaterade hudsjukdomar, såsom psoriasis, svårare atopiskt eksem, bullös pemfigoid och diskoid lupus (DLE), kan blossa upp bör i kontakt med hudläkare få sin behandling optimerad redan inför terapistart.

Utslag och klåda graderas utifrån utbredning respektive intensitet (grad 1–3), se Tabell 5–7.

Vid specifika hudbiverkningar som är potentiellt livshotande, alltså ”severe cutaneous adverse reactions” (SCAR) (framför allt TEN, SJS, DRESS) (grad 4, Tabell 7), krävs akut kontakt med dermatolog för skyndsam diagnostik, handläggning och inläggning på sjukhus. Ofta behövs hudbiopsi (4 mm stansbiopsi om provet tas på bål eller extremiteter) för att bekräfta diagnosen. Vid denna misstanke rekommenderas även fotodokumentation. PAD-remissen för hudbiopsin snabbsvarsmärks, om det är kliniskt motiverat.

Tabell 4. Bedömning och omvårdnad vid hudbiverkningar 

Tabell 5. Gradering och behandling vid exantem (med eller utan klåda)

Tabell 6. Gradering och behandling vid klåda (med eller utan utslag)

Tabell 7. Gradering och behandling vid potentiellt livshotande toxiska hud- och slemhinnereaktioner

  * Sedvanlig återhållsamhet med kortikosteroider vid SJS/TEN är inte relevant i denna kontext.  

Kolit är en av de vanligaste biverkningarna vid immunterapi. I en del fall är förloppet lindrigt och symtomen går tillbaka efter allmän symtomatisk behandling, men kan också utvecklas till ett livshotande tillstånd med risk för ileus och tarmperforation. Dessa patienter ska därför följas noga.

Tabell 8. Bedömning och omvårdnad vid tarmtoxicitet

Tabell 9. Gradering och behandling vid gastrointestinal toxicitet

Före högdosbehandling med prednisolon förbereds patienten inför eventuell senare behandling med infliximab genom:

• Serologi avseende kronisk hepatit (HBsAG, anti-HBc, anti-HCV).
• Uteslutande av tuberkulos med IGRA-test (Quantiferon TB plus, T-spot), eller PPD (sensitivitet ca 70 %)

Observera att IGRA-test eller PPD inte kan skilja latent från aktiv TB. Tidigare genomförd DT-thorax eller lungröntgen utesluter inte latent tuberkulos utan diagnosen är en sammanvägning av:

1. Positiv IGRA-test eller PPD.
2. Epidemiologi som inger misstanke om tuberkulossmitta.
3. Lungröntgen eller DT med typiska förändringar/gamla primärkomplex/utläkt tuberkulos.

Vid kliniska tecken på aktiv TB skall mikrobiologisk diagnostik för mykobakterier med odling, PCR och mikroskopi utföras.

• Effekt och biverkningar av infliximab bedöms.
• Dag 10–14 efter infliximab analyseras åter F-kalprotektin och patienten kommer på polikliniskt besök. I de flesta fall räcker singeldos (70 % av fallen), men vid utebliven klinisk förbättring ges ytterligare doser vecka 2 och eventuellt vecka 6.

   

• Bedömning av behovet av ytterligare behandling med infliximab kan göras lokalt i samarbete med gastroenterologiklinik.

• Vedolizumab vid intolerans eller otillräcklig effekt efter 2–3 behandlingar   med infliximab på individuell basis utifrån behandlingssvar.

• Vid respons på infliximab/vedolizumab, nedtrappning av av prednisolon.
• Kom ihåg att ta nya odlingar vid fortsatt diarré.

Tabell 10. Bedömning och omvårdnad vid levertoxicitet  

En algoritm (se tabell nedan) för utredning och behandling av hepatit har utvecklats till patienter som vid baslinjen har normalt ALAT (≤ 2,5 x övre normalområdet).

Tabell 11. Gradering av levertoxicitet

Förslag till utredningsprocedur för att klargöra icke-immunterapirelaterad orsak till leverpåverkan:

Bilddiagnostik, i regel ultraljudsundersökning med doppler, av lever och gallvägar ska göras vid förhöjt bilirubin. Vid misstanke om levernära tromboser (porta och levervener) eller vid mer uttalade symptom bör en DT-buk med kontrast utföras för kartläggning av trombosutbredning och eventuell tarmischemi, pankreatit etc. Hos patienter med smärtor i bukens övre högre kvadrant och/eller oförklarliga kräkningar ska levervärden analyseras akut.

Vid bristande effekt av prednisolonbehandling ska vidare utredning diskuteras med hepatolog, bland annat om leverbiopsi ska övervägas. I svåra fall bör behandling med mykofenylatmofetil övervägas (se tabell nästa sida). Azathioprin och takrolimus kan användas vid MMF-refraktär hepatit och vid fulminant hepatit kan ATG (anti-tymocytglobulin) ges. Vid dominerande kolestatisk labprofil (ALP/GT > ALAT/ASAT) eller blandbild kolestas- hepatocellulär labprofil bör behandling med ursodeoxykolsyra (Ursofalk^©) insättas i dosen 10–15 mg/kg kroppsvikt i kombination med steroider eller mykofenolatmofetil.

Tabell 12. Bedömning och behandling vid levertoxicitet

Om patienten utvecklar levertoxicitet är det viktigt att övervaka leverfunktionen med INR, albumin och bilirubin, då endast normala eller lätt stegrade transaminaser inte utesluter leversvikt. Hos till exempel en patient med stor tumörbörda i levern är det inte säkert att en hepatit ger upphov till tydlig transaminasstegring. Snabbt utvecklande levernekroser visar sig genom kraftigt stigande enzymvärden som åtföljs av stigande INR med fallande enzymvärden och albumin. Även om kolestas i de flesta fall kännetecknas av stegring av ALP och GT kan i sällsynta fall förhöjt bilirubin vara det enda tecknet, men man bör då även överväga andra orsaker till bilirubinstegring (till exempel hemolys) och konjugeringsgraden av bilirubin bör då analyseras.  

Endokrina biverkningar kan vara svåra att diagnostisera kliniskt. De flesta fallen av endokrin toxicitet är lindriga, men de kan medföra långvarigt och irreversibelt nedsatt hormonproduktion och därmed behov av livslång substitutionsbehandling.

Symtom på endokrina biverkningar kan vara:

• Trötthet samt tecken på akut binjurebarkinsufficiens (magsmärtor, kräkningar, diarré, feber, hypotoni, hyponatremi och eventuellt hypoglykemi).
• Trötthet och tecken till överfunktion av sköldkörteln (viktnedgång, hjärtklappningar, svettningar, värmekänsla, skakningar, oro/nervositet) eller tecken till underfunktion (förstoppning, torr hy, plufsighet, minnessvårigheter).
• Stora urinvolymer, törst och viktnedgång (diabetes).
• Muskelsvaghet, impotens, menstruationsbortfall och nedsatt libido
  (FSH, LH, testosteron/estradiol). Ibland i tillägg till symptom på sviktande kortisol och tyreoideafunktion (hypofysit). I mycket sällsynta fall ses chiasmakompression med bitemporal hemianopsi, förlamning av ögonmuskulaturen eller diabetes insipidus.

Vid den primära utredningen av endokrinopatier tas följande blodprover innan eventuell behandling med prednisolon inleds:

• LH, FSH och testosteron/estradiol
• fritt T3, fritt T4 och TSH
• kortisol (kontrolleras helst mellan kl 8 och kl 10 på morgonen) och ACTH (kortikotropin).
• B-glukos (om möjligt fastande) och HbA1c

Om misstanken om endokrinopati väcks är det viktigt att snabbt påvisa livshotande brister, framförallt kortisolbrist. Om kortisol inte är taget tas spot-test av kortisol i serum/plasma som tillägg till den kliniska bedömningen. Det är viktigt att komma ihåg att detta hormon varierar under dygnet och att man endast ska reagera på låga värden. Framför allt ska man reagera på värden som är inadekvata i förhållande till tidpunkten på dygnet de är tagna och i förhållande till den situation de är tagna under. Kortisol är ett stresshormon så i en påfrestande situation kan ett värde inom normalområdet vara ”för lågt”. Om patienten är opåverkad och misstanken lägre är ett serumkortisol klockan 8 att föredra jämfört med ett taget vid annan tid på dygnet. Invänta inte provsvar utan inled behandling för kortisolbrist om misstanken är moderat till hög.

På grund av dygnsvariationen och att denna analys inte kan göras akut på alla sjukhus måste vi i många fall ordinera kortison med utgångspunkt i en klinisk bedömning, kombinerat med bedömning av tidigare värden för S-kortisol. Tänk på att behovet av kortisol stiger vid stress och infektioner och högre kortisolvärden då är att förvänta. Ge akt på nytillkomna symtom och trender i eventuellt tidigare kortisolvärden och säkerställ provtagning även då du behöver inleda behandling innan provsvaret kommer. Det hjälper när en utvärdering av situationen behöver göras.

Det är särskilt viktigt att identifiera behandlingsinducerad hypofyspåverkan, eftersom snabbt insatt steroidbehandling kan vara livsviktigt.

Klassiskt ses kraftig huvudvärk lokaliserad bakom ögonen som symtom på hypofyspåverkan. På grund av komorbiditet och andra biverkningar relaterade till den onkologiska behandlingen är det lika ofta blodprovstagning som patientens symtom som leder till diagnosen hypofysit.

Diagnosen ställs vanligen baserat på blodproverna men MR-undersökning av hypofysen kan ändå vara av värde och då framför allt för att utesluta annan orsak till hypofyspåverkan (såsom metastas) och som vägledning att vid kraftig förstoring låta patienten genomgå en synfältsundersökning även om patienten inte upplever synpåverkan.

Vidare utredning görs akut genom kontakt med specialist i endokrinologi.

Tabell 13. Bedömning och omvårdnad vid hypofyspåverkan

Tabell 14. Symtom och behandling

Om endokrinologisk bakjour inte är tillgänglig utan dröjsmål eller om situationen är mycket allvarlig ges hydrokortison intravenöst 1 mg/kg och vätska intravenöst. Substitutionsbehandling med hydrokortison sätts in i samråd med endokrinolog. Vid hypofysit grad 3–4 med hypofysförstoring som påverkar synen och/eller medför kraftig behandlingsrefraktär huvudvärk inleds behandling med prednisolon samtidigt med substitutions­behandlingen och består av 1 mg/kg prednisolon dagligen i en vecka. Därefter kan nedtrappning påbörjas med 12,5 mhg var 5–7 dag de första veckorna följt av en långsammare nedtrappning.

ACTH-brist är oftast permanent. FSH-, LH- och testosteronfunktionen återfås ofta (57 %) medan det varierar för TSH (37–50 %). Patienter med hypofysit följs upp inom endokrinologisk öppenvård. Akut kortisolbrist kräver dock ofta inneliggande behandling. 

Symtom: Bland annat gastrointestinala besvär, hypotoni, hyponatremi.

Diagnosen kan ställas med ett ATCH-test (Synachtentest). Tolkningen ska göras av specialist eftersom ett Synachtentest kan vara normalt om bristen inte funnits så länge (det måste gå minst 2 veckor av ACTH-brist innan binjuren atrofierar och man kan få ett defekt svar). Ett S-kortisol klockan 8 kan vara diagnostiskt för binjurebarksinsufficiens särskilt om S-kortisol ligger < 100 nmol/l (ännu säkrare vid < 50 nmol/l) i synnerhet i kombination med symtom medan > 500 nmol/l tyder på normal binjurebarksfunktion.

Primär binjurebarksinsufficiens vid immunonkologisk terapi är sällsynt men har beskrivits i litteraturen. Behandlas enligt beskrivning ovan.

Flera av tyreoideas funktioner kan påverkas av behandling med checkpointhämmare.

Hypotyreos är vanligare med PD-1-hämmare än med CTLA4-hämmare och är sällan allvarligt. Det kan vara relevant att börja behandling med T4 (till exempel levotyroxin) så snart man ser sjunkande fritt T4-värden och stigande TSH i blodet. Diskutera vid behov detta med lokal endokrinolog. Vanlig startdos levotyroxin är 25–50 µg/dygn som höjs med 25 µg efter 4-6 veckor beroende på provsvar. Försiktighet iakttas vid ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt då patienten bör inleda med lägre doser och ha långsammare upptrappning.

Prednisolon behövs inte vid lindriga till måttliga symtom och behandlingen med checkpointhämmare kan då fortsätta samtidigt med substitutionsbehandling.

Hypotyreos är som regel icke reversibel vid behandling med checkpointhämmare. Den kan uppkomma som primär men oftast som en del av normalförloppet efter en hypertyreotisk fas, det vill säga som hypothyreot fas vid tyreoidit.

Obs! Vid kronisk sjukdom ses ofta lågt T3 med samtidigt normalt TSH och fritt T4. Prednisolon i höga doser kan i sig sänka TSH-nivån. Ibland kan jodkontrast vid röntgenundersökningar också utlösa en tyreoidit.

Man ser ofta TSH-förändringar under behandling med checkpointhämmare utan åtföljande symtom eller påverkan på perifera hormoner (T3/T4). Dessa förändringar ska inte behandlas utan endast följas upp.

Den vanligaste påverkan vid checkpointhämmare är tyreoidit som startar med en fas högre sköldkörtelhormonnivåer och följs av en hypotyreosfas. Ingen behandling behövs vid lindrig, icke symtomgivande tyreoidit. Vid lindriga till måttliga symtom såsom hjärtklappning ges betablockad i väntan på den efterföljande hypotyreosen.

I svårare fall bör endokrinolog bedöma om det finns behov av vidare utredning, till exempel kontroll av TSH-receptor-antikroppar (TRAK) och tyreoideaskintigrafi samt om tyreostatika bör ges (ej aktuellt vid tyreoidit, utan används vid tex Graves sjukdom som har autoimmun bakgrund). Då bör också insättning av en måttlig dos steroider under kortare tid, t.ex. prednisolon 0,5–1 mg/kg dagligen övervägas. Om behandling med tyreostatika och/eller steroidbehandling är indicerad rekommenderas utsättning av behandling med checkpointhämmare.

Tabell 15. Bedömning och omvårdnad vid misstänkt tyreoidit

* Kan ofta vara övergående hypertyreos (lågt TSH + högt fritt T4) som följs av långvarig hypotyreos.

Diabetes typ 1 är en autoimmun komplikation som kan uppkomma där diabetesketocidos kan vara livshotande. Därför ingår B-glukos i kontrollschemat och vid avvikande värden bör PH/Ketoner kontrolleras. Diabetes kan också uppkomma sekundärt till kortisonbehandling och är då baserad på ökad insulinresistens, så kallad diabetes typ 2.

Tabell 16. Bedömning och omvårdnad vid misstänkt diabetes

Lungtoxicitet/pneumonit är en mindre vanlig biverkning. Vid nya eller förvärrade pulmonella symtom görs DT thorax, klinisk undersökning, vitalparametrar, laboratorieprover, EKG.

Tabell 17. Bedömning och omvårdnad vid lungtoxicitet

Tabell 18. Gradering och behandling vid lungtoxicitet

Patienter som behandlas med checkpointhämmare kan få ögonbiverkningar. Dessa visar sig ofta som:

• uveit
• ökad ljuskänslighet
• dimsyn
• skleralt erytem
• torra ögon
• smärtor i ögonen.

Patienter med ögonbiverkningar ska alltid remitteras till ögonläkare.

Tabell 19. Bedömning och omvårdnad vid ögontoxicitet

Tabell 20. Gradering och behandling vid ögontoxicitet (uveit, irit och episclerit)

Kardiovaskulära biverkningar vid behandling med checkpointhämmare rapporteras som relativt ovanliga i retrospektiva studier (cirka 1–5 %), men är kliniskt betydelsefulla. De är associerade med mer än tredubblad relativ risk för ischemiska händelser samt hög mortalitet, särskilt myokardit.

Behandling med checkpointhämmare kan ge upphov till ett brett spektrum av kardiovaskulära komplikationer och de vanligaste är:

• arterosklerotiska händelser till följd av accelererad ateroskleros och instabilisering av plack
• hjärtsvikt
• myokardit

Därutöver förekommer även perikardit, perikardvätska, arytmier och vaskulit.

Alla patienter som planeras för behandling med checkpointhämmare bör genomgå en strukturerad kardiovaskulär riskbedömning.

Basal utredning inkluderar:

• anamnes (inklusive tidigare hjärt‑kärlsjukdom och autoimmun sjukdom)
• blodtryck
• EKG
• biomarkörer: Troponin T/I och NT‑proBNP
• B‑glukos och HbA1c
• blodfetter (totalkolesterol, LDL, HDL, triglycerider)

Utredningen utförs av ansvarig onkolog/hematolog. Modifierbara riskfaktorer bör optimeras (rökstopp, behandling av dyslipidemi och hypertoni enligt lokala riktlinjer), vid behov i samråd med primärvård eller kardiolog.

Indikation för fördjupad kardiologisk bedömning:

• symtom
• flera kardiovaskulära riskfaktorer
• förhöjt troponin (>50 % över övre normalgräns)
• 50 % ökning från utgångsvärde av troponin

Vid dessa fynd bör ekokardiografi utföras och patienten remitteras till kardiolog eller annan kollega med kardiovaskulär kompetens.

Vid normal ekokardiografi kan patienten följas vidare inom onkologin med täta kontroller, medan patologiska fynd bör föranleda vidare utredning, inklusive MR-undersökning hjärta och eventuellt endomyokardiell biopsi.

Biomarkörer

• Troponin och NT‑proBNP används för att påvisa hjärtskada och hjärtsvikt och kontrolleras inför varje behandlingscykel vid kombinationsimmunterapi samt inför varje PD-1 eller PD-L1-hämmarbehandling vid förhöjd kardiovaskulär risk.

Förhöjningar är relativt vanliga under behandling med checkpointhämmare och bör alltid värderas kliniskt:

• Behandlingskrävande orsaker (t.ex. akut koronart syndrom eller myokardit) ska klarläggas.
• Isolerad troponinstegring utan kliniska fynd ska följas med upprepade kontroller.
• Vid troponin T‑stegring kan komplettering med troponin I övervägas (högre hjärtspecificitet).

Troponinstegring kan representera en tidig eller subklinisk form av checkpointhämmar‑relaterad myokardit.

Patienter med hög risk (tidigare hjärt‑kärlsjukdom, hög ålder, autoimmun sjukdom eller vid kombinationsimmunterapi) bör följas särskilt noggrant.

Vid symtom eller biomarkörstegring (>50 % från baslinjen):

• utredning styrs av klinisk bild
• både myokardit och akut koronart syndrom ska övervägas

Utan kliniska fynd bör isolerad troponinstegring inte automatiskt leda till behandlingsavbrott utan följas upp.

Patienter med misstänkt eller verifierad checkpointhämmar‑relaterad kardiotoxicitet bör handläggas i nära samarbete mellan:

• onkologi
• kardiologi
• vid behov reumatologi och neurologi

Aterosklerotiska händelser

Behandling med checkpointhämmare påverkar immunreglerande signalvägar (CTLA‑4, PD‑1, PD‑L1) som är centrala i aterosklerosutvecklingen. Blockad av dessa leder till:

• ökad T‑cellsaktivering
• cytokinpåslag
• inflammation och plackinstabilitet

Detta medför ökad risk för:

• instabil angina
• hjärtinfarkt
• ischemisk stroke
• perifer kärlsjukdom

Risken ökar från behandlingsstart och kvarstår efter avslutad behandling.

Myokardit

Myokardit förekommer i cirka 0,5–1,5 % av patienterna men är en av de allvarligaste biverkningarna, med mortalitet upp till 30–50 %.

• Debuten sker oftast inom de första 3 månaderna
• Symtom är ofta ospecifika (bröstsmärta, dyspné, trötthet)
• Förekommer isolerat eller tillsammans med andra myotoxiska manifestationer

Myokardit ingår ofta i ett överlappningssyndrom (myokardit + myosit ± myastenia gravis): "Triple M overlap syndrome” (3MOS), med mycket hög mortalitet (~50 %).

Diagnostik:

• Troponin/NT‑proBNP
• EKG
• MR-undersökning hjärta
• Endomyokardiell biopsi vid behov

Behandling:

• högdos kortison (metylprednisolon 0,5–1 g i.v. i 3–5 dagar)
• därefter prednisolon 1 mg/kg med nedtrappning

Vid komplicerad myokardit (hjärtsvikt, arytmi, behandlingssvikt):

• tillägg av immunosuppression (t.ex. mykofenolat, tocilizumab)
• infliximab bör undvikas vid hjärtsvikt

Vid 3MOS bör tidig avancerad immunsuppression övervägas (t.ex. abatacept eller JAK‑hämmare).

Perikardpåverkan och perikardvätska

Kan förekomma utan tydlig inflammation.

Handläggningen styrs av:

• symtom
• hemodynamisk påverkan

Hjärtsvikt

Vid checkpointhämmar-relaterad hjärtsvikt är det viktigt att utesluta:

• myokardit
• Takotsubo-syndrom

Akut koronart syndrom behandlas enligt gällande riktlinjer.

Tabell 21. Bedömning och omvårdnad vid myokardit

Tabell 22. Gradering av myokardit

Tabell 23. Behandling vid myokardit

Obduktionsfynd redovisade i ovanstående publikation visade en histologisk bild som påminner om den som ses efter avstötning av hjärttransplantat. Man såg förändringar i tvärstrimmig och kardiell.

Symtomgivande myokardit har mycket dålig prognos och har i ovanstående publikation svarat dåligt på behandling med högdos-steroider. Tyvärr ges inga förslag till förhållningsregler för att undvika den höga mortaliteten. Kan man genom att ingripa tidigt i processen ha större chans att bromsa den immunologiska reaktionen?

EKG tillkommer som baslinjeundersökning på alla patienter som får kombinerad immunterapi:

Blodprover tas var 3:e vecka under de första 12 veckorna av behandlingen. EKG upprepas om kliniskt indicerat. Därefter tas blodprover enligt schemat för singelbehandling. Var god se också tabell sid 11 inklusive riktlinjer för kardiologkontakt.

Neuropatiska biverkningar är mycket sällsynta men kan vara särskilt allvarliga.

Tabell 24. Bedömning och omvårdnad vid neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar förekommer hos cirka 6 % av patienter som behandlas med PD-1-hämmare som monoterapi, och upp till 12 % vid kombinationsbehandling med PD-1- och CTLA-4-hämmare. Sådana biverkningar kan involvera både det centrala och perifera nervsystemet, där det perifera oftare är drabbat – ungefär dubbelt så vanligt. Neuromuskulära syndrom, såsom myasteni, kan även överlappa med inflammatoriska muskelsjukdomar som myosit (se separat avsnitt).

Vanliga tecken på påverkan av det perifera nervsystemet kan inkludera:

• Proximal muskelsvaghet
• Ataxi
• Areflexi
• Försämrad känsel distalt
• Finmotoriska svårigheter (t.ex. svårt att knäppa knappar)
• Domningar eller "kuddkänsla" under fötterna
• Autonom påverkan:
  • Förstoppning
  • Svårigheter att tömma blåsan
  • Yrsel

Den vanligaste bilden är en demyeliniserande polyneuropati. Allvarligare tillstånd, såsom ett Guillain-Barré-liknande syndrom, kan uppstå och medföra risk för andningspåverkan till följd av påverkan på cervikala nervrötter. Även isolerade kranialnervsmononeuropatier samt sensoriska och smärtsamma neuropatier kan förekomma. Vid misstanke om neurologisk biverkan bör neurolog alltid konsulteras.

Vid misstänkt Guillain-Barré-syndrom:

• MR ländrygg (kan visa nervrotsförtjockning, utesluta andra diagnoser)
• Lumbalpunktion (förhöjd albuminkvot är typiskt)
• EMG och neurografi

Vid annan perifer neuropati:

• EMG och neurografi
• I vissa fall MR rygg
• Blodprover:
  • Vitamin B12, folat och homocystein.
  • NfL (neurofilament lätta kedjor, markör för nervskada)

Guillain-Barré-liknande tillstånd:

• Solu-Medrol 1 g intravenöst dagligen i 3–5 dagar, följt av långsam nedtrappning
• Tillägg av IVIG eller plasmaferes vid behov

Övrig perifer neuropati:

• Prednisolon per oralt, dos 0,5–1 mg/kg
• Vid allvarlig eller snabbt progredierande sjukdomsbild: Metylprednisolon upp till 4 mg/kg kan övervägas

Behandling av neuropatisk smärta:

• Amitriptylin (Saroten^©)
• Gabapentin
• Pregabalin (Lyrica^©)
• Duloxetin

En av de allvarligaste biverkningarna vid immunterapi är inflammation i det centrala nervsystemet – det vill säga påverkan på hjärnan, hjärnhinnor och/eller ryggmärg. Symptombilden kan vara diffus och svår att tolka, vilket gör att infektioner (inklusive TBE och borrelia) samt tumörprogress alltid måste uteslutas först.  CNS-påverkan är ovanlig vid enbart PD-1-hämning, men det förekommer hos upp till 5 % av patienterna som får kombinerad behandling med PD-1- och CTLA-4-hämmare.

Fyra kriterier krävs för diagnos:

• Symtom förenliga med CNS-inflammation
• Uteslutande av andra orsaker (infektion, tumörprogress)
• Avvikande likvorfynd (t.ex. cellstegring eller förhöjt protein)
• Klinisk förbättring efter insatt immunsuppressiv behandling

Tre huvudsakliga kliniska bilder förekommer – ofta i kombination.

Encefalit:

• Förvirring, personlighetsförändringar, agitation.
• Ofta, men inte alltid, tillsammans med feber.

Meningit:

• Huvudvärk, nackstelhet, ljuskänslighet, feber.

Transversell myelit:

• Pares eller svaghet i benen.
• Sensorisk nivå.
• Urinretention och/eller förstoppning.

Blandbilder är vanliga, och det förekommer ofta förhöjt CRP och feber, vilket kan leda till felaktig misstanke om infektion eller tumörprogress.

Blodprover

• CRP: Ofta förhöjt.
• NfL: Hjärnskademarkör – förhöjd initialt, sjunker vid återhämtning.
• S100B: Förhöjt vid CNS-skada, svarar snabbt på kortison.
• ASAT/ALAT: Kan vara förhöjda.
• Koagulationsprover (PK, APTT): Inför LP.
• Elstatus, kreatinin, TSH, fritt T4, kortisol: För att utesluta andra tillstånd såsom hypofysit.
• Blododling: Vid feber.

Lumbalpunktion

• Lätt till måttlig lymfocytos.
• Förhöjt albumin/albuminkvot.
• Normala glukos- och laktatnivåer.
• Cytokiner (t.ex. CXCL13, CXCL10, IL-8) ofta förhöjda.
• Hjärnskademarkörer (NfL, GFAP ↑; Tau ofta normal).
• Mikrobiologisk screening (virus/bakterier): normalt.

Bild- och funktionsundersökningar

• MR hjärna + helrygg-unds: Ibland normala trots uttalade symtom.
• EEG: Kan ge stöd vid encefalit.
• Dagliga prover vid inneliggande vård: CRP, leverprover.
• NfL: Följ varje vecka som återhämtningsmarkör.

Vid milda symtom:

• Prednisolon 2 mg/kg x 1 peroralt.

Vid svårare tillstånd:
Rekommenderas kombinerad immunsuppressiv behandling:

• Metylprednisolon 1 g intravenöst dagligen i 3–5 dagar.
• Därefter: Prednisolon 1,5 mg/kg x 1 peroralt.
• Mykofenolatmofetil 1 000 mg x 2, p.o. eller i.v.
• IVIG eller plasmaferes.
• IL-6-receptorhämmare (tocilizumab eller sarilumab (Kevzara^©) – särskilt om CRP är förhöjt.
• Vid utebliven effekt: överväg cyklofosfamid enligt lokala riktlinjer för autoimmun encefalit.
• Om respons uteblir trots ovan, kan annan immunsuppression övervägas enligt internationella rekommendationer.

För njurcancerpatienter bör särskilt beaktas att dessa ofta är nefrektomerade, det vill säga att extra uppmärksamhet på denna eventuella biverkan krävs.

Tabell 25. Bedömning och omvårdnad vid njurtoxicitet

En algoritm (se nedan) för utredning och behandling av njurtoxicitet har utvecklats till patienter som vid baslinjen har normalt eller lätt förhöjt kreatinin (≤ 1,5 x ULN). Urinsticka bör tas. Bilddiagnostik av urinvägarna bör göras för att utesluta andra orsaker till förhöjt kreatinin.

Tabell 26. Gradering av njurtoxicitet

Om autoimmun etiologi övervägs ska njurspecialist konsulteras.

Tabell 27. Behandling vid njurtoxicitet

Svår hematologisk toxicitet såsom uttalad benmärgshämning är mycket ovanlig. I dessa fall bör den immunsuppressiva behandlingen ske i nära samarbete med hematolog.

Tabell 28. Bedömning och omvårdnad vid hematologisk toxicitet

Ett flertal reumatologiska biverkningar kan uppkomma under och efter behandling med checkpointhämmare inkluderande myosit, polymyalgia reumatika (PMR), jättecellsarterit, SLE-liknande bild och sicca-syndrom. Därutöver kan reumatoid artrit-liknande sjukdom och andra artriter uppkomma.

För mer utförlig information och råd vid reumatologiska biverkningar var god se dokumentet Reumatologiska manifestationer som biverkan av behandling av malign sjukdom med immuncheckpoint-inhibitorer.

Tabell 29. Bedömning och omvårdnad vid reumatologiska biverkningar

Tabell 30. Gradering och behandling vid reumatologiska biverkningar

Högre doser perorala steroider än normalt kan krävas vid artriter. Methotrexat eller leflunomid i singelbehandling eller tillsammans med hydroxyklorokin om inte steroider haft snabb effekt och kunnat trappas ut inom 4 veckor rekommenderas. Uppföljning efter 2–3 månader och om inte remission uppnåtts, bör TNF-alfa-hämmare eller IL-6-receptor-inhibitor ordineras (obs inte IL-6R-7-inhibitor om samtidig kolit då risken för tarmperforation ökar). Vid svår polyartrit och anemi trots hög dos prednisolon kan TNF-alfa-hämmare behöva sättas in direkt. Undvik långvarig behandling med perorala steroider. Behandling med abatacept ska undvikas då verkningsmekanismen kan påverka tumörbehandlingen negativt.

En viktig differentialdiagnos vid artrit är ’’aktiverad’’ artros, som karaktäriseras av förvärrade symtom från leder med tidigare känd eller odiagnostiserad artros. Intraartikulära steroider i kombination med NSAID är oftast tillräckligt. Om många leder är drabbade rekommenderas prednisolon, initialt 10–20 mg/dag. Ingen indikation för DMARD-behandling finns.

Nytillkommen akut sjukdom kan bli förbättrad av prednisolon 20–40 mg dagligen och tillfällig paus av behandling med checkpointhämmare. I övrigt symtomatisk behandling.

Prednisolon 20 mg/dag vid PMR och 50–60 mg/dag vid jättecellsartrit rekommenderas och uppehåll med checkpointhämmare bör göras. Om ingen förbättring eller nedtrappning inte är möjlig ge steroidsparande terapi som methotrexat eller IL-6-receptorinhibition adderas. Den senare ska ej ges vid samtidig kolit utlöst av behandling med checkpointhämmare.

Tabell 31. Behandling vid Ir-artrit

Myosit är en ovanlig biverkan med hög dödlighet. Mekanismen är inte helt känd men kan bero på en autoimmun generell destruktion av muskelceller. Överlapp myosit och myokardit förekommer. Myosit (med eller utan myokardit) kan vara dödlig och ska behandlas snabbt med immunsuppression. Diskussion med reumatolog är viktig. Vid tecken på myokardit – (se avsnitt nedan) är handläggning ihop med kardiolog viktig. Av alla fall med ICPi-orsakad myosit har 50 % enbart myosit medan 50 % har det i kombination med antingen myastenia gravis eller myokardit eller med båda dessa manifestationer (3MOS), se ”Kardiovaskulära biverkningar” ovan.

Muskelsvaghet i nacke och proximal muskulatur. Myalgi kan också förekomma. Det är viktigt att tänka på och utesluta myosit hos patienter med myalgi innan man sätter in analgetika. Särskilt alarmerande är myasteni-liknande okulära och/eller bulbära symtom. Okulära symtom är ptos (hängande ögonlock) och diplopi (dubbelseende). Bulbära symtom ger svårighet att andas (svaghet i andningsmuskulatur), tala (förändrad röst, svårt att säga r, s, k) och svälja. Trots att biverkan är livshotande kan symtomen initialt vara ganska milda och status nästan normalt. 

Prover

• CK (förhöjt)
• Myoglobin (förhöjt)
• TnT och om möjlighet även TnI (för att upptäcka en samtidig myokardit)
• CRP
• ASAT, ALAT, LD
• Elektrolyter, kreatinin
• TSH, fritt T4

Undersökningar

• EMG (myopati/myosittecken)
• MR av drabbad muskulatur (ödem på T2-viktade bilder) – om reumatolog/kardiolog bedömer att det ska göras.
• Muskelbiopsi - inte nödvändigt men värdefullt (regenererande/degenererande muskelfibrer)
• EKG (för att upptäcka samtidig myokardit)
• UCG (om tecken till myokardit, d v s stigande TNI eller nya EKG-förändringar)

Diagnosen baseras på den sammantagna kliniska bilden.

Vid ökat (stigande) TnI bör patienten vårdas på avdelning med telemetri-övervakning, arytmier är vanliga. Hjärtpåverkan, andningspåverkan, nytillkomna sväljsvårigheter, förändrad röst tyder på allvarligt tillstånd och patienten bör vårdas inneliggande.

Prover att följa dagligen i akutskedet:

CK, CRP, Na, K, kreatinin, P-glukos, leverprover, myoglobin (om avvikande vid debut).

Oavsett symtom: Om kreatinkinas är förhöjt minst tre gånger normalvärdet, gör uppehåll med checkpointhämmare och ge högdos prednisolon peroralt.

• Lätta symtom
  • Prednisolon upp till 1 mg/kg
• Allvarliga symtom
  • Dysartri
  • Svårt att svälja
  • Förändrad röst
  • Dyspné
    • Starta omedelbar pulsbehandling med metylprednisolon 1 g/dag intravenöst i 5 dagar (eller 3 dagar vid snabbt sjunkande CK och myoglobin), därefter prednisolon 1 mg/kg kroppsvikt.
    • Dag 2 och framåt
      Om svåra symtom, rekommenderas metylprednisolon i intravenös bolusdos 500–1 000 mg och eventuellt tillägg av behandling med plasmaferes eller IVIG (särskilt vid myasteni-symtom), mykofenolatmofetil 1 000 mg x 2, IL-6 R-hämmare (tocilizumab eller sarilumab), azathioprin eller methotrexat. Om myokardiellt engagemang så rekommenderas permanent utsättning av checkpointhämmare. 
      Kombinationen abatacept med ruxolitinib, en JAK-hämmare med potent anti-T-cellseffekt som används mot ”graft vs host disease”, har rapporterats vara effektiv vid svår, livshotande myokardit/myosit överlappssyndrom särkilt vid uppseglande respiratorisk svikt.

Tabell 32. Behandling vid Ir-myosit

Bilaga 1 - Patientkort (pdf, nytt fönster)

Bilaga 2 - Information till vårdpersonal om immunterapi från ansvarig läkare vid överlämning (pdf, nytt fönster)

Fördjupande litteratur om hantering av immunrelaterade biverkningar.

Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al: Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. VOLUME 36, NUMBER 17, JUNE 10, 2018.

Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al: Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 27:559- 74, 2016.

Gault et al: Cutaneous immune-related adverse events in patients with melanoma treated with checkpoint inhibitors. British Journal of Dermatology 185, pp263–271, 2021.

Haanen J.B, Carbonnel F, Robert C, et al: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practise Guidelines for diagnosis, treatment and F-U. Annals of Oncology, 28:119-142, 2017.

Helgadottir H, Falkenius J, Eriksson H et al: Immunrelaterade biverkningar i samband med onkologisk immunterapi. Del 2: Endokrinologiska, reumatologiska och hudbiverkningar. Läkartidningen. 2021;118:21114.

Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al: Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. New England Journal of Medicine 375:1749- 1755, 2016.

Kahler KC, Hassel JC, Heinzerling L, et al: Management of side effects of immune checkpoint blockade by anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 14:662-81, 2016.

Puzanov, I, Diab, A, Abdallah, K et al: Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer, 5: 95, 2017.

Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors: Skin Toxicities and Immunotherapy 19(3):345-361, 2018.

Theede K, Kiszka-Kanowitz M, Nordgaard-Lassen I, et al: [Faecal calprotectin is a useful biomarker for intestinal inflammation.]. Ugeskr Laeger 176, 2014.

Valachis A, Rosén C, Koliadi A, et al: Significantly better survival without increased toxicity with influenza vaccination in cancer patients treated with checkpoint inhibitors. Oncoimmunology, 2021, februari; 10:1.

Villabona L, Costa Svedman F, Jovanovic B et al: Immunrelaterade biverkningar i samband med onkologisk immunterapi. Del 1: Gastrointestinala, lung- och njurbiverkningar. Läkartidningen. 2021;118:21114.

Weber JS, Kähler KC, Hauschild A: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. Journal of Clinical Oncology 30:2691-2697, 2012.

Wijn DH, Groeneveld GH, Vollaard AM, et al: Influenza vaccination in patients with lung cancer receiving anti-programmed death receptor 1 immunotherapy does not induce immune-related adverse events. European Journal of Cancer, 104:182-187, 2018.