Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Systemisk behandling

Rekommendationer

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-skalan bör användas för gradering av biverkningar i samband med onkologisk behandling, CTCAE version 5.0 nationella regimbiblioteket.
  • Patienter med högriskmelanom (stadium IIB–C, III eller IV) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya behandlingar.
11.1

Neoadjuvant behandling

Neoadjuvant behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab eller i singelbehandling vid stadium III-melanom alternativt med dabrafenib och trametinib vid operabelt BRAF-muterat stadium III–IV-melanom har visat positiv effekt på återfallsfri överlevnad och studeras fortfarande inom ramen av kliniska prövningar (Amaria et al., 2018; Blank et al., 2018). Dessa behandlingar är inte godkända av European Medical Agency (EMA) eller U.S. Food and Drug Administration (FDA) och användning utanför kliniska prövningar rekommenderas för närvarande inte.

11.2

Adjuvant systemisk behandling

Evidens och rekommendationer

  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab) leder till en förlängd återfallsfri överlevnad för patienter med stadium IIIB–C- och IV-melanom (AJCC 7) (++++).
  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (pembrolizumab) leder till en förlängd återfallsfri överlevnad för patienter med stadium III-melanom (++++).
  • Adjuvant behandling med BRAF- i kombination med MEK-hämmare, (dabrafenib och trametinib) leder till en förlängd återfallsfri och total överlevnad för patienter med BRAF-muterat stadium III-melanom (++++).
  • Adjuvant behandling bör förankras på MDK (se kapitel 9 Multidisciplinär konferens).
  • Oavsett tumörens BRAF-mutationsstatus bör ett års adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab eller pembrolizumab) övervägas vid stadium IIIB–D-melanom (AJCC 8), förutom vid icke-ulcererad tumör med ockult lymfkörtelmetestasering (positiv SN) (++++). Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab vid stadium IIIA rekommenderas inte.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas för patienter med radikalt opererat stadium IV-melanom (AJCC 8).
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas vid ALM.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab rekommenderas inte för mukosala melanom.
  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab bör påbörjas inom 12 veckor efter senaste operationen och pågå under ett år.
  • Hos patienter som är aktuella för systemisk adjuvant behandling bör tumören analyseras för eventuell förekomst av BRAFV600-mutation.
  • Då tumören är BRAF-muterad bör ett års adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib övervägas vid stadium IIIB-D-melanom, förutom vid icke-ulcererad tumör med ≤ 1 mm tumörbörda i SN. (++++) Adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib vid stadium IIIA rekommenderas inte.
  • Det är lämpligt att låta patienter genomgå helkropps FDG-PET-DT alternativt DT torax-buk-hjärna efter 6 månaders adjuvant behandling.
  • Adjuvant behandling med CTLA-4-blockare, interferon eller BRAF-hämmare i singelbehandling rekommenderas inte på grund av den begränsade effekten på överlevnaden och/eller uttalade biverkningar (++++).
  • Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) -tumörer). De läkemedel, förutom interferon, som tas upp i detta avsnitt beskrivs närmare i texten om spridd, icke-operabel sjukdom, avsnitt 11.3.
11.2.1

Adjuvant behandling med PD-1-hämmare

I en randomiserad fas III-studie jämfördes adjuvant behandling med PD-1-hämmaren nivolumab i dosen 3 mg/kg varannan vecka med ipilimumab i högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka) för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIB, IIIC och IV enligt AJCC 7) (J. Weber et al., 2017). Behandlingarna gavs under ett år, och den återfallsfria överlevnaden var signifikant bättre för gruppen som fick PD-1-hämmaren som också tolererades bättre än ipilimumab. Den återfallsfria överlevnaden vid ett år var i median 70,5 % (95 % CI 66,1–74,5) i nivolumabgruppen jämfört med 60,8 % (95 % CI 56,0–65,2) i ipilimumabgruppen (HR 0,65; 95 % CI 0,51–0,83; P < 0,001). Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar rapporterades hos 14,4 % i nivolumabgruppen jämfört med 45,9 % i ipilimumabgruppen, där 42,6 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 9,7 % i nivolumabgruppen. Denna studie visar således en bättre effekt på återfallsfri överlevnad och färre allvarliga biverkningar vid adjuvant behandling med nivolumab, jämfört med ipilimumab. Vid fyraårsuppföljningen förelåg ingen signifikant skillnad i totalöverlevnad mellan grupperna (P. A. Ascierto et al., 2020)

I studien ingick inte stadium IIIA enligt den tidigare stadieindelningen AJCC 7, men enligt den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 så bör ett mindre antal patienter (n = 43) omklassificeras till stadium IIIA (Gershenwald et al., 2017; Gershenwald JE, 2017; Malignant Melanoma of Skin. In: TNM Classification of Malignant Tumours, 2017). Stadium IIIA definieras utifrån den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 som pT-stadium pT1a–b samt pT2a med N-stadium N1–2a (Gershenwald et al., 2017; Gershenwald JE, 2017). Det föreligger därför stor osäkerhet om effekten av adjuvant behandling för denna grupp. Stadium IIIA har enligt den nuvarande stadieindelning AJCC 8 god prognos (Alexander M. M. Eggermont et al., 2019).

PD-1-hämmaren pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka jämfördes med placebo i en randomiserad fas III-studie för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIA–C, AJCC 7) (A. M. M. Eggermont et al., 2018). I denna studie krävdes, för IIIA, tumörbörda > 1 mm i portvaktskörtelbiopsi för att inkluderas. Den återfallsfria överlevnaden vid 12 månader var i median 75,4 % (95 % CI 71,3–78,9) i pembrolizumabgruppen jämfört med 61,0 % (95 % CI 56,5–65,1) för placebo (HR 0,57; 95 % CI 0,43–0,74; P < 0,001). Vid 3-årsuppföjningen var den metastasfria överlevnaden 22.3 % för de som fått PD-1-hämmare mot 37.3 % i placebogruppen (Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (Alexander M. Eggermont et al., 2020).

Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar var högre i pembrolizumab-gruppen jämfört med placebo (14,7 % jämfört med 3,4 %) och var jämförbara med tidigare kända biverkningar vid behandling med PD-1-hämmare.

I dessa studier påbörjades behandling inom 12 respektive 13 veckor efter operationen, och patienter med ögonmelanom ingick inte i studierna. Effekten av adjuvant behandling med nivolumab har inte visat signifikanta resultat på den återfallsfria överlevnaden för mukosala melanom vid stadium III. Mukosala melanom ingick inte i studien med adjuvant pembrolizumab. En mindre andel patienter med ALM ingick i studien som jämförde adjuvant nivolumab med ipilumumab.

I den dubbelblinda fas II-studien Immuned randomiserades patienter (n=167) som radikalbehandlats (kirurgi eller strålbehandling) för malignt melanom i stadium IV till behandling med nivolumab + ipilimumab, nivolumab eller placebo. Vid 2 år var 70 % av de som fått kombinationsimmunterapi, 42 % i nivolumabgruppen och 14 % i placebogruppen recidivfria och dessa skillnader var statistiskt signifikanta (Zimmer et al., 2020).

Det saknas prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingarna.

Varannan eller var fjärde veckas adjuvant behandling rekommenderas för nivolumab enligt EMA:s godkända indikation.

Pembrolizumab är i adjuvantsituationen registrerat för 3-veckors och 6-veckors doseringsintervall.

Sedan november 2018 rekommenderas adjuvant behandling med PD-1-hämmare av NT-rådet.

En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske för patienter som har BRAF-muterat melanom och är aktuella för adjuvantbehandling avseende om dessa bör behandlas med PD-1-hämmare eller med trametinib + dabfrafenib.

Behandlingsrekommendationer från ESMO ger kompletterande information om bl a uppföljning (
Keilholz et al., 2020; Michielin et al., 2020).

11.2.2

Adjuvant behandling med kinashämmare

I en randomiserad fas III-studie fick patienter med BRAFV600E- eller BRAFV600K-muterat stadium III-melanom adjuvant behandling med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen i kombination med trametinib 2 mg en gång dagligen alternativt med placebo under 12 månader efter radikal operation (G.V. Long et al., 2017). Den 3-åriga återfallsfria överlevnaden i kombinationsgruppen var 58 % jämfört med 39 % i placebogruppen (HR 0,47; 95 % CI 0,39–0,58; P < 0,001). Den totala överlevnaden efter 3 år var 86 % i kombinationsgruppen och 77 % i placebogruppen (HR 0,57; 95 % CI 0,43–0,79; P < 0,001). Biverkningarna (41 % grad III–IV) motsvarade de som rapporterats vid kombinationsbehandling vid fjärrmetastaserat (stadium IV) melanom. Den återfallsfria överlevnaden var signifikant högre med adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib jämfört med placebo även vid längre uppföljningstid på 44 månader (HR 0,53; 95 % CI 0,42–0,67) (Hauschild et al., 2018). Vid uppföljningen av den 5-åriga överlevnaden var 52% av de behandlade patienterna respektive 36% av patienterna med placebi åtefallsfria (HR för återfall eller död 0.51; 95% CI 0.42-0.61) (Dummer et al., 2020). Värdet av adjuvant singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib undersöktes i fas III-studien BRIM-8, där den sjukdomsfria överlevnaden inte skilde sig signifikant mellan grupperna vid ett år (Maio et al., 2018).

Sedan mars 2019 rekommenderas adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib av TLV.
ESMOs nya behandlingsrekommendationer ger ytterligare information om användning av BRAF- och MEK- hämmare vid adjuvant terapi (
Keilholz et al., 2020; Michielin et al., 2020).

11.2.3

Adjuvant behandling med CTLA-4-hämmare

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab i hög dos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) har inom en randomiserad studie visat förbättrad återfallsfri och total överlevnad jämfört med placebo (A. M. Eggermont et al., 2016). Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen, och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo).

11.2.4

Adjuvant interferonterapi

Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högrisk-melanom (stadium IIB–C (T4) –III) med HDIFN (Introna) blev godkänd (Kirkwood et al., 1996). Dessa goda resultat på totalöverlevnaden har dock inte kunnat reproduceras i senare studier (Kirkwood et al., 2000; Kirkwood et al., 2004).

Adjuvant behandling med interferon i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen signifikant förlängd total överlevnad (Hansson et al., 2011; Wheatley, 2007).

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för interferonbehandling (A. M. Eggermont et al., 2012).

Adjuvant behandling med interferon är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar (P. A. Ascierto et al., 2013; Brandberg et al., 2012; Loquai et al., 2011).

11.2.5

Adjuvant cytostatikabehandling

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (Verma et al., 2006).

11.3

Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom

Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling, bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning med FDG-PET-DT alternativt DT torax-buk-hjärna enligt avsnitt 10.2.3.

Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserad sjukdom men det finns fall då diagnosen står klar ändå, till exempel för patienter som opererats för melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt, men notera att S-100b i plasma inte är validerad som markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör, ALM, melanom på hud med kronisk solskada samt mukosala melanom kan även c-KIT-mutationsanalys utföras för ställningstagande till behandling med c-KIT-hämmare såsom imatinib (Curtin et al., 2006; Hodi et al., 2013). Se även avsnittet nedan om kinashämmare vid icke-BRAF-muterat melanom.

Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 9 Multidisciplinär konferens (MDK)).

Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör hen informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande, se RCC:s webplats Cancerstudier i Sverige

Palliativ vård är inte endast vård i livets slutskede, utan kan vara aktuell även som stöd under palliativ onkologisk behandling. Palliativ vård kan också vara ett alternativ till onkologisk behandling. Onkologisk antitumoral behandling rekommenderas i regel inte till patienter med WHO performance status >2, allmäntillståndet ska regelbundet bedömas under behandling. Information om hur palliativ vård fungerar rekommenderas till patienter och anhöriga tidigt i ett palliativt förlopp. När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta.

Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec, T-VEC). De övriga sex läkemedlen är kinashämmare, vemurafenib,dabrafenib och enkorafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib, kobimetinib och binimetinib (MEK-hämmare), som alla verkar genom att blockera olika steg i MAP-kinas-signalkedjan i cancercellen.

Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:

  • immunterapi
  • perorala kinashämmare
  • cytostatikabehandling.

Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat  patienter i dåligt allmäntillstånd. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i rutinverksamheten.

Behandlingsscheman samt information om hur biverkningar bör monitoreras och behandlas finns på hemsidan för det nationella regimbiblioteket.

För systemiska onkologiska behandlingar finns nu även Läkemedelsregistret:

För information om ordnat införande av läkemedel hänvisas till texten om cancerläkemedel på RCC:s webplats.

Se även bilagorna om ögonmelanom och mukosala melanom för mer information om dessa subgrupper.

11.3.1

Immunterapi, immunstimulerande antikroppar

11.3.1.1

PD-1-hämmare: nivolumab och pembrolizumab

Evidens och rekommendationer

  • Primärbehandling med PD-1-hämmare (nivolumab eller pembrolizumab) bör övervägas vid generaliserat melanom och kan övervägas vid mukosala melanom.
  • Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör behandling med PD-1-hämmare inför andra linjens behandling övervägas.
    för melanom i huden (++++)
    för melanom i slemhinna (++)

För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera behandlingen till patienter med ögonmelanom.

Nivolumab och pembrolizumab är de två tillgängliga antikroppar som används och som båda hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och dessa antikroppar förhindrar att PD-1 binder till sina proteinligander (PD-L1 eller L2) på cancercellernas yta. Detta gör att en inhibitorisk signal hämmas varvid immunsystemet reaktiveras.

Genomförda kliniska studier visar att anti-PD-1-antikropparna oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt ger en längre överlevnad än ipilimumab. PD-1-hämmarna ges av detta skäl (till skillnad från ipilumumab, se nedan) till dess att sjukdomsprogress konstateras.

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke-BRAF-muterade tumörer till antingen första linjens behandling med nivolumab eller dakarbazin (Robert, Long, et al., 2015; J. S. Weber et al., 2015). För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) (Robert, Long, et al., 2015). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad behandling (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin) (J. S. Weber et al., 2015). Frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen var 27 % (mot 10 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen), medan inga signifikanta skillnader i överlevnad mellan grupperna förelåg (Larkin et al., 2017; J. S. Weber et al., 2015).

Godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på dels en fas I-studie som inkluderade olika cancerformer, dels två randomiserade studier (Ribas et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015; Schachter et al., 2017). I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab hos patienter med BRAF-muterad tumör som fått både ipilimumab och peroral kinashämmare (Ribas et al., 2015). Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos, så fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen). Data för 1-årsöverlevnad är ännu inte tillgängliga.

I den andra trearmade randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) jämfördes behandling med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) givet varannan respektive var 3:e vecka med ipilimumab (Robert, Schachter, et al., 2015). Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium, och vid dosering av PD-1-hämmare var 3:e vecka var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) och 2årsöverlevnaden 55 % (mot 43 % i ipilimumabgruppen) (Robert, Schachter, et al., 2015; Schachter et al., 2017).

Se nedan under kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare vid mukosala melanom.

Den verkliga effekten på totalöverlevnad i ovanstående studier kommer aldrig att kunna fastställas, eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna ofta korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i både första och andra linjen och även efter progress på ipilimumab-behandling. PD-1-hämmarna är dessutom verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke-BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller med BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören verkar dock ha större sannolikhet att svara på behandling än dem med lägre uttryck (Topalian et al., 2016).

Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab och sedan april 2017 nivolumab eller pembrolizumab av NT-rådet (Nya terapier) för behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pembrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur både effektivitets- och toxicitetssynpunkt.

Nivolumab är sedan mars 2018 registrerat för behandling var 4:e vecka i fast dos (480 mg), vilket rekommenderas i första hand. Nivolumab 240 mg, godkänd 2018, i fast dos varannan vecka kan vara aktuell i särskilda fall, till exempel vid biverkningar. Pembrolizumab i fast dos (200 mg) var 3:e vecka eller i fast dos (400 mg) var 6:e vecka är godkänt sedan mars 2019. Vid start av behandling med PD-1-hämmare är det viktigt att beakta att falsk progress förekommer och då vanligtvis relativt tidigt i behandlingsförloppet.

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1-hämmare i monoterapi på metastaserat ögonmelanom, retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket ringa (<5 %)(Malignant Melanoma of Skin. In: TNM Classification of Malignant Tumours, 2017).

Det finns inga publicerade resultat från någon randomiserad studie vid melanom med primärt mål att undersöka behandlingsuppehåll istället för att behandla till progress (Sullivan et al., 2018). Frågan har däremot undersökts i en randomiserad studie vid avancerad lungcancer av skivepiteltyp (Spigel et al., 2017). Patienter som fortfarande fick behandling efter ett år (n = 220) randomiserades till fortsatt behandling med nivolumab (standardförfarande) alternativt behandlingsuppehåll. Den progressionsfria överlevnaden blev signifikant sämre för gruppen som fick göra uppehåll och en trend till sämre total överlevnad (sekundärt effektmått) för uppehållsgruppen sågs, samtidigt som längre uppföljning behövs innan slutgiltig analys kan göras. Resultat från en studie med patienter vars metastaserande melanom gått i komplett remission på pembrolizumab och som därefter fått avsluta behandlingen indikerar att detta förfarande inte försämrar prognosen (Robert et al., 2018). I studien var 90 % av de som inte fick ytterligare systemisk behandling efter uppnådd komplett remission (n = 67) återfallsfria och inga tecken till sjukdomsprogress sågs efter en medeluppföljningstid på 24 månader.

I en retrospektiv studie med PD1-hämmare vid metastaserat malignt melanom (n=52) inleddes behandlingsuppehåll efter ungefär ett år när CR uppnåtts för 25 %, PR för 54 % och SD för 21 %. Efter en uppföljningstid på 21.5 månader i median hade 75 % ännu inte progredierat (Pokorny et al., 2021).

Slutsatsen är att för patienter som haft långvarig nytta av behandling med PD-1-hämmare kan man överväga att avsluta behandlingen. Framför allt finns stöd för avslut vid komplett svar som bekräftats med förnyad radiologisk undersökning minst 4 veckor efter att radiologiskt komplett svar konstaterades första gången, alternativt om patienten har fortsatt stabil sjukdom efter 2 års behandling (Keilholz et al., 2020; Robert et al., 2020). Ytterligare information om uppföljning finns beskriven i ESMOs nya rekommendationer om hantering av metastaserat melanom (Keilholz et al., 2020; Michielin et al., 2020).

11.3.1.2

CTLA-4-hämmare: Ipilimumab

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna, men verkar i ett tidigare skede i T-cellernas utveckling än PD-1-hämmarna. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna, men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) som andra linjens behandling, och för första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling där signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter 2 år (Hodi et al., 2010). I ytterligare en fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen (Robert et al., 2011). Man fann att den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader). I en fas III-studie undersöktes om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) (P. e. a. Ascierto). Totalöverlevnaden var signifikant bättre för högdosgruppen med en 3årsöverlevnad på 31 % mot 23 % för de som fick låg dos, samtidigt som biverkningarna var avsevärt högre för de patienter som behandlades intensivare.

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab, är dessa således att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd.

Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som behandling med PD-1-hämmare. Framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena, inte sällan efter 10–12 veckors behandling.

11.3.1.3

Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare

Evidens och rekommendationer

  • Behandling med ipilimumab och nivolumab bör övervägas vid generaliserat melanom, generaliserat mukosalt melanom för patienter i gott allmäntillstånd vid PD-L1-uttryck < 1 % i tumörcellerna i metastas i första hand.
  •  Kliniska prövningar bör övervägas vid generaliserat ögonmelanom. Behandling med ipilimumab och nivolumab kan övervägas vid generaliserat ögonmelanom och PD-L1 uttrycket är ingen prediktiv faktor. NT-rådets rekommendation för behandling med ipilimumab och nivolumab avser dock inte metastaserande ögonmelanom.

  • Kombinationen nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg kan övervägas vid metastaserat melanom för att minska risken för allvarliga immunrelaterade biverkningar.
    för melanom i huden (++++)
    för melanom i slemhinna (++)
    för melanom i öga (++)

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab och PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67) (Larkin, Hodi, et al., 2015). Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen, men toxiciteten var uttalad för kombinationsbehandlingen med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 %. Antalet objektiva responser var signifikant fler i den kombinationsbehandlade gruppen och man fann dessutom att de som saknade PD-L1-uttryck i sin tumör även tycktes ha fått en överlevnadsvinst av att få ipilimumab i tillägg till nivolumab, se rekommendation nedan (Larkin, Hodi, et al., 2015; Wolchok et al., 2017). Femårsöverlevnaden var signifikant bättre för de patienter som fick PD1-hämmare (Larkin et al., 2019).

En fas IIIb/IV-studie (Checkmate 511) har visat att kombinationen nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg gav motsvarande effekt på behandlingsresponser samt progressionsfri och total överlevnad som kombinationen nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg, men signifikant lägre andel allvarliga (grad 3–5) immunrelaterade biverkningar, 34% (95% CI 27,0–41,3) o jämfört med 48 % (95 % CI 40,8–55,9) (Lebbe et al., 2019).

Det finns inga publicerade studier som specifikt studerat behandling med PD-1-hämmare hos patienter med mukosala melanom, men data finns från studier som inkluderat melanom såväl som ALM och mukosala melanom. Aggregerade data från dessa prövningar visar generellt lägre behandlingssvar vid mukosala melanom, och att denna typ av melanom skulle kunna ha större nytta av kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab (D'Angelo et al., 2017; Hamid et al., 2018; Shoushtari et al., 2016).

I en explorativ analys av tre randomiserade prövningar av totalt 1 600 patienter med inoperabelt stadium III–IV-melanom varav 84 patienter med mukosala melanom som fått pembrolizumab med eller utan tidigare behandling med ipilimumab, uppvisade 19 % av patienterna med mukosala melanom objektiva behandlingssvar som varade 27,6 månader i median. Den progressionsfria och totala överlevnaden var 2,8 månader respektive 11,3 månader i median (Shoushtari et al., 2016).

En retrospektiv analys av 35 patienter med metastaserat mukosalt melanom och 25 patienter med metastaserat ALM som fått behandling med pembrolizumab eller nivolumab (där majoriteten av patienterna även fått föregående behandling med ipilimumab), visade objektiva behandlingssvar hos 23 % av patienterna med mukosala melanom och hos 32 % av patienterna med ALM (Shoushtari et al., 2016). Den progressionsfria överlevnaden var i median 4 månader.

En sammanställning av sex kliniska prövningar vid mukosala melanom har visat att kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab har bättre effekt än singelbehandling med nivolumab (D'Angelo et al., 2017). De objektiva behandlingssvaren var 23 % vid singelbehandling med nivolumab jämfört med 41 % vid melanom. De objektiva behandlingssvaren vid nivolumab och ipilimumab i kombination var 37 % vid mukosala melanom jämfört med 60% vid melanom. Den progressionsfria överlevnaden var 5,9 månader i median vid mukosala melanom jämfört med 11,7 månader för hudmelanomen.

Två enarmade fas 2 studier på patienter med metastaserat ögonmelanom (N=52 respektive N= 33) har visat att nivolumab 1mg/kg i kombination med ipilumumab 3mg/kg givet var tredje vecka i fyra cykler följt av nivolumab 3mg/kg som underhållsbehandling i upp till två år resulterar i objektiva responser hos 11.5% (95% CI 2.9-20.2) respektive 18.0% (95% CI 7.0-35.5). Klinisk nytta (disease control rate/clinical benefit rate) konstaterades i 63.5% respektive 51.5% av patienterna. Medianuppföljningen var 12.9 respektive 13.0 månader med en progression-fri överlevnad på 3.0 respektive 5.5 månader. Den totala överlevnaden i median var 12.7 månader respektive 19.1 månader och 1-års överlevnaden 52% respektive 5% . Grad 3-5 biverkningar observerades hos 57.7% respektive 40% av patienterna (Pelster et al., 2020; Piulats et al., 2021).

En retrospektiv studie på 89 patienter över samma kombinationsbehandling har visat resultat i linje med dessa studier med objektiva responser hos 11.6% och en median överlevnad på 15 månader (Najjar et al., 2020).

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1 hämmare i monoterapi på metastaserat ögonmelanom, retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket ringa (<5%) (Schank et al., 2019).

Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinationsbehandlingen). Biverkningarna omfattar till exempel hudutslag, kolit, hypofysit, tyreoidit, pneumonit, binjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt. En noggrann uppföljning av patienterna via kontaktsköterskan är av högsta vikt. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och annan immunsupprimerande behandling såsom infliximab enligt algoritm (Gangadhar et al., 2014).

Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderas ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter med avancerat melanom och som bedöms tolerera den kombinerade behandlingen samt har ett PD-L1-uttryck på < 1 % i tumörcellerna i metastas i första hand. Denna rekommendation gäller förutsatt att en stoppregel på 22 månader tillämpas.

11.3.1.4

Vaccinering

Under och 6 månader efter behandling med ipilimumab bör vaccinering undvikas, förutom mot covid 19. Vaccinering rekommenderas som för övriga befolkningen (Socialstyrelsens riktlinjer) vid behandling med övriga checkpointhämmare (Wijn et al., 2018).

11.3.1.5

Immunstimulerande genterapi

Rekommendationer

  • T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom med minst en injicerbar metastas samt utan spridning till viscerala organ. Behandlingen kan användas efter diskussion vid MDK men inte som rutinbehandling.

Det vetenskapliga underlaget för denna behandling är en fas III-studie av melanom som visade en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (Andtbacka et al., 2015).

Den första behandlingen bör ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som bör injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. Se vidare i FASS

Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning.

11.3.1.6

Elektrokemoterapi

Evidens och rekommendationer

  • Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi. (++)

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel (Martya, 2006).

11.3.2

Perorala kinashämmare

Evidens och rekommendationer

  • Hos patienter med generaliserat melanom bör tumörer analyseras för eventuell förekomst av BRAFV600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör erbjudas behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare. (++++)
  • Behandling med imatinib kan övervägas vid c-KIT-muterade melanom. (++)
11.3.2.1

BRAF-hämmare: Vemurafenib, dabrafenib och enkorafenib

BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla melanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på en BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K). Ibland kan BRAF-mutationsstatus skilja sig mellan primärtumören och metastaser och också mellan olika metastaser, varför det kan vara av värde att beställa en ny analys om bara primärtumören undersökts (Valachis et al., 2017). Mutationen är vanligare hos yngre än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i ALM och mukosala melanom men är ovanligare (Omholt et al., 2011). Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte BRAF-muterad (Kilic et al., 2004).

BRAF-hämmaren vemurafenib studerades i fas II-studien BRIM 2 som visade att behandlingen gav objektiva responser hos över hälften av patienterna (Sosman et al., 2012). I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. Hos 50 % av de patienter som fick vemurafenib sågs objektiva responser jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin (McArthur et al., 2014). Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (P. B. Chapman et al., 2017; McArthur et al., 2014).

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och känslighet för både UVA (även genom fönsterglas) och UVB. Patienterna måste även kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden.

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt som vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (Hauschild et al., 2012). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan av dabrafenib. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber som biverkan vilket inte är fallet med vemurafenib.

Det senaste tillskottet av BRAF-hämmare är enkorafenib (se kombinationsbehandling nedan).

Strålbehandling bör inte ges samtidigt som behandling med BRAF-hämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 12 Strålbehandling.

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare, även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK.

11.3.2.2

MEK-hämmare: trametinib, kobimetinib och binimetinib

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan.

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (Flaherty, Robert, et al., 2012). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. Därefter har två andra MEK-hämmare, kobimetinib och binimetinib, registrerats i såväl USA som Europa.  I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan.

11.3.2.3

Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen BRAF- (dabrafenib) och MEK- (trametinib) hämmare jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen) (Flaherty, Infante, et al., 2012). De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (Flaherty, Infante, et al., 2012; Robert, Karaszewska, et al., 2015).

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib och trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling (G. V. Long et al., 2015). I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas III) är vemurafenib och kobimetinib (P. A. Ascierto et al., 2016). Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median, vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Färre patienter utvecklade också skivepiteltumörer i kombinationsgruppen jämfört med gruppen som fick standardbehandling.

Behandling med BRAF- och MEK-hämmarna enkorafenib och binimetinib har inom en randomiserad fas III-studie visat signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med vemurafenib (median 14,9 jämfört med 7,3 månader; HR 0,51, 95 % CI 0,39–0,67) och med enkorafenib i singelbehandling (median 14,9 jämfört med 9,6 månader; HR 0,77, 95 % CI 0,59–1,00, p < 0,0001) (Dummer, Ascierto, Gogas, Arance, Mandala, Liszkay, Garbe, Schadendorf, Krajsova, Gutzmer, Chiarion-Sileni, et al., 2018). Den progressionsfria överlevnaden var även signifikant längre med enkorafenib jämfört med vemurafenib (median 9,6 jämfört med 7,3 månader; HR 0,68, 95 % CI 0,52–0,88) liksom den totala överlevnaden (median 23,5 jämfört med 16,9 månader; HR 0,76, 95 % CI 0,58–0,98). Vidare var den totala överlevnaden signifikant längre med enkorafenib och binimetinib jämfört med vemurafenib (median 33,6 jämfört med 16,9 månader; HR 0,61, 95 % CI 0,47–0,79, p < 0,0001) och med enkorafenib (median 33,6 jämfört med 23,5 månader; HR 0,81, 95 % CI 0,61–1,06) (Dummer, Ascierto, Gogas, Arance, Mandala, Liszkay, Garbe, Schadendorf, Krajsova, Gutzmer, Chiarion Sileni, et al., 2018). Bland biverkningarna sågs lägre frekvens av feber jämfört med vad som förväntas vid kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib, men det finns för närvarande inga direkta jämförelser mellan behandlingsgrupperna.

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling för avancerat malignt melanom godkänd av EMA för dabrafenib och trametinib och sedan november för vemurafenib och kobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV. Enkorafenib i kombination med binimetinib blev godkänt av EMA i september 2018 och rekommenderas av TLV sedan april 2019.

11.3.2.4

Kinashämmare vid cKIT-muterat melanom

Evidensen är låg för behandling med KIT-hämmare vid c-KIT-muterade melanom, men kan i enskilda fall övervägas hos patienter som har c-KIT-mutation och som inte är kandidater för kliniska prövningar, behandling med eller som har progredierat på behandling med CTLA-4 och/eller PD-1-hämmare.

Tre fas II-studier har visat behandlingssvar inklusive enstaka kompletta responser vid behandling med imatinib 400 mg 1–2 gånger dagligen vid KIT-muterat melanom (Carvajal et al., 2011; Guo et al., 2011; Hodi et al., 2013). I dessa studier hade 24–54 % av patienterna objektiva behandlingssvar (Carvajal et al., 2015; Guo et al., 2017; S. J. Lee et al., 2015). Det finns även rapporterat att patienter med c-KIT-muterat melanom svarar på behandling med andra KIT-hämmare som sorafenib, dasatinib eller nilotinib (Kalinsky et al., 2017; Quintas-Cardama et al., 2008).

11.3.3

Systemisk behandling vid hjärnmetastaserat melanom

Evidens och rekommendationer

  • Vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen ipilimumab och nivolumab övervägas oberoende av PD-L1-uttryck. (++)
  • Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas. (+++)

I en fas II-studie med 18 patienter med melanom utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas som alla fått behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg) visade man att 22 % av patienterna hade en pågående partiell intrakraniell respons (Goldberg et al., 2016).

En fas II-studie med ipilimumab och nivolumab i 4 cykler följt av nivolumab i singelbehandling hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser utan tidigare strålbehandling, har vid 17 månaders uppföljning (data cut-off maj 2017) i median visat att den intrakraniella responsfrekvensen var dubbelt så hög (46 %) för patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som endast fick nivolumab (20 %) (G. V. Long et al., 2018). Den intrakraniella progressionsfria överlevnaden var längre för behandling med ipilimumab och nivolumab i kombination oberoende av PD-L1-uttryck (> eller   1 %). En uppdatering av studien presenterads på ESMO 2019, vid median uppföljningstid på 34 månader (data cut-off mars 2019). Den intrakraniella responsraten var 51 % hos patienter behandlade med ipilimumab i kombination med nivolumab och 20 % hos patienter behandlade med nivolumab. Vid 3 års uppföljningstid var den progressionsfria överlevnaden 43 % respektive 15 % hos patienter behandlade med kombinationsbehandling respektive singelbehandling. Liknande data har rapporterats hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser i Checkmate 204-studien, där patienter fått samma kombinationsbehandling som ovan med ipilimumab och nivolumab följt av nivolumab (H. A. Tawbi et al., 2018). Patienterna uppvisade en intrakraniell objektiv responsfrekvens på 55 % varav 26 % med komplett respons. De extrakraniella behandlingssvaren (50 %) motsvarade den intrakraniella responsen. Den 6 månaders progressionsfria överlevnaden för intrakraniell sjukdom överskred 65 % och den 6 månaders totala överlevnaden 92 %. Även den studien presenterade uppdaterade data på ASCO 2019. Vid 20 månaders uppföljningstid vad den objektiva responsraten 54 % hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser behandlade med ipilimumab och nivolumab.

I de ovanstående studierna vid CNS-metastaserat melanom gavs behandling oavsett PD-L1-uttryck i tumörcellerna. I Lancet-studien (G. V. Long et al., 2018) fann man ingen skillnad i progressionsfri överlevnad mellan kombinations- eller singelbehandling vid PD-L1-uttryck ≥ 1 % för extrakraniell sjukdom, men den intrakraniella progressionsfria överlevnaden var längre vid kombinationsbehandlingen. Den progressionsfria överlevnaden extra- och intrakraniellt var längre med kombinationsbehandling vid PD-L1-uttryck   1 %. P-värden presenterades inte.

Biverkningsprofilen motsvarade den som setts vid kombinationsbehandling med ipilimumab och nivolumab vid metastaserat melanom och ingen uttalad toxicitet i hjärnan rapporterades, se avsnitt 11.3.1.3 (H. A. Tawbi et al., 2018; H. F. Tawbi, PA. Algazi, AP. et al, 2017).

BRAF-hämmare kan ge god effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom (G. V. Long et al., 2015). I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara 40–50 %. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 11.3.2.3

Kombination av BRAF- och MEK-hämmare har utvärderats i en fas-II studie hos patienter med BRAFV600-muterat melanom med både symtomgivande och asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare strålbehandling (M. A. Davies et al., 2017). I interimsanalysen rapporterades en responsfrekvens mellan 44 % och 60 %. Hos patienter med BRAFV600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser som inte tidigare fått strålbehandling mot hjärnmetastaserna var responsfrekvensen 58 % med en responstid på 6,5 månader i median.

11.3.4

Cytostatikabehandling

Evidens och rekommendationer

  • Behandling med dakarbazin eller temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration. (+++)
  • Systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema är ett vedertaget behandlingsalternativ som kan övervägas efter svikt på eller om kontraindikation föreligger för ovan nämnda behandlingar med checkpoint- eller kinashämmare. (+++)

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen (S. M. Lee et al., 1995). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling.

Cytostatikabehandling, eventuellt i kombination, används ofta vid metastaserat mukosalt melanom eller ögonmelanom, men behandlingen har sällan någon tydlig effekt på sjukdomen.

11.3.4.1

Dakarbazin

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av melanom. När DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel får man objektiv respons hos 10–20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (S. M. Lee et al., 1995).

11.3.4.2

Temozolomid

Temozolomid är en peroral analog till DTIC, som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och även passera blodhjärnbarriären.

En randomiserad fas III-studie vid metastaserat melanom gav samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (Kiebert et al., 2003) och dessutom bättre livskvalitet (P. M. Patel et al., 2011). Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (P. M. Patel et al., 2011).

11.3.4.3

Övriga cytostatika

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, ger responser hos upp till 20 % av patienterna. Cytostatika som kan användas är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (S. M. Lee et al., 1995). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (Hersh et al., 2015).

11.3.4.4

Kombinationskemoterapi

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi (Garbe et al., 2011; S. M. Lee et al., 1995). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (R. D. Rao et al., 2006).

11.3.4.5

Andra linjens behandling

Evidens och rekommendationer

  • Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas. (+/++)

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.

11.3.5

Möjliga framtida behandlingar

11.3.5.1

Terapeutiska vacciner

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling.

Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling (Sondak et al., 2003).

11.3.5.2

Autologa T-celler

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges innan Tcellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (Besser et al., 2010; Dudley et al., 2005). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet (Dudley et al., 2008).

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (J. Weber et al., 2011). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.

För studier pågående i Sverige se databasen Cancerstudier i Sverige

11.3.6

Behandling av spritt, icke-operabelt melanom hos gravida

Rekommendationer

  • Gravida kvinnor med melanom bör diskuteras och handläggas vid en MDK.

Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för ställningstagande till sectio.

Den samlade erfarenheten av perorala kinashämmare och immun-checkpointhämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor. Dessa rekommenderas därför vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten, där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes (Maleka, Enblad, Sjors, et al., 2013).

Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet (Peccatori et al., 2013).

En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper i kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer därav) eller inte (Amant et al., 2015).

Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, bland annat korrelerat till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern (Peccatori et al., 2013).

11.3.7

Fertilitetsfrågor i samband med onkologisk behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare

Rekommendationer

  • Påverkan på fertiliteten bör diskuteras med både kvinnor och män i fertil ålder innan start av behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare. Om patienten har barnönskan bör hon eller han remitteras till reproduktionsmedicinsk specialist för rådgivning och ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder, som infrysning av ägg eller embryon resp. infrysning av spermier.
  • Säker preventivmetod bör rekommenderas till både kvinnor och män under behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare och till sex månader efter att sista behandlingen avslutats.
  • Amning rekommenderas inte under behandling med immuncheckpointhämmare BRAF- eller MEK-hämmare.
11.3.7.1

Evidensläge

Överlevnaden i avancerat melanom har förbättrats avsevärt med de nya onkologiska behandlingarna, som nu även rekommenderas i adjuvant syfte till patienter som opererats för stadium III-melanom. Detta har inneburit att fertilitetsfrågor aktualiserats för fler melanompatienter än tidigare. I nationella (RCC) och internationella riktlinjer (ESMO, ASCO) rekommenderas det att patienter som får cancerbehandlingar som kan påverka deras fertilitet bör erbjudas rådgivning hos reproduktionsmedicinsk specialist för ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder. Det finns dock begränsad kunskap om hur fertiliteten påverkas av godkända immuncheckpointhämmare och målsökande terapier. Det gäller även för behandlingarnas påverkan på foster och barn vid graviditet och amning. Det finns inga stora studier på fertilitet med dessa behandlingar och den kunskap som finns baseras på bl.a. djurstudier, fallbeskrivningar och antaganden utifrån läkemedlens kända biologiska mekanismer och biverkningar. Läkemedels påverkan på människors fertilitet är ett område som etiskt är svårt att studera och därför är det inte att vänta att det kommer tydliga svar på alla frågor. Nuvarande rekommendationer grundas därför till stor del på att man i dessa betydelsefulla frågor alltid bör ta det säkra för det osäkra. Här nedan sammanfattas nuvarande kunskapsläge och rekommendationer om fertilitetsfrågor hos melanompatienter under onkologisk behandling.

11.3.7.2

Immuncheckpointhämmare

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Kvinnors fertilitet kan påverkas av behandling med immuncheckpointhämmare, framför allt då endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är vanliga. De förekommer hos ca 15 % av patienter som får PD-1-hämmare som singelbehandling och ca 30 % som får kombinationsimmunterapi med ipilimumab och nivolumabre (Brahmer et al., 2018; Haanen et al., 2018; Larkin, Chiarion-Sileni, et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015). Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är dessutom betydligt vanligare hos premenopausala kvinnor jämfört med både postmenopausala kvinnor och män (Duma et al., 2019)

Hypotyreos är den vanligast förekommande endokrinologiska biverkan och ses hos ca 10 % av dem som behandlas med PD-1-hämmare och 15 % av dem som behandlas med kombinationsimunterapi (Brahmer et al., 2018; Chalan et al., 2018; Haanen et al., 2018; Larkin, Chiarion-Sileni, et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015). Hypotyreos (i normal population) påverkar kvinnlig fertilitet då störningar i sköldkörtelhormonerna påverkar menstruationscykel och ägglossning samt ökar risken för missfall (Koyyada et al., 2020). Sköldkörtelhormonsubstitution (i normal population) återställer oftast fertiliteten(Koyyada et al., 2020)

Hypofysit är en mindre vanligt förekommande biverkan (1-2 % med PD-1-hämmare i monoterapi och ca 5 % med kombinationsimmunterapi) (Larkin, Chiarion-Sileni, et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015) men kan ha en betydande påverkan på kvinnors fertilitet, (Chang et al., 2019; Hall et al., 2006) . Hypofysens sekretion av LH och FSH, som är nödvändiga för en normal menstruationscykel och graviditet, påverkas ofta vid hypofysit, (Brahmer et al., 2018; Chang et al., 2019; Haanen et al., 2018; Hall et al., 2006). En kvinna som får sådan svikt i sin gonadfunktion blir därför infertil och behöver reproduktionsmedicinsk behandling för att kunna bli gravid och för att kunna behålla graviditeten, (Chang et al., 2019; Hall et al., 2006) .

Djurstudier har visat att immuncheckpointhämmarnas antikroppar kan binda till vävnader i äggstockarna, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet (Duma et al., 2020; Poulet et al., 2016; Walter et al., 2016). Djurstudier har även visat att antikropparna passerar över placentan till fostret och att höga doser av nivolumab och ipilimumab kan orsaka missfall (Duma et al., 2020; Walter et al., 2016). Sannolik verkningsmekanism är att dessa läkemedel som ökar immunsystemets kapacitet att känna igen och attackera främmande celler därigenom kan öka risk för avstötning av foster (Duma et al., 2020) .  Hos levande född avkomma till ipilimumab-exponerade honor sågs ungar med missbildningar, medan det hos nivolumab-exponerade honor inte noterades några kliniska avvikelser, som missbildningar eller undervikt hos ungarna (FDA  Food and Drug Administation, 2014, 2015). Inga reproduktionstoxikologiska studier är gjorda med pembrolizumab (Duma et al., 2020).

I de enstaka fallrapporter som publicerats hittills om barn som fötts av mödrar som behandlats med immuncheckpointhämmare under graviditet har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar (Bucheit et al., 2020; Burotto et al., 2018; Menzer et al., 2018; Xu et al., 2019). Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet. I kliniska prövningar för immuncheckpointhämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fem månader efter det att behandlingen avslutades. Här är det svårt att avgöra hur länge rekommendationen ska sträcka sig efter avslutad behandling, för även om halveringstiden för dessa antikroppar inte är längre än fyra veckor kan biverkningar uppträda under flera månader efter avslutad behandling och effektiv bindning till receptorerna finnas kvar i flera månader eller t.o.m. år (Duma et al., 2020).

Det finns inga studier av om någon av de godkända checkpointhämmarna utsöndras i bröstmjölk men eftersom det är känt att andra antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för barnet inte uteslutas (FDA  Food and Drug Administation, 2014, 2015).

Manlig fertilitet

Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är mindre vanliga hos män än hos kvinnor, men eftersom dessa biverkningar är så pass vanliga är det relativt många män som kan drabbas(Duma et al., 2020). Hypotyreos (i normal population) kan påverka manlig fertilitet och t.ex. orsaka minskad spermakvalitet (Krajewska-Kulak et al., 2013). Hypofysit kan ha en betydande påverkan på mäns fertilitet då hypofysens sekretion av LH- och FSH-hormonerna ofta påverkas, med minskade testosteronnivåer och erektil dysfunktion och minskad spermakvalitet som följd (Duma et al., 2020). Dessa patienter erbjuds substitution med testosteroninjektioner men det är inte säkert om fertilitetsfunktionen blir helt återställd. Djurstudier har även visat att antikropparna kan binda till vävnader i testiklar, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet (Duma et al., 2020; Poulet et al., 2016; Walter et al., 2016).

11.3.7.3

Målriktad terapi (BRAF- och MEK-hämmare)

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Det finns inga större studier som specifikt undersökt fertilitet och reproduktion hos patienter behandlade med BRAF- och MEK-hämmare. Djurstudier har dock visat påverkan på äggstockar och ägglossning vid exponering för dabrafenib, trametinib eller kobimetinib (FDA  Food and Drug Administation, 2011, 2013a, 2013b, 2018a, 2018b) . Det sågs även toxiska effekter på foster där honan exponerats för dabrafenib, trametinib, enkorafenib eller binimetinib  (FDA  Food and Drug Administation, 2011, 2013a, 2013b, 2018a, 2018b).

I de enstaka fallrapporter som publicerats om barn som fötts av mödrar som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare under graviditeten har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar (Maleka, Enblad, Sjörs, et al., 2013; Marcé et al., 2019). I kliniska prövningar för BRAF- och MEK-hämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fyra månader efter det att behandlingen avslutades.

Det finns inga studier av om någon av de godkända BRAF- och MEK-hämmarna utsöndras i bröstmjölk men det är inte osannolikt att de små molekyler som dessa läkemedel utgör kan utsöndras. Risk för barnet kan därför inte uteslutas.

Manlig fertilitet

Djurstudier har visat att testiklarna skrumpnat vid exponering för dabrafenib, trametinib och kobimetinib (FDA  Food and Drug Administation, 2011, 2013a, 2013b, 2018a, 2018b). I de fallrapporter som hittills publicerats finns en man där tydlig försämring i spermakvalitet noterades efter det att behandling med dabrafenib och trametinib initierades (Ghezzi et al., 2020). Hos ytterligare en man som behandlats med dabrafenib och trametinib sågs marginell påverkan på spermakvalitet, men denna man kunde trots detta, under pågående behandling, på naturligt sätt bli far till ett friskt barn som föddes efter en fullgången graviditet (Cocorocchio et al., 2018). Det har även rapporterats om en man där det inte sågs någon skillnad i spermakvalitet under pågående behandling med vemurafenib och även denna man blev under pågående behandling far till ett för tidigt fött men friskt barn (Ghezzi et al., 2020). Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta så är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet.

Nästa kapitel
12 Strålbehandling