Till sidinnehåll

Systemisk behandling

Rekommendationer

  • Registrering inom patientöversikt (IPÖ) för melanom rekommenderas vid start och uppföljning av adjuvant eller palliativ systemisk onkologisk behandling samt vid strålbehandling. Patienter med generaliserad sjukdom utan planerad behandling kan även registreras.
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-skalan bör användas för gradering av biverkningar i samband med onkologisk behandling, CTCAE version 5.0 nationella regimbiblioteket.
  • Patienter med högriskmelanom (stadium IIB–C, III eller IV) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya behandlingar.
11.1

Neoadjuvant behandling

Rekommendation

  • Neoadjuvant behandling rekommenderas för kutant inklusive akralt melanom med klinisk metastasering som är resektabel. Rekommendationen gäller inte för resektabel hjärnmetastaserad sjukdom eller mukosala melanom. Neoadjuvant behandling bör ej ändra sedvanlig kirurgisk handläggning.
  • Behandlingen innebär tre cykler pembrolizumab var tredje vecka alternativt två cykler nivolumab var fjärde vecka, följt av operation som sker inom 2–4 veckor efter den sista infusionen. Därefter ges adjuvant pembrolizumab var tredje vecka alternativt adjuvant nivolumab var fjärde vecka där totalt antal cykler (inklusive de neoadjuvanta cyklerna) motsvarar 1 års behandling med PD-1-hämmare.
  • Fjärrmetastasutredning rekommenderas inför start av neoadjuvant behandling med PD-1-hämmare samt inför operationen. Förnyad radiologi kan övervägas inför den adjuvanta behandlingen om den påbörjas> 8 veckor efter den senaste undersökningen. Därefter sker uppföljning och kontroller enligt rutin.
  • MDK rekommenderas inför start av behandling, inför operation samt postoperativt.

Fas-2-studien SWOG S1801 där melanom i huden, akralt och mukosalt ingick men inte patienter med hjärnmetastaserad sjukdom har visat att den händelsefria överlevnaden (event-free survival) var signifikant längre för patienterna som erhöll tre cykler med neoadjuvant pembrolizumab var tredje vecka jämfört med patienterna som enbart erhöll adjuvant behandling med pembrolizumab (HR 0,58; 95 % CI 0,39–0,87, p = 0,004). Den 2-åriga händelsefria överlevnaden (event-free survival) var 72 % för gruppen som erhöll neoadjuvant behandling och 49 % för de som erhöll adjuvant behandling 193.

Neoadjuvant behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab vid stadium III-melanom alternativt med dabrafenib och trametinib vid operabelt BRAF-muterat stadium III–IV-melanom har visat positiv effekt på återfallsfri överlevnad och studeras fortfarande inom ramen av kliniska prövningar 194195196197198. Dessa behandlingar är inte godkända av European Medical Agency (EMA) eller U.S. Food and Drug Administration (FDA), och användning utanför kliniska prövningar rekommenderas för närvarande inte.

11.2

Adjuvant systemisk behandling

Rekommendationer och evidens

  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab) leder till en minskad risk för återfall för patienter med stadium IIIB–C- och radikalt opererat stadium IV-melanom (AJCC 7). (++++)
  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (pembrolizumab) leder till en minskad risk för återfall för patienter med stadium III-melanom. (++++)
  • Adjuvant behandling med BRAF- i kombination med MEK-hämmare (dabrafenib och trametinib) leder till en minskad risk för återfall och förlängd total överlevnad för patienter med BRAF-muterat stadium III-melanom. (++++)
  • Adjuvant behandling bör förankras på MDK (se kapitel 9 Multidisciplinär konferens).
  • Oavsett tumörens BRAF-mutationsstatus bör ett års adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab eller pembrolizumab) övervägas vid stadium IIIB–D-melanom (AJCC 8), förutom vid icke-ulcererad tumör med ockult lymfkörtelmetastasering (positiv portvaktskörtel). (++++) Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab vid stadium IIIA rekommenderas inte.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas för patienter med radikalt opererat stadium IVa-c-melanom (AJCC 8).
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas vid ALM.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab rekommenderas inte för mukosala melanom.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab bör påbörjas inom 12 veckor efter senaste operationen och pågå under ett år.
  • Hos patienter som är aktuella för systemisk adjuvant behandling bör tumören analyseras för eventuell förekomst av BRAFV600-mutation.
  • Då tumören är BRAF-muterad bör ett års adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib övervägas vid stadium IIIB–D-melanom, förutom vid icke-ulcererad tumör med ≤ 1 mm tumörbörda i portvaktskörteln. (++++) Adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib vid stadium IIIA rekommenderas inte.
  • Det är lämpligt att låta patienter genomgå helkropps-FDG/PET/DT alternativt DT torax-buk-hjärna efter 6 månaders adjuvant behandling.
  • Adjuvant behandling med CTLA-4-blockare, interferon eller BRAF-hämmare i singelbehandling rekommenderas inte på grund av den begränsade effekten på överlevnaden och/eller uttalade biverkningar. (++++)
  • Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III-tumörer (regionala lymfkörtelmetastaser). De läkemedel, förutom interferon, som tas upp i detta avsnitt beskrivs närmare i texten om spridd, icke-operabel sjukdom, avsnitt 11.3.
11.2.1

Adjuvant behandling med PD-1-hämmare

I en randomiserad fas III-studie jämfördes adjuvant behandling med PD-1-hämmaren nivolumab i dosen 3 mg/kg varannan vecka med ipilimumab i högdos (10 mg/kg i.v. var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka) för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIB, IIIC och IVa-c enligt AJCC 7) 199. Behandlingarna gavs under ett år, och den återfallsfria överlevnaden var signifikant bättre för gruppen som fick PD-1-hämmaren som också tolererades bättre än ipilimumab. Den återfallsfria överlevnaden vid ett år var i median 70,5 % (95 % KI 66,1–74,5) i nivolumabgruppen jämfört med 60,8 % (95 %KI 56,0–65,2) i ipilimumabgruppen (HR 0,65; 95 % KI 0,51–0,83; P <0,001). Denna skillnad var inte statistiskt signifikant i subgrubben med satellit- eller in transit-metastasering (HR 0,73; 95 % KI 0,47–1,12). Senare presenterade resultat från en delstudie stödjer adjuvantbehandling för dessa patienter 200. Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar rapporterades hos 14,4 % i nivolumabgruppen jämfört med 45,9 % i ipilimumabgruppen, där 42,6 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 9,7 % i nivolumabgruppen. Denna studie visar således en bättre effekt på återfallsfri överlevnad och färre allvarliga biverkningar vid adjuvant behandling med nivolumab, jämfört med ipilimumab. Vid fyraårsuppföljningen fanns ingen signifikant skillnad i totalöverlevnad mellan grupperna 201.

I studien ingick inte stadium IIIA enligt den tidigare stadieindelningen AJCC 7, men enligt den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 bör ett mindre antal patienter (n = 43) omklassificeras till stadium IIIA 1112132. Stadium IIIA definieras utifrån den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 som pT-stadium pT1a–b samt pT2a med N-stadium N1–2a 12132. Det finns därför stor osäkerhet om effekten av adjuvant behandling för denna grupp. Stadium IIIA har enligt den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 god prognos 202.

PD-1-hämmaren pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka jämfördes med placebo i en randomiserad fas III-studie för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIA–C, AJCC 7) 203. I denna studie krävdes, för IIIA, tumörbörda> 1 mm i portvaktskörtelbiopsi för att inkluderas. Den återfallsfria överlevnaden vid 12 månader var i median 75,4 % (95 % KI 71,3–78,9) i pembrolizumabgruppen jämfört med 61,0 % (95 % KI 56,5–65,1) för placebo (HR 0,57; 95 % KI 0,43–0,74; P <0,001). Vid 3-årsuppföjningen var den fjärrmetastasfria överlevnaden 77,7 % för de som fått PD-1-hämmare mot 62,7 % i placebogruppen 204.

Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar var högre i pembrolizumab-gruppen jämfört med placebo (14,7 % jämfört med 3,4 %) och var jämförbara med tidigare kända biverkningar vid behandling med PD-1-hämmare.

I dessa studier påbörjades behandling inom 12 respektive 13 veckor efter operationen, och patienter med ögonmelanom ingick inte i studierna. Effekten av adjuvant behandling med nivolumab har inte visat signifikanta resultat på den återfallsfria överlevnaden för mukosala melanom vid stadium III. Mukosala melanom ingick inte i studien med adjuvant pembrolizumab. En mindre andel patienter med ALM ingick i studien som jämförde adjuvant nivolumab med ipilimumab.

I den dubbelblinda fas II-studien Immuned randomiserades patienter (n = 167) som radikalbehandlats (kirurgi eller strålbehandling) för malignt melanom i stadium IV till behandling med nivolumab + ipilimumab, nivolumab eller placebo. Vid 2 år var 70 % av de som fått kombinationsimmunterapi, 42 % i nivolumabgruppen och 14 % i placebogruppen återfallsfria, och dessa skillnader var statistiskt signifikanta 205206.

De första resultaten från en randomiserad fas III-studie i vilken patienter med tjocka primära melanom utan lymfkörtelspridning (stadium 2b och c) randomiserats till placebo alternativt pembrolizumab adjuvant, visar att PD-1-hämmartillägget medför en signifikant förbättring av den återfallsfria överlevnaden 207. Behandlingen har godkänts i USA.

Det saknas prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingarna.

Varannan eller var fjärde veckas adjuvant behandling rekommenderas för nivolumab enligt EMA:s godkända indikation.

Pembrolizumab är i adjuvantsituationen registrerat för 3-veckors och 6-veckors doseringsintervall.

Sedan november 2018 rekommenderas adjuvant behandling med PD-1-hämmare av NT-rådet.

Diskussion bör ske på MDK och med patienten vid BRAF-muterat melanom, när adjuvantbehandling är aktuell, avseende typ av behandling (PD-1-hämmare eller trametinib och dabrafenib).

11.2.2

Adjuvant behandling med kinashämmare

I en randomiserad fas III-studie fick patienter med BRAFV600E- eller BRAFV600K-muterat stadium III-melanom adjuvant behandling med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen i kombination med trametinib 2 mg en gång dagligen alternativt med placebo under 12 månader efter radikal operation 208. Den 3-åriga återfallsfria överlevnaden i kombinationsgruppen var 58 % jämfört med 39 % i placebogruppen (HR 0,47; 95 % KI 0,39–0,58; P <0,001). Den totala överlevnaden efter 3 år var 86 % i kombinationsgruppen och 77 % i placebogruppen (HR 0,57; 95 % KI 0,43–0,79; P <0,001). Biverkningarna (41 % grad III–IV) motsvarade de som rapporterats vid kombinationsbehandling vid fjärrmetastaserat (stadium IV) melanom. Den återfallsfria överlevnaden var signifikant högre med adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib jämfört med placebo även vid längre uppföljningstid på 44 månader (HR 0,53; 95 % KI 0,42–0,67) 209. Vid uppföljningen av den 5-åriga överlevnaden var 52 % av de behandlade patienterna respektive 36 % av patienterna med placebo återfallsfria (HR för återfall eller död 0,51; 95 % KI 0,42–0,61) [210]. Värdet av adjuvant singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib undersöktes i fas III-studien BRIM-8, där den sjukdomsfria överlevnaden inte skilde sig signifikant mellan grupperna vid ett år 211.

Sedan mars 2019 rekommenderas adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib av TLV.

11.2.3

Adjuvant behandling med CTLA-4-hämmare

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab i hög dos (10 mg/kg i.v. var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) har inom en randomiserad studie visat förbättrad återfallsfri och total överlevnad jämfört med placebo 212. Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen, och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo).

Värdet av att kombinera ipilimumab och nivolumab i den adjuvanta situationen undersöktes i en stor fas III-studie. Studien var negativ avseende primärt effektmått, eftersom den återfallsfria överlevnaden inte var statistiskt signifikant längre jämfört med kontrollgruppen som fick nivolumab i singelbehandling 213.

11.2.4

Adjuvant interferonbehandling

Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högriskmelanom (stadium IIB–C (T4) –III) med HDIFN (Introna) blev godkänd 214. Dessa goda resultat på totalöverlevnaden har dock inte kunnat reproduceras i senare studier 215216.

Adjuvant behandling med interferon i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen signifikant förlängd total överlevnad217218.

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för interferonbehandling 219.

Adjuvant behandling med interferon är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar 220221222.

11.2.5

Adjuvant cytostatikabehandling

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden 223.

11.3

Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom

Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling, bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning med FDG/PET/DT alternativt DT torax-buk-hjärna enligt avsnitt 10.2.3 Fjärrmetastasutredning.

Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserad sjukdom. S-100b kan då vara förhöjt, men notera att S-100b i plasma inte är validerad som markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra) 224. Vid okänd primärtumör, ALM, melanom på hud med kronisk solskada samt mukosala melanom kan även c-KIT-mutationsanalys utföras för ställningstagande till behandling med c-KIT-hämmare såsom imatinib 225226. Se även avsnittet nedan om kinashämmare vid icke-BRAF-muterat melanom.

Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 9 Multidisciplinär konferens).

Patienter som uppfyller inklusionskriterierna för en studie bör erbjudas deltagande, se RCC:s webbplats Cancerstudier i Sverige.

Palliativ vård kan vara aktuell även som stöd under palliativ onkologisk behandling. Palliativ vård kan också vara ett alternativ till onkologisk behandling. Onkologisk antitumoral behandling rekommenderas i regel inte till patienter med WHO funktionsstatus > 2, och allmäntillståndet bör regelbundet bedömas under behandling. Information om hur palliativ vård fungerar rekommenderas till patienter och anhöriga tidigt i ett palliativt förlopp. När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta.

Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1) -hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4) -antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec, TVEC). De övriga sex läkemedlen är kinashämmare, vemurafenib, dabrafenib och enkorafenib (BRAF-hämmare) respektive kobimetinib, trametinib och binimetinib (MEK-hämmare), som verkar genom att blockera olika steg i MAP-kinas-signalkedjan i cancercellen.

Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:

  • immunterapi
  • perorala kinashämmare
  • cytostatikabehandling.

Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd, WHO > 1. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras i Individuell patientöversikt för melanom, IPÖ och utvärderas i rutinverksamheten.

Behandlingsscheman samt information om hur biverkningar bör monitoreras och behandlas finns på hemsidan för det nationella regimbiblioteket.

För systemiska onkologiska behandlingar finns nu även Läkemedelsregistret.

För information om ordnat införande av läkemedel hänvisas till texten om cancerläkemedel på RCC:s webbplats.

Se även bilagorna om ögonmelanom och mukosala melanom för mer information om dessa subgrupper.

11.3.1

Immunterapi, immunstimulerande antikroppar

11.3.1.1

PD-1-hämmare: nivolumab och pembrolizumab

Rekommendationer och evidens

  • Primärbehandling med PD-1-hämmare (nivolumab eller pembrolizumab) bör övervägas vid generaliserat kutant melanom och kan övervägas vid mukosala melanom.
  • Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör behandling med PD-1-hämmare inför andra linjens behandling övervägas.



    för melanom i huden (++++)



    för melanom i slemhinna (++)

  • För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera PD-1-hämmare som monoterapi till patienter med ögonmelanom.

Nivolumab och pembrolizumab är de två tillgängliga antikroppar som används och som båda hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och dessa antikroppar förhindrar att PD-1 binder till sina proteinligander (PD-L1 eller L2) på cancercellernas yta. Detta gör att en inhibitorisk signal hämmas varvid immunsystemet reaktiveras.

Genomförda kliniska studier visar att anti-PD-1-antikropparna oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt ger en längre överlevnad än ipilimumab. PD-1-hämmarna ges av detta skäl (till skillnad från ipilimumab, se nedan) oftast till dess att sjukdomsprogress konstateras.

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke-BRAF-muterade tumörer till antingen första linjens behandling med nivolumab eller dakarbazin 227228. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) 227. I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad behandling (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin) 228. Frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen var 27 % (mot 10 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen), medan inga signifikanta skillnader i överlevnad fanns mellan grupperna 228229.

Godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på dels en fas I-studie som inkluderade olika cancerformer, dels två randomiserade studier 230231232. I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab hos patienter med BRAF-muterad tumör som fått både ipilimumab och peroral kinashämmare 230. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos, så fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen). Data för 1-årsöverlevnad är ännu inte tillgängliga.

I den andra trearmade randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) jämfördes behandling med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) givet varannan respektive var 3:e vecka med ipilimumab 231. Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium, och vid dosering av PD-1-hämmare var 3:e vecka var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) och 2årsöverlevnaden 55 % (mot 43 % i ipilimumabgruppen) 231232.

Se nedan under kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare vid mukosala melanom.

Den verkliga effekten på totalöverlevnad i ovanstående studier kommer aldrig att kunna fastställas, eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna ofta korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i både första och andra linjen och även efter progress på ipilimumab-behandling. PD-1-hämmarna är dessutom verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke-BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller med BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören verkar dock ha större sannolikhet att svara på behandling än dem med lägre och vara aktuell i särskilda fall, till exempel vid biverkningar. Pembrolizumab i fast dos (200 mg) var 3:e vecka eller i fast dos (400 mg) var 6:e vecka är godkänt sedan mars 2019. Vid start av behandling med PD-1-hämmare är det viktigt att beakta att falsk progress förekommer och då vanligtvis relativt tidigt i behandlingsförloppet.

Vid avancerad in transit- eller satellitmetastasering indikerar resultaten från en mindre retrospektiv studie, i vilken ca 90 % fick singelbehandling med checkpointhämmare, en lovande komplett responsfrekvens på 26 % 233. Ett alternativ vid avancerad sjukdom för att uppnå lokal kontroll i extremitet är isolerad hyperterm perfusion, eftersom komplett respons uppnås i 60 % av fallen 118.

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1-hämmare i singelbehandling på metastaserat ögonmelanom, men retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket liten (responsrat < 5 %) 11.

Det finns inga publicerade resultat från någon randomiserad studie vid melanom med primärt mål att undersöka behandlingsuppehåll istället för att behandla till progress 234. Resultat från en studie med patienter vars metastaserande melanom gått i komplett remission på pembrolizumab och som därefter fått avsluta behandlingen, indikerar att detta förfarande inte försämrar prognosen 235. I studien var 90 % av de som inte fick ytterligare systemisk behandling efter uppnådd komplett remission (n = 67) återfallsfria och inga tecken till sjukdomsprogress sågs efter en medeluppföljningstid på 24 månader.

I en retrospektiv serie av patienter med metastaserat malignt melanom som erhållit singelbehandling med PD-1-hämmare (n = 52) inleddes behandlingsuppehåll efter ungefär ett år när komplett remission uppnåtts för 25 %, partiell remission för 54 % och stabil sjukdom för 21 %. Efter en uppföljningstid på 21,5 månader i median hade 75 % ännu inte progredierat 236.

Slutsatsen är att för patienter som haft långvarig nytta av behandling med PD-1-hämmare kan man överväga att avsluta behandlingen. Framför allt finns stöd för avslut vid komplett svar som bekräftats med förnyad radiologisk undersökning minst 4 veckor efter att radiologiskt komplett svar konstaterades första gången, alternativt om patienten har fortsatt stabil sjukdom efter 2 års behandling 237238.

11.3.1.2

CTLA-4-hämmare: Ipilimumab

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna, men verkar i ett tidigare skede i T-cellernas utveckling än PD-1-hämmarna. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna, men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) som andra linjens behandling, och för första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling där signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter 2 år 239. I ytterligare en fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen 240. Man fann att den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader). I en fas III-studie undersöktes om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) 241. Totalöverlevnaden var signifikant bättre för högdosgruppen med en 3årsöverlevnad på 31 % mot 23 % för de som fick låg dos, samtidigt som biverkningarna var avsevärt högre för de patienter som behandlades intensivare.

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab, är dessa således att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd.
Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som behandling med PD-1-hämmare. Framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena, inte sällan efter 10–12 veckors behandling.

11.3.1.3

Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare

Rekommendationer och evidens

  • Valet av patienter lämpliga för kombinationsbehandling är multifaktoriellt, och följande faktorer talar för kombinationsbehandling:
      – gott allmäntillstånd
      – förväntad god följsamhet till biverkningsuppföljning
      – PD-L1-uttryck <1 % i tumörcellerna
      – hög tumörbörda (förhöjt LD)
      – förekomst av BRAF-mutation
      – asymtomatisk hjärnmetastasering
      – avsaknad av betydelsefull samsjuklighet.
  • Kliniska prövningar bör övervägas vid generaliserat ögonmelanom. Behandling med ipilimumab och nivolumab kan övervägas vid generaliserat ögonmelanom, och PD-L1-uttrycket är ingen prediktiv faktor. NT-rådets rekommendation för behandling med ipilimumab och nivolumab avser dock inte metastaserande ögonmelanom.
  • Kombinationen nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg kan övervägas vid metastaserat melanom för att minska risken för allvarliga immunrelaterade biverkningar.

för melanom i huden (++++)



för melanom i slemhinna (++)

för melanom i öga (++)

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab och PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67) 242. Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen, men toxiciteten var uttalad för kombinationsbehandlingen med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 %. Antalet objektiva responser var signifikant fler i den kombinationsbehandlade gruppen, och man fann dessutom att de som saknade PD-L1-uttryck i sin tumör även tycktes ha fått en överlevnadsvinst av att få ipilimumab i tillägg till nivolumab, se rekommendation nedan 242243. Femårsöverlevnaden var signifikant bättre för de patienter som fick PD1-hämmare 244 och resultaten står sig vid ännu längre uppföljning 245.

En mindre studie med ipilimumab + nivolumab tyder på att man på basen av DT-fynd vid 6 veckor kan avgöra vilka patienter som bör få ytterligare två behandlingar med kombinationsimmunterapi, och en större studie för att bringa större klarhet planeras 246.

En fas IIIb/IV-studie (Checkmate 511) har visat att kombinationen nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg gav motsvarande effekt på behandlingsresponser samt progressionsfri och total överlevnad som kombinationen nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg, men signifikant lägre andel allvarliga (grad 3–5) immunrelaterade biverkningar, 34 % (95 % KI 27,0–41,3) jämfört med 48 % (95 % KI 40,8–55,9) 247248. Studiens primära syfte var att jämföra skillnader i biverkningar mellan armarna. Sedan har ytterligare en studie publicerats inkluderande pembrolizumab som också indikerar att en lägre dos ipilimumab är ett behandlingsalternativ 249.

Det finns inga publicerade studier som specifikt studerat behandling med PD-1-hämmare hos patienter med mukosala melanom, men data finns från studier som inkluderat melanom såväl som ALM och mukosala melanom. Aggregerade data från dessa prövningar visar generellt lägre behandlingssvar vid mukosala melanom, och att patienter med denna typ av melanom skulle kunna ha större nytta av kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab 250251.

I en explorativ analys av tre randomiserade prövningar av totalt 1 600 patienter med inoperabelt stadium III–IV-melanom varav 84 patienter med mukosala melanom som fått pembrolizumab med eller utan tidigare behandling med ipilimumab, uppvisade 19 % av patienterna med mukosala melanom objektiva behandlingssvar som varade 27,6 månader i median. Den progressionsfria och totala överlevnaden var 2,8 månader respektive 11,3 månader i median 250.

En retrospektiv analys av 35 patienter med metastaserat mukosalt melanom och 25 patienter med metastaserat ALM som fått behandling med pembrolizumab eller nivolumab (där majoriteten av patienterna även fått föregående behandling med ipilimumab), visade objektiva behandlingssvar hos 23 % av patienterna med mukosala melanom och hos 32 % av patienterna med ALM 252. Den progressionsfria överlevnaden var i median 4 månader.

En sammanställning av sex kliniska prövningar vid mukosala melanom har visat att kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab har bättre effekt än singelbehandling med nivolumab 251. De objektiva behandlingssvaren var 23 % vid singelbehandling med nivolumab jämfört med 41 % vid melanom. De objektiva behandlingssvaren vid nivolumab och ipilimumab i kombination var 37 % vid mukosala melanom jämfört med 60 % vid melanom. Den progressionsfria överlevnaden var 5,9 månader i median vid mukosala melanom jämfört med 11,7 månader för hudmelanom.

En senare studie har även visat kortare total överlevnad i median för patienter med metastaserat mukosalt melanom som fått behandling med checkpointhämmare jämfört med metastaserat kutant melanom (18 versus 45 månader, p = 0,003) 253.

Behandlingssvaren vid metastaserat mukosalt melanom verkar variera mellan olika populationer. Byeon et al. har i en asiatisk population med 164 patienter visat motsvarande behandlingssvar (41,9 %) vid metastaserat mukosalt melanom som vid metastaserat kutant melanom (54,7 %) eller akralt melanom (43,1 %) 254255. Andra studier har visat lägre behandlingssvar i asiatiska populationer jämfört med kaukasiska 207256257.

Ovanstående studier vid behandling av metastaserat mukosalt melanom är dock svåra att jämföra eftersom baslinjedata skiljer sig mellan studiepopulationerna.

Två enarmade fas II-studier på patienter med metastaserat ögonmelanom (n = 52 respektive n = 33) har visat att nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg givet var tredje vecka i fyra cykler följt av nivolumab 3 mg/kg som underhållsbehandling i upp till två år resulterar i objektiva responser hos 11,5 % (95 % KI 2,9–20,2) respektive 18,0 % (95 % KI 7,0–35,5). Klinisk nytta (disease control rate/clinical benefit rate) konstaterades hos 63,5 % respektive 51,5 % av patienterna. Medianuppföljningen var 12,9 respektive 13,0 månader med en progressionsfri överlevnad på 3,0 respektive 5,5 månader. Den totala överlevnaden i median var 12,7 månader respektive 19,1 månader och 1-årsöverlevnaden 52 % respektive 5 %. Grad 3–5-biverkningar observerades hos 57,7 % respektive 40 % av patienterna 258259.

En retrospektiv studie på 89 patienter med samma kombinationsbehandling har visat resultat i linje med dessa studier med objektiva responser hos 11,6 % och en medianöverlevnad på 15 månader 260.

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1-hämmare i singelbehandling på metastaserat ögonmelanom, men retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket liten (responsrat < 5 %) 261.

Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinationsbehandlingen). Biverkningarna omfattar till exempel hudutslag, kolit, hypofysit, tyreoidit, pneumonit, binjuresvikt och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt. En noggrann uppföljning av patienterna via kontaktsjuksköterskan är av högsta vikt. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och annan immunsupprimerande behandling såsom infliximab enligt algoritm 262.

Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderades ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter med avancerat melanom och som bedöms tolerera den kombinerade behandlingen samt har ett PD-L1-uttryck på < 1 % i tumörcellerna i metastas i första hand.

Efter 2017 har nytillkomna data visat att PD-L1-uttryck i tumörcellerna inte är rimligt som enskilt selektionskriterium för kombinationsbehandling 237243244263264265266267. Denna bedömning bör i stället vara multifaktoriell. Gott allmäntillstånd med förutsättning att klara svår toxicitet (grad 3–4), förväntad god följsamhet till biverkningsuppföljning, avsaknad av betydelsefull samsjuklighet, hög mutationsbörda (S-LD> ULN) och förekomst av BRAF-mutation är samtliga faktorer som stärker indikation för kombinationsbehandling. Hög ålder är inget absolut exklusionskriterium för kombinationsbehandling, men patienter äldre än 75 år har i studier visat sig svara bättre än yngre på PD-1-hämmare i singelbehandling varför denna behandling kan vara att föredra i stället.

11.3.1.4

Vaccinering

Under och 3 månader efter behandling med ipilimumab bör vaccinering undvikas, förutom mot covid-19. Vaccinering rekommenderas som för övriga befolkningen (Socialstyrelsens riktlinjer) vid behandling med övriga checkpointhämmare 268.

11.3.1.5

Immunstimulerande genterapi

Rekommendationer

  • T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom med minst en injicerbar metastas samt utan spridning till viscerala organ. Behandlingen kan användas efter diskussion vid MDK men inte som rutinbehandling.

Det vetenskapliga underlaget för denna behandling är en fas III-studie av melanom som visade en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF 186.

Den första behandlingen bör ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som bör injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. Se vidare i FASS.

Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning.

11.3.1.6

Elektrokemoterapi

Rekommendationer och evidens

  • Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi. (++)

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel 269.

11.3.1.7

Tebentafusp

Tebentafusp är ett bispecifikt protein vars ena del utgörs av en T-cellsreceptor som binder till en MHC klass 1-peptid från det tumörassocierade antigenet glykoprotein 100 medan den andra delen binder till T-celler (CD3). Peptiden presenteras bara i de patienter som har HLA-uppsättningen HLA-A*02:01 varför det endast är dessa patienter, vilket för Europas del är ungefär halva befolkningen, som är aktuella för behandling och omfattar primärt patienter med metastaserat uvealt melanom men studeras även på hudmelanom. I en fas III-studie randomiserades patienter med metastaserat uvealt melanom i första linjen till denna experimentella behandling eller prövarens val (pembrolizumab, ipilimumab eller dakarbazin). Totalöverlevnaden vid 1 år var 73 % för gruppen som fått tebentafusp och för kontrollgruppen 59 % och denna skillnad var statistiskt signifikant (95 % KI 0,37–0,71) 170. Knappt hälften av de tebentafusp-behandlade patienterna fick svårare biverkningar (grad 3–4) och de vanligaste var hudbiverkningar eller cytokinfrisättningsrelaterade biverkningar. Detta är den första studie som kunnat påvisa en överlevnadsfördel med läkemedelsbehandling i denna patientgrupp, och FDA samt EMA har godkänt behandlingen.

11.3.2

Perorala kinashämmare

Rekommendationer och evidens

  • Hos patienter med generaliserat melanom bör tumörer analyseras för eventuell förekomst av BRAFV600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör erbjudas behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare. (++++)
  • Behandling med imatinib kan övervägas vid c-KIT-muterade melanom. (++)
  • Behandling med NTRK-hämmarna entrektinib eller larotrektinib bör övervägas i utvalda fall vid avancerat malignt melanom som uttrycker neurotrofisk tyrosinreceptorkinas-genfusion (NTRK) för patienter som fått såväl checkpointhämmare som BRAF- och MEK-hämmare (vid BRAF-muterad sjukdom).
11.3.2.1

BRAF-hämmare: vemurafenib, dabrafenib och enkorafenib

BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla melanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på en BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K). Ibland kan BRAF-mutationsstatus skilja sig mellan primärtumören och metastaser och också mellan olika metastaser, varför det kan vara av värde att beställa en ny analys om bara primärtumören undersökts 224. Mutationen är vanligare hos yngre än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i ALM och mukosala melanom men är ovanligare 271. Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte BRAF-muterad 272.

BRAF-hämmaren vemurafenib studerades i fas II-studien BRIM 2 som visade att behandlingen gav objektiva responser hos över hälften av patienterna 273. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. Hos 50 % av de patienter som fick vemurafenib sågs objektiva responser jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin 274. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling 274275.

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och känslighet för både UVA (även genom fönsterglas) och UVB. Patienterna måste även kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden.

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt som vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie 276. Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan av dabrafenib. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber som biverkan vilket inte är fallet med vemurafenib.

Det senaste tillskottet av BRAF-hämmare är enkorafenib (se kombinationsbehandling nedan).

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare, även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK.

11.3.2.2

MEK-hämmare: trametinib, kobimetinib och binimetinib

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan.

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling 277. Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. Därefter har två andra MEK-hämmare, kobimetinib och binimetinib, registrerats i såväl USA som Europa. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan.

11.3.2.3

Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen BRAF- (dabrafenib) och MEK- (trametinib) hämmare jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen) 278. De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden 278279.

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib och trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling 280. I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas III) är vemurafenib och kobimetinib 281. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median, vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Färre patienter utvecklade också skivepiteltumörer i kombinationsgruppen jämfört med gruppen som fick standardbehandling.

Behandling med BRAF- och MEK-hämmarna enkorafenib och binimetinib har inom en randomiserad fas III-studie visat signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med vemurafenib (median 14,9 jämfört med 7,3 månader; HR 0,51, 95 % KI 0,39–0,67) och med enkorafenib i singelbehandling (median 14,9 jämfört med 9,6 månader; HR 0,77, 95 % KI 0,59–1,00, p <0,0001) 282. Den progressionsfria överlevnaden var även signifikant längre med enkorafenib jämfört med vemurafenib (median 9,6 jämfört med 7,3 månader; HR 0,68, 95 % KI 0,52–0,88) liksom den totala överlevnaden (median 23,5 jämfört med 16,9 månader; HR 0,76, 95 % KI 0,58–0,98). Vidare var den totala överlevnaden signifikant längre med enkorafenib och binimetinib jämfört med vemurafenib (median 33,6 jämfört med 16,9 månader; HR 0,61, 95 % KI 0,47–0,79, p <0,0001) och med enkorafenib (median 33,6 jämfört med 23,5 månader; HR 0,81, 95 % KI 0,61–1,06) 283. Bland biverkningarna sågs lägre frekvens av feber jämfört med vad som förväntas vid kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib, men det finns för närvarande inga direkta jämförelser mellan behandlingsgrupperna.

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling för avancerat malignt melanom godkänd av EMA för dabrafenib och trametinib och sedan november för vemurafenib och kobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV. Enkorafenib i kombination med binimetinib blev godkänt av EMA i september 2018 och rekommenderas av TLV sedan april 2019.

I fas III-studien DREAMseq randomiserades patienter med BRAF-muterat avancerat melanom till att i första linjen få antingen dabrafenib och trametinib följt av kombinationsimmunterapi vid progress eller kombinationsimmunterapi initialt och vid behandlingssvikt BRAF- och MEK-hämmare i andra linjen. Den beräknade totalöverlevnaden vid 2 år (primärt effektmått) var 72 % för gruppen som startade med ipilimumab och nivolumab jämfört med 52 % för de som fick peroral behandling i första linjen 284.

11.3.2.4

Kinashämmare vid cKIT-muterat melanom

Evidensen är låg för behandling med KIT-hämmare vid c-KIT-muterade melanom, men kan i enskilda fall övervägas hos patienter som har c-KIT-mutation och som inte är kandidater för kliniska prövningar, behandling med eller som har progredierat på behandling med CTLA-4 och/eller PD-1-hämmare.

Tre fas II-studier har visat behandlingssvar inklusive enstaka kompletta responser vid behandling med imatinib 400 mg 1–2 gånger dagligen vid KIT-muterat melanom 225285286. I dessa studier hade 24–54 % av patienterna objektiva behandlingssvar [287-289]. Det finns även rapporterat att patienter med c-KIT-muterat melanom svarar på behandling med andra KIT-hämmare som sorafenib, dasatinib eller nilotinib 290291.

11.3.2.5

NTRK-hämmare

Entrektinib (Rozlytrek®) hämmar tropomyosinreceptorkinaser specifikt. Behandlingen leder till objektiv respons i 79 % av fallen 292. Sedan maj 2021 finns entrektinib alternativt NTRK-hämmaren larotrektinib (Vitrakvi®) tillgängliga för patienter med solida tumörer som uttrycker en neurotrofisk tyrosinreceptorkinas-genfusion (NTRK) och som fått all etablerad behandling. Få patienter med melanom, endast 1/300 har en tumör som uttrycker NTRK. Behandling med entrektinib kan övervägas i utvalda fall för dessa patienter efter progress på checkpointhämmare och BRAF- och MEK-hämmare vid BRAF-muterad sjukdom.

11.3.3

Systemisk behandling vid hjärnmetastaserat melanom

Rekommendationer och evidens

  • Vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen ipilimumab (3 mg/kg) och nivolumab (1 mg/kg) övervägas oberoende av PD-L1-uttryck och BRAF-status. (++)
  • Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas. (++)

En fas II-studie med ipilimumab (3 mg/kg) och nivolumab (1 mg/kg) i 4 cykler följt av nivolumab i singelbehandling hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser utan tidigare strålbehandling, har vid 17 månaders uppföljning (data cut-off maj 2017) i median visat att den intrakraniella responsfrekvensen var dubbelt så hög (46 %) för patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som endast fick nivolumab (20 %) 293. Den intrakraniella progressionsfria överlevnaden var längre för behandling med ipilimumab och nivolumab i kombination oberoende av PD-L1-uttryck (> eller ≤ 1 %). En uppdatering av studien presenterades på ESMO 2019, vid uppföljningstid i median på 34 månader (data cut-off mars 2019), och visade att den intrakraniella responsraten var 51 % hos patienter behandlade med ipilimumab i kombination med nivolumab och 20 % hos patienter behandlade med nivolumab (arm B, patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser). Vid 3 års uppföljningstid var den progressionsfria överlevnaden 43 % respektive 15 %. Liknande data har rapporterats hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser i Checkmate 204-studien, där patienter fått samma kombinationsbehandling som ovan med ipilimumab och nivolumab följt av nivolumab 294. Patienterna uppvisade en intrakraniell objektiv responsfrekvens på 55 % varav 26 % med komplett respons. De extrakraniella behandlingssvaren (50 %) motsvarade den intrakraniella responsen. Den 6 månaders progressionsfria överlevnaden för intrakraniell sjukdom överskred 65 % och den 6 månaders totala överlevnaden 92 %. Även för den studien har uppdaterade data publicerats. Vid 20 månaders uppföljningstid var den objektiva responsraten 54 % hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser behandlade med ipilimumab och nivolumab 295. 
I annan en fas II-studie med 18 patienter med melanom utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas, där alla patienter fått behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg), visades att 22 % av patienterna hade en pågående partiell intrakraniell respons 296.

Således har enbart doseringen ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg undersökts hos melanompatienter med hjärnmetastaser, varför den doseringen rekommenderas i första hand vid hjärnmetastaser. Vidare kan, som diskuterat ovan, singelbehandling med PD-1-hämmare också leda till respons intrakraniellt och kan övervägas hos patienter med kontraindikation för behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab.

I de ovanstående studierna vid CNS-metastaserat melanom 293294295 gavs behandling oavsett PD-L1-uttryck i tumörcellerna. Bedömning av PDL-1-uttryck rekommenderas därför inte hos patienter med hjärnmetastaser.

Biverkningsprofilen motsvarade den som setts vid kombinationsbehandling med ipilimumab och nivolumab vid metastaserat melanom och ingen uttalad toxicitet i hjärnan rapporterades, se avsnitt 11.3.1.3 294297.

BRAF-hämmare kan ge god effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom 298299. I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara cirka 40 % 300. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 11.3.2.3.

Kombination av dabrafenib och trametinib har utvärderats i en fas-II studie hos patienter med BRAFV600-muterat melanom med både symtomgivande och asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare strålbehandling 301. I interimsanalysen rapporterades en responsfrekvens mellan 44 % och 60 %. Hos patienter med BRAFV600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser som inte tidigare fått strålbehandling mot hjärnmetastaserna var responsfrekvensen 58 % med en responstid på 5,6 månader i median. Den intrakraniella effekten av BRAF- och MEK-hämmare (> 90 % dabrafenib och trametinib) har även rapporterats i en retrospektiv studie (real-world data). Enkorafenib och binimetinib har enbart utvärderats i en fallserie som inkluderat 24 melanompatienter med hjärnmetastaser som tidigare hade behandlats med BRAF- och MEK- hämmare med eller utan helhjärnsbestrålning. Studien visade ett intrakraniellt behandlingssvar på 34 %. Ingen randomiserad studie som jämför behandling med immunterapi och behandling med BRAF- och MEK-hämmare för melanompatienter med hjärnmetastasering har genomförts. Enligt vad som framgår av studierna ovan var PFS i median vid 6 månader högre hos patienter som i första linjen behandlades med kombinationsimmunterapi (78–92 %) än hos de som behandlades med BRAF- + MEK-hämmare (44 %). (Kombinationsbehandling med immunterapi vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör därför övervägas oberoende av BRAF-mutationsstatus.)

11.3.4

Cytostatikabehandling

Rekommendationer

  • Behandling med dakarbazin eller temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration. (+++)
  • Systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema är ett vedertaget behandlingsalternativ som kan övervägas efter svikt på eller om kontraindikation föreligger för ovan nämnda behandlingar med checkpoint- eller kinashämmare. (+++)

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen 302. Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling. 

Cytostatikabehandling, eventuellt i kombination, används ofta vid metastaserat mukosalt melanom eller ögonmelanom, men behandlingen har sällan någon tydlig effekt på sjukdomen.

11.3.4.1

Dakarbazin

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av melanom. När DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel får man objektiv respons hos 
10–20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader 302.

11.3.4.2

Temozolomid

Temozolomid är en peroral analog till DTIC, som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och även passera blodhjärnbarriären.
En randomiserad fas III-studie vid metastaserat melanom gav samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad 303 och dessutom bättre livskvalitet 304. Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling 304.

11.3.4.3

Övriga cytostatika

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, ger responser hos upp till 20 % av patienterna. Cytostatika som kan användas är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner 302. Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie 305.

11.3.4.4

Kombinationskemoterapi

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi 302306. I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel 307.

11.3.4.5

Andra linjens behandling

Rekommendationer och evidens

  • Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas. 
(+/++)

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.

11.3.5

Möjliga framtida behandlingar

11.3.5.1

Terapeutiska vacciner

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling.

Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling 308.

11.3.5.2

Autologa T-celler

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges innan Tcellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar 309310. Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet 311.

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter 312. Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.

För studier pågående i Sverige, se databasen Cancerstudier i Sverige.

11.3.6

Behandling av spritt, icke-operabelt melanom hos gravida

Rekommendationer

  • Gravida kvinnor med melanom bör diskuteras och handläggas vid en MDK.

Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för ställningstagande till sectio.

Den samlade erfarenheten av perorala kinashämmare och immuncheckpointhämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor. Dessa rekommenderas därför vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten, där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes 313.

Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet 314.

En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper i kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer därav) eller inte 315.

Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, bland annat korrelerat till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern 314.

11.3.7

Fertilitetsfrågor i samband med onkologisk behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare

Rekommendationer

  • Påverkan på fertiliteten bör diskuteras med både kvinnor och män i fertil ålder innan start av behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare. Om patienten har barnönskan bör hen remitteras till en reproduktionsmedicinsk specialist för rådgivning och ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder, som infrysning av ägg eller embryon resp. infrysning av spermier.
  • Säker preventivmetod bör rekommenderas till både kvinnor och män under behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare och sex månader efter att sista behandlingen avslutats.
  • Amning rekommenderas inte under behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare.
11.3.7.1

Evidensläge

Överlevnaden i avancerat melanom har förbättrats avsevärt med de nya onkologiska behandlingarna, som nu även rekommenderas i adjuvant syfte till patienter som opererats för stadium III-melanom. Detta har inneburit att fertilitetsfrågor aktualiserats för fler melanompatienter än tidigare. I nationella (RCC) och internationella riktlinjer (ESMO, ASCO) rekommenderas det att patienter som får cancerbehandlingar som kan påverka deras fertilitet bör erbjudas rådgivning hos en reproduktionsmedicinsk specialist för ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder. Det finns dock begränsad kunskap om hur fertiliteten påverkas av godkända immuncheckpointhämmare och målriktade behandlingar. Det gäller även för behandlingarnas påverkan på foster och barn vid graviditet och amning. Det finns inga stora studier på fertilitet med dessa behandlingar och den kunskap som finns baseras på bl.a. djurstudier, fallbeskrivningar och antaganden utifrån läkemedlens kända biologiska mekanismer och biverkningar. Läkemedels påverkan på människors fertilitet är ett område som etiskt är svårt att studera och därför är det inte att vänta att det kommer tydliga svar på alla frågor. Nuvarande rekommendationer grundas därför till stor del på att man i dessa betydelsefulla frågor alltid bör ta det säkra för det osäkra. Här nedan sammanfattas nuvarande kunskapsläge och rekommendationer om fertilitetsfrågor hos melanompatienter under onkologisk behandling.

11.3.7.2

Immuncheckpointhämmare

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Kvinnors fertilitet kan påverkas av behandling med immuncheckpointhämmare, framför allt då endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är vanliga. De förekommer hos ca 15 % av patienter som får PD-1-hämmare som singelbehandling och ca 30 % som får kombinationsimmunterapi med ipilimumab och nivolumab 231263316317. Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är dessutom betydligt vanligare hos premenopausala kvinnor jämfört med både postmenopausala kvinnor och män 318.

Hypotyreos är den vanligast förekommande endokrinologiska biverkan och ses hos ca 10 % av dem som behandlas med PD-1-hämmare och 15 % av dem som behandlas med kombinationsimmunterapi 231263316317319. Hypotyreos (i normal population) påverkar kvinnlig fertilitet eftersom störningar i sköldkörtelhormonerna påverkar menstruationscykel och ägglossning samt ökar risken för missfall 320. Sköldkörtelhormonsubstitution (i normal population) återställer oftast fertiliteten 320.

Hypofysit är en mindre vanligt förekommande biverkan (1–2 % med PD-1-hämmare i singelbehandling och ca 5 % med kombinationsimmunterapi) 231263 men kan ha en betydande påverkan på kvinnors fertilitet 321322. Hypofysens sekretion av LH och FSH, som är nödvändiga för en normal menstruationscykel och graviditet, påverkas ofta vid hypofysit 316317321322. En kvinna som får sådan svikt i sin gonadfunktion blir därför infertil och behöver reproduktionsmedicinsk behandling för att kunna bli gravid och för att kunna behålla graviditeten 321322.

Djurstudier har visat att immuncheckpointhämmarnas antikroppar kan binda till vävnader i äggstockarna, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet 323324325. Djurstudier har även visat att antikropparna passerar över placentan till fostret och att höga doser av nivolumab och ipilimumab kan orsaka missfall 323325. Sannolik verkningsmekanism är att dessa läkemedel som ökar immunsystemets kapacitet att känna igen och attackera främmande celler därigenom kan öka risken för avstötning av fostret 323. Hos levande född avkomma till ipilimumab-exponerade honor sågs ungar med missbildningar, medan det hos nivolumab-exponerade honor inte noterades några kliniska avvikelser, som missbildningar eller undervikt hos ungarna 326327. Inga reproduktionstoxikologiska studier är gjorda med pembrolizumab 323.

I de enstaka fallrapporter som publicerats hittills om barn som fötts av mödrar som behandlats med immuncheckpointhämmare under graviditet har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar 328329330331. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet. I kliniska prövningar för immuncheckpointhämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fem månader efter det att behandlingen avslutades. Här är det svårt att avgöra hur länge rekommendationen ska sträcka sig efter avslutad behandling, för även om halveringstiden för dessa antikroppar inte är längre än fyra veckor kan biverkningar uppträda under flera månader efter avslutad behandling och effektiv bindning till receptorerna finnas kvar i flera månader eller t.o.m. år 323.

Det finns inga studier av om någon av de godkända checkpointhämmarna utsöndras i bröstmjölk, men eftersom det är känt att andra antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för barnet inte uteslutas 326.

Manlig fertilitet

Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är mindre vanliga hos män än hos kvinnor, men eftersom dessa biverkningar är så pass vanliga är det relativt många män som kan drabbas 323. Hypotyreos (i normal population) kan påverka manlig fertilitet och t.ex. orsaka sämre spermakvalitet 332. Hypofysit kan ha en betydande påverkan på mäns fertilitet eftersom hypofysens sekretion av LH- och FSH-hormonerna ofta påverkas, med minskade testosteronnivåer och erektil dysfunktion och minskad spermakvalitet som följd 323. Dessa patienter erbjuds substitution med testosteroninjektioner men det är inte säkert om fertilitetsfunktionen blir helt återställd. Djurstudier har även visat att antikropparna kan binda till vävnader i testiklar, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet 323324325.

11.3.7.3

Målriktad behandling (BRAF- och MEK-hämmare)

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Det finns inga större studier som specifikt undersökt fertilitet och reproduktion hos patienter behandlade med BRAF- och MEK-hämmare. Djurstudier har dock visat påverkan på äggstockar och ägglossning vid exponering för dabrafenib, trametinib eller kobimetinib 333334335336337. Det sågs även toxiska effekter på foster där honan exponerats för dabrafenib, trametinib, enkorafenib eller binimetinib 333334335336337.

I de enstaka fallrapporter som publicerats om barn som fötts av mödrar som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare under graviditeten har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar 338339. I kliniska prövningar för BRAF- och MEK-hämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fyra månader efter det att behandlingen avslutades.
Det finns inga studier av om någon av de godkända BRAF- och MEK-hämmarna utsöndras i bröstmjölk, men det är inte osannolikt att de små molekyler som dessa läkemedel utgör kan utsöndras. Risk för barnet kan därför inte uteslutas.

Manlig fertilitet

Djurstudier har visat att testiklarna skrumpnat vid exponering för dabrafenib, trametinib och kobimetinib 333334335336337. I de fallrapporter som hittills publicerats finns en man där tydlig försämring i spermakvalitet noterades efter det att behandling med dabrafenib och trametinib initierades 340. Hos ytterligare en man som behandlats med dabrafenib och trametinib sågs marginell påverkan på spermakvaliteten, men denna man kunde trots detta, under pågående behandling, på naturligt sätt bli far till ett friskt barn som föddes efter en fullgången graviditet 341. Det har även rapporterats om en man där det inte sågs någon skillnad i spermakvalitet under pågående behandling med vemurafenib, och även denna man blev under pågående behandling far till ett för tidigt fött men friskt barn 340. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta så är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet.