Bilaga 1 Ärftlighet – fördjupningsmaterial

Tabell 1. Exempel på syndrom med förhöjd risk för BCC

I en reviewartikel av Kilgour et al. finns mer information om den molekylärgenetiska bakgrunden till BCC [205]

Utöver uppföljning hos hudläkare rekommenderas även följande kontroller för barn och vuxna med Gorlins syndrom:

• Tandläkare (endast bärare av PTCH1-variant): Årliga kontroller hos tandläkare (från 2 års ålder) kompletterade med årlig bilddiagnostik av käkbenen (pantomogram, eventuellt magnetisk resonanstomografi (MRT) från 8 års ålder.
• Neurolog: För SUFU-variantbärare rekommenderas årliga kliniska kontroller med bedömning av neurologiskt status plus MRT av hjärnan var 4:e månad upp till 3 års ålder, därefter var 6:e månad upp till 5 års ålder. Vuxna från 30 år rekommenderas MRT hjärna var 3-5 år på grund av risk för meningiom. För PTCH1-variantbärare rekommenderas årliga kliniska kontroller med bedömning av neurologiskt status. MRT av hjärnan rekommenderas inte rutinmässigt för bärare av PTCH1-variant men bör erbjudas vid förekomst av neurologiska symtom.
• Kardiolog: På grund av ökad risk för hjärtfibrom rekommenderas alla nydiagnostiserade barn att genomgå en basal hjärtundersökning med ultraljud av hjärtat.
• Ögonläkare: Basal ögonundersökning vid diagnosen, inklusive bedömning av ögontryck, och eventuellt regelbunden uppföljning vid behov.
• Gynekolog: För SUFU-variantbärare rekommenderas ultraljud av lilla bäckenet var 3:e år från cirka 10 års ålder. För PTCH1-variantbärare rekommenderas engångsultraljud av lilla bäckenet vid cirka 18 års ålder.

Mer information finns i artiklar av Verkouteren et al. och Guerrini-Rousseau et al. [59, 60].

Observera: Undvik icke nödvändiga röntgenundersökningar av patienter med Gorlins syndrom, om en diagnos kan ställas utan dem, eftersom exponering för joniserande strålning kan inducera BCC.

Syndromet benämns BAP1-TPDS eftersom ”loss-of-function”-varianter i tumörsuppressorgenen BAP1, och mer sällan missens-varianter i denna gen, har visat sig vara associerade med flera maligniteter. Syndromet nedärvs autosomalt dominant och har associerats med ökad risk för ögonmelanom, mesoteliom, hudmelanom, njurcancer, skivepitelcancer, meningiom och kolangiokarcinom [206]. Bortsett från maligna tumörer förekommer även BAP1-inaktiverade nevi (BIN), tidigare kallade melanocytiska BAP1-muterade atypiska intradermala tumörer (MBAIT) eller BAP-om. Dessa är proliferationer av atypiska melanocyter som saknar BAP1-proteinuttryck, ofta med spitzoid morfologi [207].

Prevalensen av BAP1-TPDS är okänd. Baserat på data från Genome Aggregation Database (gnomAD) är bärarfrekvensen cirka 1 fall per 27 000 i den allmänna befolkningen. Penetransen för patogena BAP1-varianter är hög, och 85 % av BAP1-TPDS-individer diagnostiseras med minst en tumör [208]. BAP1-varianten förekommer hos 1–3 % av oselekterade fall med ögonmelanom och hudmelanom.

Multipla BCC har identifierats hos flera patienter i familjer med germline BAP1. Patienter med BCC i dessa familjer har oftast egen historia och familjehistoria av melanom eller annan BAP1-TPDS-associerad cancer, och medelåldern för diagnos av BCC är runt 44 år [208]. Det är viktigt att notera att alla inte har familjemedlemmar med cancer som associeras med BAP1-TPDS eftersom en del patienter har de novo germline-varianter i BAP1-genen.

Det finns fortfarande ingen internationell konsensus om uppföljning av patienter med BAP1-TPDS, eftersom kunskapen om klinisk spektrum och sjukdomens penetrans ökar. I dag finns det två förslag på kontrollprogram för BAP1-bärare, vars rekommendationer om kontroller bygger på egna familjestudier [209, 210]. Uppföljningen kräver multidisciplinärt omhändertagande enligt internationella rekommendationer.

Ögonkontroller rekommenderas med start vid 16 års ålder. Det innebär att släktingar med hög risk för att vara bärare av varianter i BAP1-genen behöver erbjudas genetisk vägledning och ta ställning till genetisk testning redan vid 16 års ålder.

Patienter med germline variant i BAP-1 genen har BAP1-tumör syndrom (BAP-1 TPS) och rekommenderas genetisk vägledning och uppföljning av andra tumörer associerade mad BAP-1 TPS. För andra kontroller utöver BCC vg se NVP för malignt melanom. Kontroller hos dermatolog behöver anpassas efter individ och familjehistoria av BCC. De kan göras 1-2 gånger per år om anamnes på tidigare basalcellscancer , tätare till 3-4 gånger per år om patienten har haft melanom tidigare.

Uppföljning av hudstatus hos bärare av patogen germline-variant i BAP1-genen påbörjas från 18 års ålder, eller tidigare ifall det finns familjemedlemmar som tidigare insjuknat i hudcancer. Bärare av en germline BAP1-mutation rekommenderas remiss till hudläkare för fotodokumentation samt kontinuerlig information om vikten av att ha hälsosamma solvanor, undvika solarier, göra egenkontroller av huden och undvika rökning.

Den dermatologiska uppföljningen ska inte bara fokusera på pigmenterade lesioner utan också upptäcka tidiga BCC. Alla bärare av patogena varianter i BAP1 ska erbjudas röntgenkontroller med ultraljud och MRT från 30 års ålder pga. ökad risk för mesoteliom och njurcancer. Undersökning av BAP1-mutationsstatus bör omfatta mutationsscreening samt del/dup-analys, eftersom deletioner förekommer i cirka 10 % av fallen [208]. BAP1-mutationsstatus ska undersökas i familjer med flera personer med BCC, men utan Gorlins syndrom.

Prediktiv testning erbjuds från 16 års ålder. Tidigare anlagstestning kan övervägas i familjer där någon tidigt har insjuknat i ögonmelanom eller annan BAP1-associerad cancer. Beslutet fattas i samråd med familjen efter genetisk vägledning.

Alla patienter med sjukdomsassocierade varianter i BAP1 bör erbjudas genetisk vägledning för att diskutera kontrollprogram, få hjälp med att informera övriga familjen och diskutera fosterdiagnostik.

Xeroderma pigmentosum (XP) är ett ovanligt autosomalt recessivt syndrom med en prevalens på 1 fall per 1 000 000 i befolkningen. I bland annat Japan samt Nordafrika och Mellanöstern är prevalensen betydligt högre (1 per 10 000 i befolkningen).

Syndromet kännetecknas av akut solkänslighet med markant fräkneliknande pigmentering i ansiktet före två års ålder; solljusinducerade fotofobi, svår keratit, atrofi av huden på ögonlocken, okulära yttre neoplasmer; kraftigt ökad risk för solljusinducerade kutana neoplasmer (BCC, skivepitelcancer och melanom) under det första decenniet av livet. Risken för BCC och skivepitelcancer är > 10 000 gånger högre än hos normalbefolkningen, och medianålder för debut är 9 år. Ungefär 25 % av de drabbade individerna har neurologiska manifestationer (förvärvad mikrocefali, minskade eller frånvarande djupa sensträckreflexer, progressiv neurosensorisk hörselnedsättning, progressiv kognitiv funktionsnedsättning och ataxi). De vanligaste dödsorsakerna är hudcancer, neurologisk degeneration och inre cancer. Medianåldern vid dödsfall hos personer med XP med neurodegeneration är 29 år, jämfört med 37 år hos personer med XP utan neurodegeneration [211].

Patienter med XP rekommenderas klinisk uppföljning så snart diagnosen är fastställd. Uppföljning av ökad risk för BCC omfattar klinisk undersökning av hudkostym med fotodokumentation samt undersökning av ögonen. Klinisk undersökning bör genomföras med 3–12 månaders mellanrum, beroende på typ av hudcancer. Ögonundersökning ska genomföras med minst 6 månaders intervall.

Patienter bör undvika UV-exponering, både solljus och artificiella källor av UV-strålning. Rökning och passiv rökning ökar risken för lungcancer eftersom individer med XP är extra känsliga för miljömutagener.

Bazex-Dupré-Christols syndrom (BDCS) är en sällsynt X-bunden dominant genodermatos som kännetecknas av follikulär atrofoderma, medfödd hypotrikos och multipla BCC (ref). Kliniskt överlappar symtomen med Gorlins syndrom. Nevi och BCC förekommer vanligtvis på solexponerade områden, inklusive huvud, hals och ansikte, från andra decenniet i livet. Andra särdrag som rapporterats hos vissa individer med BDCS inkluderar: ansiktsmilier, hyperpigmenterade gula fläckar, hypohydros och trikoepiteliom [212].

Nyligen har man visat att BDCS orsakas av små intergeniska tandem-duplikationer av Xq26.1 som omfattar ett område på cirka 18 kb (hg38, chrX: 131 207 776–131 226 336) och att dessa duplikationer sannolikt orsakar tillståndet på grund av cellspecifik och hårsäckscykelspecifik dysreglering av ARHGAP36 [213].

Prevalensen är oklar. Hittills har man estimerat en penetrans av BCC hos patienter med BDCS på cirka 40 %, men detta baseras på klinisk diagnos och kan ändras när flera patienter får molekylär diagnos.

Oleys syndrom, som tros vara en variant av BDCS, uppträder med medfödd hypotrikos, grovt hår och tidiga BCC (20–40 års ålder) samt ansikts- och extremitetsmilier som spontant går i regress i tonåren, vilket skiljer syndromet från BDCS.

Okulokutan albinism är albinism som påverkar hud, hår och ögon. Den kan också öka risken för maligna hudtumörer, inklusive BCC, på grund av bristen på melaninproduktion som gör individens hud mycket mottaglig för solskador [214]. I en genomgång av 74 patienter med okulokutan albinism visade sig 43 % ha premaligna eller maligna hudtumörer, och 15 av 29 biopserade lesioner (51 %) var BCC.

Curry-Jones syndrom (CJS) och Happle-Tinscherts syndrom (HTS) är sällsynta, sporadiska, multisystemsjukdomar som kännetecknas av hypo- och hyperpigmenterade hudfläckar som följer Blaschkos linjer, plus akrala skelett och andra abnormiteter. Blaschkoidmönstret innebär mosaicism, och faktiskt CJS visade sig 2016 vara orsakad av en återkommande postzygotisk mutation i en gen av signalvägen Sonic hedgehog, nämligen SMO, c.1234C>T, p.Leu412Phe. Mer nyligen visade det sig att det ursprungliga fallet med HTS hade samma somatiska mutation [215].

”Familjär BCC” är inte etablerad som diagnos, men det finns enstaka rapporter om familjer med dominant mönster av multipla BCC utan fastställd molekylärgenetisk orsak. Utifrån dagens kunskapsläge finns det ingen medicinsk nytta med att göra särskilda hudkontroller för friska familjemedlemmar i sådana familjer, eftersom BCC är en långsamt växande tumör. Individer som söker vård på grund av stark ärftlighet för att insjukna i multipla BCC bör få råd om hälsosamma solvanor och egenkontroll av hudkostymen samt rekommenderas att söka sjukvård vid uppkomst av suspekta hudförändringar.

En del patienter med multipla BCC kan ha klinisk bild av segmentär sjukdom. Detta kan bero på somatisk och germline mosaicism och kan utredas med analys av påverkad vävnad. Mosaicism kännetecknas oftast av atrofoderma samt hypo- och hyperpigmenterade fläckar som följer Blaschkos linjer. En del syndrom (t.ex. CJS) är multisystemiska syndrom som inte brukar vara ärftliga. Det är värdefullt för dessa patienter att få korrekt diagnos, för både uppföljning och behandling.

59. Guerrini-Rousseau L, Smith MJ, Kratz CP, Doergeloh B, Hirsch S, Hopman SMJ, et al. Current recommendations for cancer surveillance in Gorlin syndrome: a report from the SIOPE host genome working group (SIOPE HGWG). Fam Cancer. 2021;20(4):317-25.

60. Verkouteren BJA, Cosgun B, Reinders M, Kessler P, Vermeulen RJ, Klaassens M, et al. A guideline for the clinical management of basal cell naevus syndrome (Gorlin-Goltz syndrome). Br J Dermatol. 2022;186(2):215-26.

205. Kilgour JM, Jia JL, Sarin KY. Review of the Molecular Genetics of Basal Cell Carcinoma; Inherited Susceptibility, Somatic Mutations, and Targeted Therapeutics. Cancers (Basel). 2021;13(15).

206. de la Fouchardière A, Cabaret O, Savin L, Combemale P, Schvartz H, Penet C, et al. Germline BAP1 mutations predispose also to multiple basal cell carcinomas. Clin Genet. 2015;88(3):273-7.

207. Garfield EM, Walton KE, Quan VL, VandenBoom T, Zhang B, Kong BY, et al. Histomorphologic spectrum of germline-related and sporadic BAP1-inactivated melanocytic tumors. J Am Acad Dermatol. 2018;79(3):525-34.

208. Walpole S, Pritchard AL, Cebulla CM, Pilarski R, Stautberg M, Davidorf FH, et al. Comprehensive Study of the Clinical Phenotype of Germline BAP1 Variant-Carrying Families Worldwide. J Natl Cancer Inst. 2018;110(12):1328-41.

209. Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Comprehensive review of BAP1 tumor predisposition syndrome with report of two new cases. Clin Genet. 2016;89(3):285-94.

210. Star P, Goodwin A, Kapoor R, Conway RM, Long GV, Scolyer RA, Guitera P. Germline BAP1-positive patients: the dilemmas of cancer surveillance and a proposed interdisciplinary consensus monitoring strategy. Eur J Cancer. 2018;92:48-53.

211. Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Tamura D. Xeroderma Pigmentosum. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews(®). Seattle (WA): University of Washington, Seattle Copyright © 1993-2024, University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.

212. Castori M, Castiglia D, Passarelli F, Paradisi M. Bazex-Dupré-Christol syndrome: an ectodermal dysplasia with skin appendage neoplasms. Eur J Med Genet. 2009;52(4):250-5.

213. Liu Y, Banka S, Huang Y, Hardman-Smart J, Pye D, Torrelo A, et al. Germline intergenic duplications at Xq26.1 underlie Bazex-Dupré-Christol basal cell carcinoma susceptibility syndrome. Br J Dermatol. 2022;187(6):948-61.

214. Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews(®). Seattle (WA): University of Washington, Seattle Copyright © 1993-2024, University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.

215. Lovgren ML, Zhou Y, Hrčková G, Dallos T, Colmenero I, Twigg SRF, Moss C. Happle-Tinschert, Curry-Jones and segmental basal cell naevus syndromes, overlapping disorders caused by somatic mutations in hedgehog signalling genes: the mosaic hedgehog spectrum. Br J Dermatol. 2020;182(1):212-7