Ärftlighet

MEN1-syndrom kännetecknas av primär hyperparatyreoidism (pHPT), endokrina pankreastumörer och hypofystumörer. Tumörerna är ofta hormonellt aktiva och ger därmed både hormonella besvär och tumörsjukdom. Tumörer i bisköldkörtlar är benigna, men orsakar ofta hyperkalcemi. Hypofystumörer kan genom sitt läge ge skador på synnerverna även om tumörerna i sig är benigna. I pankreas däremot blir tumörerna oftast maligna och kan metastasera när de når en viss storlek. I sällsynta fall kan tumörer bildas även i andra endokrina celler i t.ex. binjurar, tymus eller luftvägar och lungor. Dessutom finns en liten ökad risk för icke-endokrina tumörer såsom meningeom, lipom, angiofibrom och leiomyom. Penetransen är hög. Oftast uppträder hyperparatyreoidism först; många insjuknar redan vid 20–30 års ålder, och nästan alla har biokemiska tecken på hyperkalcemi vid 40 års ålder, även om symtomen kan uppstå senare. Hypofystumör och pankreas-NET kan uppstå senare i livet. Duodenala-pankreatiska NET förekommer hos nästan 80 % av MEN1 patienter vid 80 års ålder och metastaserar i 15–30 % av fallen.

MEN1 orsakas av medfödda förändringar (patogena varianter) i MEN1-genen f78f870e-7556-4bbe-8005-8011f13c8a3a216107477609. Syndromet nedärvs från en förälder till barn med 50 % sannolikhet (autosomalt dominant nedärvning), men i 10 % av fallen har patienten en nymutation och saknar alltså familjehistoria för sjukdomen.

Tabell 1. Lokal för tumörer samt kontrollprogram för anlagsbärare av patogen variant i MEN-1-genen

MRT: Magnetisk resonanstomografi, IGF-1: Insulin-like growth factor-1, pHPT: Primär hyperparatyreodism, DT: Datortomografi

Vid misstanke om MEN1, bör en fullständig biokemisk screening utföras med följande analyser:

• p-kalcium/p-joniserat kalcium
• p-PTH (parathormon)
• s-insulin och p-glukos
• s-proinsulin
• s-gastrin
• s-PP (pankreaspolypeptid)
• p-glukagon
• s-IGF1 (insulin growth factor)
• s-prolaktin.

Dessutom bör bilddiagnostik övervägas.

Om misstanken om MEN1 finns kvar, bör genetisk utredning erbjudas. Om diagnosen är tydlig (tre MEN1-associerade tumörer hos en person), räcker det med analys av MEN1-genen. I alla andra fall rekommenderas analys med en genpanel som även innehåller gener som orsakar differentialdiagnoserna (MEN4, CDKN1B; andra gener som orsakar pHPT, se nationella riktlinjer för pHPT; gener för hypofystumörer; gener för andra GEP-NET, se nedan).

Diagnosen MEN1 kan fastställas om patienten har:

• minst en MEN1-associerad tumör och en patogen variant i MEN1-genen
• tre olika MEN1-associerade tumörer
• minst två MEN1-associerade tumörer inklusive endokrinpankreastumör
• minst två MEN1-associerade tumörer och har en förstagradssläkting med minst en MEN1-associerad tumör som har insjuknat före 40 års ålder.

Internationellt har man tidigare angett att diagnosen MEN1 även kan ställas om patienten har pHPT och hypofystumör, men enligt flera studier har dessa individer sällan en patogen MEN1-variant, de utvecklar sällan ytterligare tumörer och de saknar ofta familjehistoria. Det är därför tveksamt om de verkligen har MEN1.

Vid hög misstanke om MEN1, dvs. b och d ovan utan påvisad patogen variant i MEN1-genen, kan man överväga en konsultationsremiss till klinisk genetik för att ta ställning till fördjupad utredning eftersom en liten andel av patienterna med MEN1 har en väldigt svårupptäckt genetisk orsak till sjukdomen.

När diagnosen MEN1 har verifierats genetiskt, bör patienten erbjudas remiss för att få information om ärftlighet och familjeutredning, till exempel via en mottagning för klinisk genetik/cancergenetik som finns på varje universitetssjukhus (vårdnivå C). Släktingar bör erbjudas anlagstest och de som bär på familjens patogena variant (friska anlagsbärare) kan erbjudas screening.

Personer med en patogen variant i MEN1 ska följas hela livet (vårdnivå C) med regelbundna biokemiska och radiologiska kontroller för att upptäcka och åtgärda en utvecklad hyperparatyreoidism respektive begynnande tumörutveckling i olika organ. Kontrollerna omfattar biokemiska tester och radiologi som anpassas till patientens ålder för att undvika för höga stråldoser, särskilt till unga patienter. En lämplig metod för att följa pankreas är endoskopiskt ultraljud (som har hög känslighet för små tumörer i pankreas) eller MRT.

Startålder för kontroller är omdiskuterad, men alla anlagsbärande barn rekommenderas kontakt med barnendokrinolog från 10 års ålder för baselineundersökning, tillväxtkontroll och information om symtom på manifestationer (såsom insulinom, virilisering och gastrointestinala symtom). Utifrån den evidens som finns just nu verkar det rimligt att starta kontroller från 13–14 års ålder för att täcka in åldern då det börjar finnas en risk att pankreas-NET uppträder.

Biokemiska kontroller (årliga):

• Ca, PTH, prolaktin, IGF-I, pankreaspolypeptid, glukagon och gastrin.
• Vid klinisk misstanke utifrån symtombild: f-insulin, B-glukos och VIP.

Radiologiska kontroller:

• MRT hypofys vart 3:e år (oftare vid avvikelse i tillväxt, pubertetsutveckling, IGF-I och prolaktin).
• MRT buk (ventrikel/duodenum, pankreas, binjurar) vart 2–3:e år. Endoskopiskt ultraljud kan vara ett alternativ till MRT buk, men binjurar bör kontrolleras regelbundet med MRT.
• MRT torax eller lågdos DT (bronker, tymus) vartannat år (enbart från 15 års ålder).
• Vid biokemisk avvikelse utan fynd på MRT, komplettera med endoskopiskt ultraljud (som är bättre på att upptäcka små tumörer i pankreas). Vid dyspeptiska symtom eller förhöjt gastrin, komplettera med gastroskopi (ventrikel, duodenum) f78f870e-7556-4bbe-8005-8011f13c8a3a216107677609963cbbd0-a37d-4367-8a3c-21f7700e1abd316107677609. Eftersom de flesta gastrinom har lymfkörtelmetasaser (utan en påverkan på förväntad överlevnad), bör man även överväga tillägg av somatostatinreceptor‐PET-DT för korrekt staging.

Patienter med en behandlingskrävande sjukdomsmanifestation följs var 6:e månad med biokemiska och radiologiska kontroller, eventuellt tätare vid behov. För särskilda frågeställningar behöver somatostatinreceptor-PET-DT utföras. Notera att tidig död vid MEN1 i många fall beror på pankreas-NET varför pankreastumörer bör följas upp och behandlas aktivt.

Det finns inga internationella rekommendationer för personer som har en förstagradssläkting med hög misstanke om MEN1 (dvs. enligt 5.2.2), men utan att någon genetisk orsak har påvisats i familjen efter konsultation med Klinisk genetik. En möjlighet är att erbjuda biokemisk screening till alla förstagradssläktingar från patientens insjuknandeålder (eller senast från 30 år) till 40 års ålder. Eftersom individer med MEN1 nästan alltid uppvisar hyperkalcemi vid denna ålder, kan kontrollerna då avslutas eftersom det kan ses som mycket osannolikt att personen ska få diagnosen MEN1.

Alla patienter med MEN1 bör bedömas och behandlas på en universitetsklinik som är specialiserad på ärftliga endokrina tumörsjukdomar, inom organisationen för nationell högspecialiserad vård (NHV) för neuroendokrina tumörer, eftersom detta innebär genetisk rådgivning och testning och psykologiskt omhändertagande samt socialt stöd förutom den rent medicinska behandlingen. Den kirurgiska behandlingen bör ges vid en enhet med NHV-tillstånd. Eftersom dessa patienter får multipla endokrina tumörer är valet av tidpunkt för kirurgi och valet av kirurgisk metod väldigt viktiga för att få den bästa avvägningen mellan sjuklighet och malignitetsrisk från tumörerna samt risk för hormonbristsjukdom efter radikal kirurgi.