Behandlingsförberedande diagnostik, behandling och uppföljning

ECLom typ 1 utvecklas sekundärt till hypergastrinemi beroende på atrofisk gastrit med högt pH. Observera att förstadier i form av endokrincellshyperplasi kan och bör identifieras i slemhinnan extratumoralt. Tumörerna är polypliknande och ofta multipla, och de växer sällan djupare än mukosa och submukosa. Det är extremt sällsynt med metastaser.

ECLom typ 2 är sekundär till hypergastrinemi (med lågt pH) på grund av Zollinger-Ellisons syndrom (gastrinproducerande tumör). Tumören kan vara en delmanifestation av MEN1 (se kapitel 5 Ärftlighet) och man finner ofta multipla polypliknande tumörförändringar som i sällsynta fall kan växa invasivt. Metastaser från ECLomet ses hos upp till 5 % av patienterna.

Vid sporadisk ventrikel-NET ses ingen hypergastrinemi. Tumören är i regel en solitär förändring som växer invasivt, och är ofta >2 cm. Majoriteten av patienterna har metastaser vid diagnos.

Ventrikel-NEC uppstår som en sporadisk, snabbväxande tumör, se avsnitt 10.10 Neuroendokrin neoplasi grad 3 (NET G3/NEC).

ECLom typ 1 är vanligen asymtomatiska, medan patienter med ECLom typ 2 har besvär som framför allt är relaterade till sitt gastrinom eller någon annan manifestation av sitt MEN1-syndrom. Tumörer av typ 1–3 kan överproducera histamin vilket i enstaka fall kan ge upphov till det atypiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 6.2.2 Atypiskt karcinoidsyndrom). Majoriteten av patienterna med typ 3 och NEC har symtom som vid ventrikelcancer med smärta, viktnedgång och gastrointestinal blödning.

Prognosen för ECLom typ 1 är mycket god med nära 100 % 5-årsöverlevnad.

För typ 2 är prognosen i regel beroende av den underliggande sjukdomen (gastrinom), för ventrikeltumörerna är i sig sällan avgörande för prognos.

Vid typ 3-tumörer ses metastaser i över hälften av fallen vid diagnos, vilket avspeglas i en 5-årsöverlevnad på cirka 50 %. NEC i ventrikeln har en mycket dålig prognos med 5-årsöverlevnad på < 5 %.

För att identifiera neuroendokrint ursprung och typ rekommenderas följande undersökningar:

Basnivå:

• s-kromogranin A
• s-gastrin

Båda halterna är förhöjda vid perniciös anemi/atrofisk gastrit, samt ofta även vid PPI-användning.

Specialistnivå:

• pH-mätning
• saltsyrastimuleringstest (remiss till gastroenterologisk enhet)
• 5-HIAA (serum eller urin, utifrån symtom).

Esofagogastroduodenoskopi med px görs för att identifiera neuroendokrint ursprung, typ, storlek och lokalisation. Px tas från både tumör och omgivande ventrikelslemhinna för att undersöka förekomst av atrofisk gastrit och prekursorlesioner. Endoskopiskt ultraljud används för att bedöma tumörstorlek och grad av invasion vid tumörer ≥ 10 mm. Vid typ 2 kan man också använda tekniken för att identifiera ett eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum.

• Radiologisk utredning är inte indicerad vid ECLom typ 1 om det inte finns starka misstankar om metastasering.
• DT buk och torax görs i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas):
  –  vid typ 2 för att identifiera eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum
  –  vid typ 3 och NEC för att identifiera tumörutbredning och eventuella metastaser.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. MRT rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD. Det gäller för typ 3 och eventuellt NEC

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. Det gäller för typ 2–3.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index >15 %.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

(se även kapitel 12)

• Typ 1 och 2
  –  < 5 mm (T1, stadium I):
Vanligen endast kontroll, se avsnitt 10.2.8 Uppföljning.
  –  0,5–1 cm (T1, stadium I):
Polypektomi eller excision med ”sugkoppsteknik” via gastroskop.
  –  1–2 cm (T2, stadium II), utan inväxt i muscularis propria (enligt EUS):
Polypektomi, endoskopisk mukosaresektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD).
  –  Tumör med inväxt i muscularis propria (T2–T3):
Radikal tumörexcision vid invasion i muscularis propria eller djupare samt vid återfall. –  –  –  –  Antrumresektion kan övervägas i utvalda fall av multipla tumörer vid typ 1.
  –  Vid typ 2 tar man ställning till kirurgisk behandling av gastrinom enligt rutinerna för NET i pankreas. Se avsnitt 10.3.6 Behandling.

• Typ 3
  –  Vanligen T3/stadium II eller högre:
Försök till kurativ kirurgi med total eller partiell gastrektomi med lymfkörteldissektion i analogi med andra maligna tumörer i ventrikeln. Begränsad metastatisk sjukdom kan bli föremål för kirurgisk behandling.

• Symtomatisk behandling

  Vid överproduktion av hormon eller histamin (typ 3) är somatostatinanaloger indicerade för symtomlindring. H1–H2-blockad kan vara indicerat vid histaminproduktion (atypiskt karcinoidsyndrom). Vid typ 1 ges tillägg av järnpreparat och vitamin B12 enligt rutinerna för perniciös anemi.
• Cytostatika

  Vid ventrikel-NET typ 3, särskilt vid hög proliferation enligt Ki67-index (> 10 %), kan cytostatika övervägas vid metastaserad sjukdom, i första hand temozolamid, eventuellt i kombination med kapecitabin alternativt streptozocin + 5-fluorouracil. NEC i ventrikeln behandlas i analogi med andra NEC, se avsnitt 10.10.7.2 Systemisk behandling samt kapitel 12 Palliativ behandling.
• Radionuklidbehandling
  –  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2).

• Typ 1: Gastroskopi med eventuellt px görs efter 1 år. Observera att nivåerna av s-gastrin och s-kromogranin A inte har prognostiskt värde och därför kan utelämnas. Om återfall av ECLom inte ses vid den första kontrollgastroskopin bör den upprepas efter ytterligare 2 år. Om återfall inte heller ses vid den andra kontrollgastroskopin kan kontrollerna i de flesta fall avslutas, men hänsyn bör tas till initialt tumörstatus och sjukdomshistoria.
• Typ 2: Gastroskopi med eventuellt px bör göras årligen och samordnas med kontroll av patientens bakomliggande gastrinom. Om patientens gastrinom kan kontrolleras och gastrinsekretionen hållas normal kan tiden mellan kontrollgastroskopier förlängas. Om patienten botas från sitt gastrinom bör kontrollgastroskopi genomföras efter 1 och 2 år och därefter avslutas. Se kapitel 5 Ärftlighet för uppföljning av övriga riskorgan hos patienter med MEN1.
• Typ 3: Kontroller efter radikal kirurgi (R0-resektion) ska ske var 3:e månad under första året. Biokemisk kontroll, där s-kromogranin A ingår, anpassas efter eventuellt preoperativt kända biokemiska markörer, och immunhistokemiskt mönster från PAD. Endoskopisk och radiologisk kontroll (DT eller MRT) bör initialt göras flera gånger årligen under de första 2–3 åren. Om återfall inte ses kan kontrollerna därefter göras årligen under 5 år och därefter avslutas om inget återfall upptäcks. Vid icke-resektabel eller metastaserad sjukdom individualiseras kontrollerna utifrån sjukdomens svårighetsgrad och behandling.

• Alla patienter med NET i ventrikeln bör bedömas vid multidisciplinär NET-konferens. (vårdnivå C). En del av patienterna (framför allt de med typ 1-tumör) kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå A eller B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus.
• Typ 2: Vård vid en enhet med särskild kompetens när det gäller att utreda och behandla patienter med MEN1 (vårdnivå C eller D).
• Typ 3 och NEC: I regel remiss till en högspecialiserad enhet med tillgång till särskild kirurgisk och endokrin-onkologisk expertis (vårdnivå C). För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling (”selective internal radiation”) och radionuklidbehandling.

NET i pankreas kan vara med eller utan hormonsymtom och indelas kliniskt i:

• funktionella (från engelskans ”functioning”) tumörer (40 %)
• icke-funktionella (från engelskans ”non-functioning”) tumörer (60 %).

• Insulinom (15 % av pankreas-NET) 
Oftast små och benigna (> 90 %). 
Symtom: Hypoglykemi (förvirring, epileptiskt anfall, medvetslöshet, hungerattack, viktuppgång). Katekolaminsymtom (kallsvettning, hjärtklappning, ångest).
• Gastrinom (15 % av pankreas-NET)
Oftast maligna (> 60 %).
Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush.
• Glukagonom
Oftast maligna.
Symtom: I allvarliga fall nekrolytiskt migrerande exantem (röda, fjällande utslag på framför allt benen) där hudbiopsi visar en typisk histopatologisk bild. Glukosintolerans eller diabetes, glossit, diarré och viktnedgång. Tromboser är ett vanligt paramalignt fenomen.
• Vipom (Verner-Morrisons syndrom eller WDHA-syndrom) som producerar vasoaktiv intestinal peptid (VIP). Oftast maligna.
Symtom: Uttalad sekretorisk diarré, acidos, vätskebalansrubbning, hypokalemi.
• Somatostatinom
Oftast maligna.
Symtom: Glukosintolerans eller diabetes, gallsten och diarré.
• Tumörer med ektopisk hormonproduktion
Oftast maligna.
Symtom: Beroende av vilket hormon som produceras, till exempel ACTH (Cushingsliknande bild), kalcitonin, serotonin (diarré och flush), GRF (akromegali).

Icke-funktionell pankreas-NET producerar ofta pankreaspolypeptid (PP), som kan användas som biokemisk tumörmarkör.
Oftast malign (om >2 cm). 


Symtom: Buksmärta, palpabel resistens, ikterus, viktnedgång.
Inte sällan accidentellt fynd på datortomografi (se avsnitt 10.3.9 Incidentalom i pankreas).

Prognosen vid pankreas-NET beror på tumörens malignitetsgrad och stadium. Insulinom är nästan alltid kliniskt benigna medan övriga tumörer har malign potential. Tumörer över 2 cm har ökad malignitetsrisk (60974d93-2188-4d49-a3be-8f56aa284ae82116143277640). 5-årsöverlevnaden för radikalt opererade icke-metastaserade insulinom närmar sig 100 %, medan 5-årsöverlevnaden för gastrinom är cirka 65 % och för icke-funktionella tumörer cirka 50 %.

Biokemi: p-glukos och p-kalcium. 

Generella markörer: s-kromogranin A och S-PP. 
Specifika markörer: s-gastrin, s-insulin, s-C-peptid, S-proinsulin, p-glukagon, pVIP samt vid behov andra hormoner (p-ACTH, s-GH, s-kalcitonin osv.).

• Långfasta, se avsnitt 7.2.3.3 Insulin, C-peptid och proinsulin vid långfasta.
• Hos alla med NET i pankreas, bör en underliggande ärftlig orsak övervägas, se kapitel 5 Ärftlighet för differentialdiagnoser och rekommenderad biokemisk screening.

För patienter med misstänkt ärftlig NET i pankreas bör man överväga genetisk diagnostik, se kapitel 5 Ärftlighet. För patienter med sporadisk tumör, se avsnitt 8.3 Endokrina pankreas.

Endoskopiskt ultraljud är en mycket känslig metod och bör ingå i den basala utredningen av misstänkta pankreas-NET, varvid man även kan ta en nålbiopsi. Se avsnitt 10.3.9 Incidentalom i pankreas.

• DT torax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud kan användas för att ta biopsier för PAD.
• Angiografi med Imamura-test (SASI-test, kalciumstimulering) kan användas i sällsynta fall när det är svårt att lokalisera tumören, eller fastställa dess hormonproduktion, speciellt vid insulinom.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• ⁶⁸Ga-NOTA-exendin-4 PET-DT kan vara en problemlösare vid metastaserande eller icke-lokaliserat insulinom.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index >15 %.
• PET-DT med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA finns tillgänglig som problemlösarmetod för de sällsynta fall då man misstänker små tumörer eller metastaser och det finns en biokemisk diagnos, men övrig radiologisk utredning är negativ.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

(se även kapitel 12)

• Resektion av primärtumören ska övervägas när det är möjligt, särskilt om R0 kan uppnås (oftast stadium I–IIB).
• Metastaskirurgi bör övervägas (stadium IIB–IV).
• Preoperativ behandling bör diskuteras för att underlätta kommande kirurgi.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, stadium IV).
• Indikation för kirurgi:
  –  R0 kan uppnås
  –  debulking, framför allt vid funktionella tumörer för att åstadkomma symtomlindring
  –  tumörbördan kan minskas med >70 %
  –  kirurgi medför betydande lindring för patienten (t.ex. stent i gallvägarna).

(se även kapitel 12)

• Lokal tumörablation (mikrovågsbehandling eller radiofrekvensbehandling kan övervägas om patienten har få levermetastaser (<5 stycken) med en största diameter på 5 cm (G1–2, stadium IV).
• Selektiv strålbehandling
  –  SIR-behandling.
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (G1–2, stadium IV):
  –  partikelembolisering
  –  kemoembolisering vid NET, har dock inte säkert bättre effekt än partikelembolisering.

• Somatostatinanaloger
  –  Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling vid glukagonom och vipom. För diskussion om somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se avsnitt 11.4.1 Somatostatinanaloger (G1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid och lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om patienten efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.
• Cytostatika
  –  Vid G1–2-tumör (Ki67-index < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och 5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) eller temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin.
  –  Vid NET G3 (Ki67 > 20–55 % och hög differentieringsgrad) övervägs i första hand temozolamid ensamt eller i kombination med kapecitabin.
  –  NEC i pankreas behandlas i analogi med andra NEC, se avsnitt 10.10.7.2 Systemisk behandling.
• Everolimus (NET G1–3) bör endast ges vid specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D)
• Sunitinib (NET G1–3) bör endast ges vid specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D)
• Radionuklidbehandling
¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
• Symtomatisk behandling
  –  Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen
  –  Glukosinfusion, kortison, diazoxid, kalciumblockerare, glukagoninjektion – för att upprätthålla blodsockernivån hos patienter med insulinom, före kirurgi.
  –  Loperamid – mot diarrébesvär, se även bilaga 1 Behandling av diarré.
  –  Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.
  –  Everolimus har mycket god effekt vid insulinom för att motverka hypoglykemier.
• Somatostatinanaloger används i första hand för att lindra hormonella symtom, särskilt vid glukagonom och vipom, samt som antiproliferativ behandling vid pankreas-NET G1-2 med Ki67-index < 10 %. Cytostatika ges som första linjens behandling vid inoperabel NET i pankreas med Ki67-index > 10 %. Randomiserade studier har visat att både sunitinib och everolimus har en antitumoral effekt på denna tumörgrupp, men studierna är placebokontrollerade och inte randomiserade mot den etablerade behandlingen. Inte heller är man klar över när i behandlingskedjan som ¹⁷⁷LuDOTATATE har sin plats. För patienter med främsta tumörbördan i levern kan embolisering övervägas, medan lokal tumörablation används hos patienter med få och små levermetastaser. Huruvida det senare ökar överlevnaden eller minskar symtomen är dock oklart.
  Se även Kapitel 12 Palliativ behandling.

Biokemisk och radiologisk kontroll bör genomföras var 3:e–6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs en årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs en ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljningen avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation men där metastas påträffats bör följas med radiologisk och biokemisk kontroll var 3:e månad initialt, men de radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontrollerna bör pågå i 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DT och biokemi är normala. Efter radikal operation av sporadiskt kliniskt benignt insulinom bör patienten följas upp vid ett tillfälle, därefter endast om det finns särskilda skäl. Vid en endokrin pankreastumör bör man alltid överväga risken för MEN1.

För uppföljning av övriga riskorgan hos personer med MEN1 eller annan ärftlig orsak, se kapitel 5 Ärftlighet.

Alla patienter med NET i pankreas ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till ett högspecialiserat centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

Radiologiskt slumpmässigt upptäckta tumörer (incidentalom) i pankreas blir allt vanligare i och med den ökande användningen av DT. Prevalensen anges till 1–2,5 %. Hälften av upptäckta incidentalom i pankreas utgörs av cystiska tumörer och hälften av solida. En algoritm för att utreda och handlägga cystiska tumörer finns i Sendai Consensus riktlinjer från 2006. Majoriteten av slumpmässigt upptäckta NET är solida och <2 cm. De har en typisk kraftig kontrastuppladdning med både DT och MRT. Vid radiologisk NET-misstanke bör en hormonell screening utföras och man ska ta ställning till behovet av en MEN1-utredning.

Endoskopiskt ultraljud rekommenderas vid radiologisk misstanke om NET av flera skäl. Man kan då bedöma om det finns någon multifokalitet, få en mer exakt storleksbedömning, bedöma tumörens relation till pankreasgången och göra nålbiopsi för att säkerställa diagnosen. Genom biopsi går det även att bedöma tumörens proliferationsindex. Somatostatinreceptor-PET-DT rekommenderas för att bedöma eventuell metastasering.

För endokrint aktiva tumörer rekommenderas kirurgi (se avsnitt 10.3.3 Diagnostik). Radiologiskt misstänkta NET <1 cm utan hormonell överaktivitet kan observeras, men bör då kontrolleras radiologiskt efter 3–6 månader. Därefter sker kontroll årligen med biokemi och endoskopiskt ultraljud, DT eller MRT under 5 år, förutsatt att någon radiologisk tillväxt inte ses vid den initiala kontrollen. Om incidentalomet tillväxer med mer än 20 % eller 5 mm mellan två radiologiska undersökningar bör kirurgi övervägas.

Vid en storlek >2 cm ökar risken för malign NET och man bör rekommendera kirurgi om patientens tillstånd medger det. Vid NET i pankreas med en storlek på 1–2 cm finns stort utrymme för individuell bedömning, med hänsyn tagen till patientens ålder och samsjuklighet samt tumörens lokalisation i pankreas. En dylik tumör med låg proliferation hos en äldre patient kan sannolikt endast följas, medan dessa tumörer hos yngre patienter bör handläggas mer aktivt och patienten erbjudas kirurgi. Det är viktigt att resultaten av uppföljning av dessa patienter registreras noga, eftersom det fortfarande saknas erfarenhet från stora patientmaterial.

I ovanliga fall kan det solida incidentalomet i pankreas utgöras av aberrant mjältvävnad (ofta i caudadelen). En samtidig kontrastuppladdning av mjälten och den misstänkta tumören stärker misstanken om aberrant mjältvävnad. Vid radiologiskt oklara tumörer där kontrastuppladdningen enbart är perifer, och med negativa somatostatinreceptor-PET-DT och hormonell screening, rekommenderas kirurgi eftersom det finns risk för adenokarcinom.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med MEN1 bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

Notera att individer med MEN1 (se kapitel 5 Ärftlighet) har en ökad risk för att utveckla multipla pankreastumörer, varför behandlingen alltid innebär en sorts symtomlindring samt profylax mot metastaser. Hormonella symtom uppkommer dock oftast sent i förloppet. Förtida död vid MEN1 beror i många fall på pankreas-NET varför denna bör följas upp och behandlas aktivt.

Bedömning inför kirurgisk behandling bör göras vid tumörstorlek >10 mm (liten risk för metastaser om < 10 mm) eller hormonella symtom. Kirurgi innebär oftast en utvidgad vänstersidig pankreasresektion (subtotal pankreatektomi) med enukleation av tumörer i pankreashuvudet om möjligt. Hos äldre patienter kan omfattningen av resektionen minskas för att minska risken för postoperativ diabetes. Om patienten har överproduktion av gastrin är det viktigt med samtidig duodenotomi för att identifiera och excidera eventuella duodenala gastrinom. Mer sällan krävs pankreatikoduodenektomi (Whipples operation), vilket är indicerat vid tumörer i pankreashuvudet som inte kan enukleeras, och indikationen stärks i dessa fall om patienten har hypergastrinemi. Notera att de flesta patienter med MEN1 får multipla pankreas-NET och kan behöva genomgå flera operationer under livet.

Levermetastaser behandlas enligt rekommendationerna för pankreas-NET.

Se avsnitt 10.3.6.3 Systembehandling om pankreas-NET samt kapitel 12 Palliativ behandling.

Alla patienter med MEN1 bör bedömas och behandlas på en universitetsklinik som är specialiserad på ärftliga endokrina tumörsjukdomar inom NHV-organisationen för neuroendokrina tumörer, eftersom detta innebär genetisk rådgivning och testning, psykologiskt omhändertagande samt socialt stöd förutom den rent medicinska behandlingen. Den kirurgiska behandlingen bör ges på en enhet med NHV-tillstånd, medan viss medicinsk behandling kan ges på en specialintresserad universitetsklinik (vårdnivå C).

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till ett högspecialiserat centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

NET i duodenum kan vara med eller utan hormonsymtom och delas kliniskt in i:

• funktionella tumörer (10 %)
• icke-funktionella tumörer (90 %).

• Gastrinom, oftast i proximala duodenum, ger Zollinger-Ellisons syndrom, och kan vara en del i MEN1 (se kapitel 5 Ärftlighet).
  
  –  Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus som följd, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush.
  
  
• Somatostatinom, kan vara associerade med neurofibromatos typ 1. Periampullärt. Symtom: Glukosintolerans eller diabetes mellitus, gallsten och diarré. Ger ofta ikterus.

• Duodenala NET som kan producera serotonin, kalcitonin eller PP, vilket kan påvisas immunhistokemiskt, dock inte i tillräcklig mängd för att ge kliniska symtom. Tumörerna är ofta små och kliniskt benigna, men inte vid papillen (”duodenal karcinoid”).
  
  
• Gangliocystiskt paragangliom: Oftast kliniskt benigna, stora och periampullära. Somatostatin och PP kan uttryckas.

Debutsymtomen är vanligen ospecifika (dyspepsi, illamående och blödning). Många tumörer upptäcks av en händelse vid gastroskopi eller bukradiologi. De periampullära tumörerna debuterar något oftare med ikterus och smärta.

För duodenala NET är 5-årsöverlevnaden generellt hög, > 90 %, men minskar vid metastasering (regionala lymfkörtlar cirka 75 %, fjärrmetastasering cirka 60 %). Sämre prognostiska faktorer är lokalinvasion, stor tumörstorlek och högt Ki67-index.

Basal provtagning för att klarlägga hormonproduktion och användbara biomarkörer:

• s-kromogranin A
• s-gastrin

Övriga biokemiska markörer kontrolleras utifrån immunhistokemiskt status. Vid misstänkt MEN1 adderas prover för att diagnostisera andra tumörmanifestationer, och vid misstanke om ärftlig orsak rekommenderas genetisk utredning. Se kapitel 5 Ärftlighet.

• Majoriteten av duodenala NET upptäcks vid gastroskopi, och biopsi bör alltid utföras.
• Endoskopiskt ultraljud ska genomföras för att fastställa graden av invasion i duodenalväggen.

• DT torax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas och duodenum.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas som förstahandsmetod för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• PET-DT med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA för att identifiera små tumörer eller metastaser när övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens. Se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

• Tumör ≤ 1 cm (T1), stadium I (N0, M0), ska företrädesvis resekeras endoskopiskt, via polypektomi eller EMR.
• Tumör >1 cm eller med inväxt i muscularis propria (T2–T3), stadium II (N0M0): resektion av primärtumören. Olika metoder förekommer: transduodenal excision vid laparatomi, operation enligt Whipple eller pankreasbevarande duodenektomi.
• Patienter med metastaserad tumör (stadium III–IV) kan i särskilda fall också genomgå kirurgi, särskilt vid begränsad metastasering.
• Resektion av levermetastaser kan övervägas.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall, vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, stadium IV).
• Vid NEC, se avsnitt 10.10.7.1 Kirurgisk behandling.

Periampullära tumörer innebär en särskild svårighet på grund av sin närhet till gallgången. Intraoperativ endoskopi, eventuellt med ultraljud, kan genomföras för att lokalisera tumörer peroperativt.

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (G1–2).
• Selektiv strålbehandling
  –  SIR-behandling.
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (G1–2):
  –  Partikelembolisering (”bland embolization”)
  –  Kemoembolisering vid NET, har dock inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

• Somatostatinanaloger
  –  Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling. För diskussion om somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se kapitel 11 Behandlingsmetoder (G1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om patienten efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.
• Cytostatika
  –  Vid G1–2-tumör (Ki67-index < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och 
5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) alternativt temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin (G1–3).
  
  – NEC i duodenum behandlas i analogi med andra NEC; se avsnitt 10.10.7.2 Systemisk behandling samt kapitel 12 Palliativ behandling.
• Radionuklidbehandling
  ^{–  177}Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2).
• Symtomatisk behandling
  –  Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen.
  –  Loperamid – mot diarrébesvär, se även bilaga 1 Behandling av diarré.
  –  Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.

Biokemisk och radiologisk kontroll med endoskopi, DT alternativt MRT (för att minska strålningen), s-kromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör bör genomföras var 3:e–6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs en årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs en ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljningen avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation, men där metastas påträffats, bör följas med radiologi och biokemi var 3:e månad initialt. De radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontrollerna bör pågå i 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DT och biokemi är normala.

Evaluering var 3:e–6:e månad med DT alternativt MRT (för att minska strålningen), skromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör. Somatostatinreceptor-PET-DT upprepas vid behov. Livslång uppföljning.

För uppföljning av övriga riskorgan hos personer med MEN1 eller annan ärftlig orsak, se kapitel 5 Ärftlighet.

Alla patienter med NET i duodenum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till ett högspecialiserat centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

Tunntarms-NET utgår från de enterokromaffina cellerna (EC) och återfinns oftast antimesenteriellt i distala ileum. Tumörer av samma slag, som är lokaliserade till högerkolon, har likartade egenskaper och behandlas därför i detta avsnitt om tunntarms-NET. Tidigare sammanfördes dessa i begreppet midgut karcinoid.

Primärtumören är vanligen liten (och preoperativt ofta svårlokaliserad), även vid metastaserad sjukdom. När tumören engagerar ileocekalvalveln kan den kliniskt misstas för cekalcancer. Ofta finns multipla tumörer i tunntarmen. Hormonell sekretion från tunntarms-NET, i första hand serotonin men även vasoaktiva substanser såsom takykininer, orsakar det så kallade klassiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 6.2.1 Klassiskt karcinoidsyndrom).

Ungefär en tredjedel av fallen upptäcks vid akutoperation för ileus eller tarmischemi sekundärt till tunntarms-NET. En mycket liten andel patienter diagnostiseras genom sin karcinoida hjärtsjukdom medan en ökande andel upptäcks av en slump vid någon annan undersökning (radiologi eller koloskopi) eller vid laparoskopi eller laparotomi. Metastaser är vanligt förekommande redan vid diagnos.
Ofta finns en lång ”doctor’s delay” till diagnos. Många kvinnor med flush-besvär får diagnosen övergångsbesvär, och tarmsymtom såsom diarré, buksmärtor och subileusbesvär kan uppfattas som IBS (”irritable bowel syndrome”). En bidragande orsak till detta är symtomens smygande debut och tumörsjukdomens långsamma progress vilket felaktigt kan ge intryck av en benign sjukdom, även vid leverförändringar (som visar sig vara metastaser).

Karaktäristiskt är att aminer och peptider från tumören kan ge en uttalad lokal fibros. Fibrosen bidrar till adherenser och obstruktion av tarmlumen men kan även försämra den mesenteriella cirkulationen och leda till tarmischemi eller venös stas. Postprandiala buksmärtor kan alltså bero både på ren mekanisk subileus eller ileus och på abdominala anginösa besvär. Även hjärtklaffar kan drabbas av fibros men i dag ses betydligt mer sällan den karcinoida hjärtsjukdom som tidigare var vanlig och efter hand drabbade ungefär hälften av patienterna med karcinoidsyndrom.

Spridning sker i första hand till lymfkörtlar, lever och peritoneum utan inbördes rangordning. Fjärrmetastasering ses mer sällan i skelett, ovarier, lunga och bröstkörtel.

Bara en mindre andel av patienterna med tunntarms-NET kan botas, men prognosen är mycket god jämfört med andra gastrointestinala maligniteter. De flesta tunntarms-NET är G1-tumörer, men Ki67-index på >3 % innebär en G2-tumör vilket försämrar prognosen. G3-tumörer är ovanliga och har dålig prognos.

Endast en liten andel av patienterna kan botas med primär kirurgi. Dessa är nästan alltid asymtomatiska och har diagnostiserats av en slump i samband med en annan undersökning eller operation. Om R0-resektion kan utföras är 5-årsöverlevnaden nära 100 %, men även med icke-resektabla levermetastaser närmar sig i dag 5-årsöverlevnaden 70 % med modern behandling.

• s-kromogranin A
• Serum-5-HIAA alternativt U-5-HIAA under 24 timmar

En liten grupp patienter förefaller ha en ärftlig variant av sjukdomen. Den genetiska bakgrunden är dock okänd så någon genetisk screening kan inte genomföras. Se kapitel 5 Ärftlighet för rekommendationer.

Tunntarms-NET upptäcks ibland vid koloskopi (i valveln eller den mest distala delen av ileum) eller kapselendoskopi, men ingen av undersökningarna ingår i basalutredningen vid misstanke om sjukdomen.

• DT torax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. MRT rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
• Ultraljud kan användas för att ta biopsier.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför behandlingsplanering.
• I sällsynta fall kan PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA användas för att identifiera små tumörer eller metastaser, om övrig radiologisk utredning är negativ men det finns en biokemisk diagnos (vårdnivå D).
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index >15 %.

• Ekokardiografi ska göras initialt, och definitivt preoperativt, på alla patienter med metastaserad sjukdom och årligen för patienter med konstaterad karcinoid hjärtsjukdom, samt om man misstänker att patienten utvecklat detta. Analys av pro-BNP (pro-B type natriuretisk peptid) kan också vara av värde vid uppföljningen av karcinoid hjärtsjukdom.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens. Se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

• Varje patient ska bedömas individuellt när det gäller omfattning av primär kirurgi (vårdnivå C). Om R0-resektion bedöms vara möjlig ska patienten erbjudas kirurgi. Om tumörutbredningen innebär risk för tarmpåverkan bör kirurgi övervägas oavsett stadium.
• Kan inte R0 uppnås bör patienter med symtom opereras, medan symtomfria patienter kan följas noga, och erbjudas kirurgi vid symtomuppkomst (delayed surgery).
• Metastaskirurgi ska alltid övervägas om R0 kan uppnås. I annat fall kan resektion av metastaser (debulking) övervägas för att behandla svåra hormonsymtom.
• Vid akut primäroperation ska extensiv kirurgi undvikas och endast det akuta problemet (ileus eller ischemisk tarm) åtgärdas. Behov av kompletterande kirurgi värderas efter genomförd utredning (vårdnivå C). Levertransplantation utförs i få utvalda fall och endast om Ki67-index < 10 % (vårdnivå D).

• Primärtumör

  Vid känd eller bara misstänkt tunntarms-NET ska man alltid mycket noggrant palpera igenom hela tarmen, eftersom multipla primärtumörer är vanliga. Det innebär att misstanke om tunntarms-NET vid laparoskopi bör resultera i att någon metod för att kunna palpera tunntarmen utförs, tex handportsassisterad laparoskopi, minilaparotomi eller traditionell öppen kirurg.
• Lymfkörtelmetastaser

  Man bör göra en så noggrann dissektion av mesenteriella körtelmetastaser som möjligt, även vid stadium IV. En sådan dissektion kan vara svår och långdragen och ska balanseras mot önskan om att bevara så mycket tunntarm som möjligt. Vid mesenterialkärlsstenosering som inte kan åtgärdas kirurgiskt kan man i ett senare skede överväga endovaskulär åtgärd.
• Peritoneal karcinos

  Peritoneala metastaser kan resekeras vid begränsad utbredning, men ofta gör omfattningen att det är praktiskt omöjligt. Biopsi ska tas för att bekräfta peritoneal metastasering. Total peritonektomi inklusive eventuell intraperitoneal cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET.
• Levermetastaser

  Levermetastaser är ofta bilobära och multipla, och kurativt syftande leverkirurgi är endast möjlig hos upp till 20 % av patienterna. Tumörreducerande kirurgi kan göras om merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi, bör göras vid en andra operation och inte tillsammans med tarmresektion och mesenteriell körteldissektion. Biopsi av levermetastas bör dock göras även om ingen resektion görs. Vårdnivå C.
• Kolecystektomi

  Långvarig behandling med somatostatinanaloger ökar risken för gallstenssjukdom, och leverartärembolisering ger viss risk för gallblåseischemi. Därför bör kolecystektomi övervägas vid primär kirurgi.

Även mindre kirurgiska ingrepp kan utlösa livshotande hormonsymtom (karcinoid kris). Blodtrycksfall och takykardi är det vanligaste problemet, men även blodtrycksstegring, bradykardi, bronkospasm och total vasomotor-kollaps har förekommit.

Somatostatinanaloger ges profylaktiskt perioperativt, antingen intravenöst (eventuellt preoperativ bolus på 50 μg följt av infusion med 50–100 μg/timme under operationen) eller som subkutana injektioner (100 μg x 4) (1a0819d9-4e64-481d-8e6d-ee651bfd6d522216149977640). Extrainjektioner (subkutant eller intravenöst) ges vid behov under operationen, och behandlingen trappas ned under de första postoperativa dagarna.

Vid blodtrycksfall ges, förutom somatostatinanaloger, även volymexpansion, och allvarliga symtom kan motivera kortverkande kortikosteroider. I sällsynta fall saknar tunntarms-NET somatostatinreceptor 2 (negativ somatostatinreceptor-PET-DT), och kortikosteroider bör då övervägas. Tumörcellerna uttrycker adrenoceptorer, och adrenergika bör därför undvikas. Om patienten behandlas med långverkande somatostatinanalog (se nedan) bör kortverkande analog ges perioperativt. Om patienten enbart står på kortverkande höjs doserna.

(se även kapitel 12)

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (G1–2).
• Selektiv strålbehandling
  –  SIR-behandling.
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (G1–2):
  –  partikelembolisering (”bland embolization”)
  –  kemoembolisering vid NET, har dock inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering och är inte rekommenderat vid tunntarms-NET.

(se även kapitel 12)

• Somatostatinanaloger

  Behandling med långverkande somatostatinanalog (oktreotid, lanreotid) bör erbjudas till alla patienter med resttumör. För indikationer, se avsnitt 11.4.1 Somatostatinanaloger. Behandlingen bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om patienten efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.
• Radionuklidbehandling

  ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, samt G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
• mTOR-hämmare (everolimus) bör endast ges vid specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D).
• Alfa-interferon

  Alfa-interferon kan i utvalda fall övervägas som tilläggsbehandling vid avancerad eller progredierande sjukdom eller svåra hormonella besvär som inte kuperas av enbart somatostatinanaloger och symtomatisk behandling. Dosen titreras individuellt. Alfa-interferon bör sättas ut 2 veckor före en operation och återinsättas 4 veckor postoperativt. Likaså bör alfa-interferon sättas ut i samband med strålbehandling (extern strålbehandling och ¹⁷⁷LuDOTATATE-behandling) eftersom alfa-interferon ökar vävnaders strålkänslighet och därmed ökar risken för biverkningar. Se avsnitt 11.4.6 Alfa-interferon.
• Serotoninsynteshämmare bör endast initieras av kliniker vid ett specialiserat centrum, vårdnivå C–D, och ges till patienter med hormonellt utlöst (serotonin), svårbehandlad diarré.
• Cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET utom vid G3-tumörer.
• Symtomatisk behandling
  –  Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid behandling med somatostatinanalog.
  –  Loperamid och/eller kodein – mot diarrébesvär, se även bilaga 1 Behandling av diarré.
  –  Kolestyramin – efter större tunntarmsresektion mot gallsaltsmalabsorption.

Många patienter med mer avancerad sjukdom eller som genomgått omfattande tarmkirurgi lider av diarré och kan bli malnutrierade. Somatostatinanalogbehandling kan ibland ge fettmalabsorption vilket kan leda till brist på fettlösliga vitaminer, och behandling med Creon rekommenderas för att motverka bristen på pankreasenzym. Dietistkontakt är värdefull och patienten bör vid behov erbjudas substitution med vitamin B12, kalk och de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Se kapitel 13 Nutrition och bilaga 1 Behandling av diarré.

Vid fynd av karcinoid hjärtsjukdom ska patienten skyndsamt bedömas av en kardiolog med erfarenhet av detta (vårdnivå D) för optimal behandling av hjärtsvikt och bedömning av eventuell indikation för klaffkirurgi.

1. Om patienten opererats av annan orsak, och man hittat och resekerat en tunntarms-NET T1 (< 1 cm) G1 utan uppenbar spridning, ska utredningen följa anvisningarna i avsnitt 10.6.4 Diagnostik. Nuklearmedicinsk undersökning ska anstå i minst 3 månader för att postoperativa inflammatoriska förändringar ska ha gått över. Fortsatt uppföljning beror på utfallet av denna utredning men om ingen resttumör påvisas ska uppföljningen avslutas, efter diskussion på MDK.
2. Motsvarande fall, men med G1-tumör > 1 cm (T2–T4) eller G2-tumör, bör följas upp enligt 3) nedan (vårdnivå C).
3. Patient som utretts för tunntarms-NET, G1-2, med begränsad lymfkörtelspridning, och där kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0), ska få en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Om resultatet är negativt gör man årliga biokemiska kontroller. Detta förutsätter att en biokemisk utredning preoperativt utfallit med patologiska värden. Är så inte fallet (negativ eller okänd biokemi preoperativt) bör patienten följas upp med tillägg av radiologisk kontroll (DT eller MRT) årligen. Uppföljningens längd fastslås på postoperativ MDK: vanligen 5 år men kan utsträckas till 10 år, beroende på t.ex. ålder, samsjuklighet och Ki67-index. Patienten ska inte ha någon postoperativ antitumoral behandling. Slutkontroll görs med somatostatinreceptor-PET-DT. Om både PET-DT och biokemi är normala, kan patienten avskrivas efter beslut på MDK (vårdnivå C).
4. Patient som utretts för tunntarms-NET, G1-2, med begränsad spridning till peritoneum och/eller lever, där kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0) ska få en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Därefter görs biokemisk (kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år. Patienten ska inte ha någon antitumoral behandling. Om patienten är återfallsfri kan kontrollerna då glesas ut till var 12:e månad. Vid tecken på återfall görs somatostatinreceptor-PET-DT och ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för att ta ställning till somatostatinanalog och/eller annan behandling. Om patienten efter 10 års uppföljning har normal somatostatinreceptor-PET-DT samt normal biokemi kan man, efter diskussion på MDK, avsluta uppföljningen (vårdnivå C).
5. Patient som postoperativt har begränsad resttumör ska erbjudas behandling med långverkande somatostatinanalog. Första onkologiska uppföljningen görs efter 3–6 månader och innefattar biokemi (s-kromogranin A och 5-HIAA) och radiologi (DT eller MRT). Därefter biokemisk (s-kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år. Efter det kan kontroller var 6:e–12:e månad övervägas. Vid tecken på progress görs somatostatinreceptor-PET-DT och ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för att ta ställning till ändrad behandling och/eller annan intervention. Uppföljningen ska betraktas som livslång.
6. För patient som postoperativt har omfattande resttumörbörda med fjärrmetastaser läggs ett individuellt uppföljningsprogram fast på MDK (vårdnivå C).
7. Vid karcinoidsyndrom (diarré och/eller flush vid förhöjda 5-HIAA-nivåer) bör ekokardiografi och NT-pro-BNP genomföras vid diagnos och därefter regelbundet årligen, eller oftare om symtomen blir värre.
8. Vid refraktärt karcinoidsyndrom, dvs. fortsatta symtom och kvarstående höga eller ökande 5-HIAA-nivåer trots somatostatinanalog i rekommenderad dos (30 mg Sandostatin LAR eller 120 mg Somatuline), rekommenderas intensifierad NET-behandling. Patienten bör även diskuteras på MDK vid en NHV-enhet, där man bör överväga ökad dos av somatostatinanaloger, telotristatetyl, lokoregional behandling, peptidreceptor-radionuklidbehandling (PRRT), everolimus och alfa-interferon (352052e2-b8ef-4783-8ff4-9d4825ec387c2316150477640).

Om en patient som tidigare haft stabil sjukdom eller endast långsam progress plötsligt får påtagligt snabbare progress av metastaser i t.ex. levern, bör ny mellannålsbiopsi tas inför ställningstagande till behandlingsförändring. Tumörer kan ha dedifferentierat och fått högre proliferationsindex.

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid multidisciplinär NET-konferens efter noggrann kompletterande utredning (vårdnivå C).

Patienter med diarré eller undernäring bör ha stöd av en dietist och den symtomatiska behandlingen kan behöva utvärderas ofta. Patienter med känd karcinoid hjärtsjukdom ska följas med ekokardiografi och regelbundet bedömas av kardiolog vid en enhet med NHV-tillstånd. Hos patienter med karcinoidsyndrom bör man vara uppmärksam på nytillkomna kardiella symtom och då genomföra ekokardiografi.

G3-tumörer följs enligt anvisningarna om NEC (vårdnivå C), se avsnitt 10.10 Neuroendokrin neoplasi grad 3 (NET G3/NEC).

Alla patienter med tunntarms-NET ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till ett högspecialiserat centrum (vårdnivå C–D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

Klassisk appendix-NET, inklusive tubulär, avhandlas i detta avsnitt. Bägarcellscancer räknas inte till NET och hanteras inte inom detta vårdprogram.

De flesta appendix-NET diagnostiseras av en slump efter appendektomi och ses hos cirka 0,2 % av de som opererats. Klassisk appendix-NET är sällan orsak till appendicit eftersom den oftast sitter i appendixspetsen. Karcinoidsyndrom förekommer mycket sällan och i sådana fall bör diagnosen tunntarms-NET övervägas.

5-årsöverlevnaden är nästan alltid mycket god, men i de sällsynta fallen med regionala metastaser eller fjärrmetastaser är den cirka 85 % respektive 30 %. Dessa data är dock osäkra beroende på få fall av fjärrmetastaserad sjukdom och av sjukdomsspecifik dödlighet. Dessutom är retrospektiva data svårtolkade eftersom andra former av appendix-tumörer och vissa tunntarms-NET kan finnas upptagna i kohorterna.

Riskfaktorer för metastasering, lokalt återfall eller persisterande sjukdom:

• Storlek > 2 cm.
• R1-resektion (växt av tumörceller i resektionsrand).
• WHO hög grad 2 (Ki67-index > 10 %).
• Rupturerad tumör
• Andra riskfaktorer som kan förekomma i PAD-svar men där prognosen förefaller påverkas marginellt omfattar:
  –  Inväxt i lymf- eller blodkärl
  –  Inväxt i subserosa eller i mesoappendix > 3 mm
  –  Växt genom peritoneum eller inväxt i andra organ

Regionala lymfkörtelmetastaser tycks inte påverka långtidsprognos eller sjukdomsspecifik överlevnad. Vidare måste riskfaktorerna vägas olika, och storlek > 2 cm, rupturerad tumör (inte ruptur på grund av appendicit) och höggradig G2-tumör enligt ovan tycks väga tyngst. WHO-grad ≥ 2 har visats korrelera med risk för lymfkörtelmetastasering, men eftersom det finns få patienter med denna typ av tumörer har det inte gått att säkerställa en exakt gräns för Ki67 i riskvärderingen. G2 med Ki-67 > 10 % har föreslagits som gräns för prognostisk bedömning (a68bfd1c-4886-4504-b621-4ff637e20d361816152577640).

Barn och ungdomar (< 20 år) har en exceptionellt god prognos oavsett förekomst av riskfaktorer. Val av behandling och uppföljning tycks inte påverka återfallsrisken eller dödligheten, om primärtumören är radikalt avlägsnad (51c7b793-7b2c-424e-aedb-09f9ef6a79332416152577640).

• Appendix-NET diagnostiseras nästan uteslutande postoperativt via PAD, så den diagnostik som blir aktuell sker postoperativt för att upptäcka resttumör.
• Patienter med radikalt opererad klassisk appendix-NET, T1, G1, utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom (se avsnitt 10.7.3 Prognos) behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning. Nedanstående basalutredning gäller alltså övriga fall, dvs. patienter med vissa riskfaktorer.

I basalutredningen ingår endast s-kromogranin A. S/U-5-HIAA analyseras endast vid de mycket sällsynt förekommande fallen med kliniskt karcinoidsyndrom.

DT torax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).

MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. MRT rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. Ultraljud kan användas för att ta leverbiopsier för PAD.

Somatostatinreceptor-PET-DT bör utföras vid radiologiska tecken på resttumör.

¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index >15 % (extremt sällsynt).

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C), se kapitel 9 Multidisciplinär konferens. Appendix-NET < 2 cm utan riskfaktorer, och där preparatet bedömts av patolog med endokrin kunskap, behöver oftast inte diskuteras vid MDK för avskrivning.

(se även kapitel 11)

• Appendix-NET <1 cm, radikalt opererad: appendektomi är tillräckligt. Vid de mycket sällsynta situationer då resektionen är icke-radikal (R1-resektion) eller vid tumörruptur bör patienter ≥ 20 år erbjudas högersidig hemikolektomi efter basal utredning med biokemi och DT eller MRT. Ileocekalresektion kan övervägas vid negativ preoperativ utredning.
• Appendix-NET 1–2 cm utan riskfaktorer, radikalt opererad: appendektomi är tillräckligt. Om resektionen är icke-radikal (R1-resektion), vid tumörruptur eller vid höggradig G2-tumör bör patienter > 20 år erbjudas högersidig hemikolektomi efter basal utredning med biokemi och DT eller MRT. Ileocekalresektion kan övervägas vid negativ preoperativ utredning.
• Patienter med appendix-NET som är > 2 cm bör erbjudas reoperation med högersidig hemikolektomi med körtelutrymning, efter basalutredning (biokemi samt DT eller MRT). För patienter <20 år vid diagnos bör man överväga att avstå från kompletterande operation, trots att det finns indikation enligt ovan. Dock bör dessa patienter erbjudas uppföljning i 5–10 år med årlig biokemisk och radiologisk kontroll (undvik om möjligt kontroller med DT för att minska ackumulerad stråldos), eventuellt kompletterat med somatostatinreceptor-PET-DT innan man beslutar att avsluta uppföljningen.

(se även kapitel 12)

Lokalt avancerad inoperabel eller metastatisk appendix-NET behandlas som tunntarms-NET.

Uppföljning enligt nedan ska förankras vid en multidisciplinär NET-konferens (undantaget tumörstorlek < 2 cm utan riskfaktorer, där PAD är granskat av endokringkunnig patolog).

• Patient med radikalt opererad klassisk appendix-NET < 2 cm behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning efter beslut på MDK.
• Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi eller ileocekalresektion utan tumörfynd kan man avstå från fortsatt uppföljning efter beslut på MDK.
• Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi med fynd av metastatiska lymfkörtlar (radikalt opererade) görs en första uppföljning med skromogranin A och DT eller MRT, och om resultatet är negativt följs patienten upp i 5–10 år med årlig biokemisk och radiologisk (DT eller MRT) kontroll, eventuellt kompletterat med somatostatinreceptor-PET-DT. Efter det tas beslut om att avsluta uppföljningen (vårdnivå C).

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid MDK. Inför beslut om behandlingsändring rekommenderas genomgång med flera metoder (vårdnivå C).

Patienter med avancerad sjukdom som bedöms vara inoperabel, ska diskuteras på MDK. I princip följs de upp på samma sätt som patienter med tunntarms-NET; se avsnitt 10.6 Tunntarms-NET.

Appendix-NET bör bedömas av en patolog med endokrin kunskap (vårdnivå C). Majoriteten av patienterna bör skötas av en kunnig organspecialist i nära samarbete med ett universitetssjukhus (vårdnivå B).

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienterna remitteras till vårdnivå D. Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder.

Debutsymtomen brukar vara något ospecifika (magbesvär, viktnedgång och blod i avföringen) och vid diagnos är sjukdomen vanligen avancerad. En betydande andel av patienterna diagnostiseras dock i samband med koloskopi och kan då uppvisa asymtomatisk lokaliserad sjukdom. Tumörer utgående från EC-celler i högerkolon har likartade egenskaper som tunntarms-NET och behandlas därför i det avsnittet, se avsnitt 10.6 Tunntarms-NET.

Riskfaktorer är lokal invasion, stor tumörstorlek, metastasering och högt Ki67-index. 5-årsöverlevnaden är 25–65 %, men varierar stort beroende på dessa riskfaktorer.

• s-kromogranin A
• s-CEA

Koloskopi med px från tumören ingår i den basala utredningen.

• DT buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. MRT rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. Ultraljud används för att följa tumörutbredningen och för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT ingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling.
• PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA används för att identifiera små tumörer eller metastaser om övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 8 Histopatologi. Observera att differentialdiagnosen är kolon-adenokarcinom med viss neuroendokrin differentiering.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

(se även kapitel 11)

• Tumör ≤ 2 cm (T1), stadium I, G1-2 kan behandlas endoskopiskt med polypektomi eller EMR.
• Tumör >2 cm (T2–T4), stadium II–IV (M0/M1), G1-2: kolonresektion (enligt rekommendationerna för kolon-adenokarcinom).
• Resektion av levermetastaser bör övervägas om R0-resektion kan uppnås.
• Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D. Endast om Ki67-index <10 %.

(se även kapitel 11)

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (G1–2).
• Selektiv strålbehandling
  –  SIR-behandling.
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (G1–2):
  –  partikelembolisering (”bland embolization”)
  –  kemoembolisering vid NET, vilket sällan utförs eftersom det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

(se även kapitel 11)

Patienter med kolon-NET har generellt sett sämre prognos än de med rektala NET eller tunntarms-NET. Kolon-NET i högerkolon utgår oftast från EC-celler. Dessa tumörer liknar i alla avseenden tunntarms-NET och bör behandlas likadant, se avsnitt 10.6 Tunntarms-NET. För patienter med G2-tumörer som inte kan opereras radikalt kan cytostatika övervägas, av samma typ som vid antingen pankreas-NET eller adenokarcinom i kolon.

• Radionuklidbehandling
¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, samt G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).

Uppföljning med Skromogranin A och/eller s-CEA var 6:e månad, men kontrollerna kan glesas om inget återfall inträffat efter 2 år. Vid misstanke om återfall: endoskopi, DT eller MRT, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller ¹⁸FDG-PET-DT. Efter R0-resektion utan återfall, och med normal somatostatinreceptor-PET-DT och normal biokemi vid kontroll efter 10 år, kan patienten diskuteras på MDK och kontrollerna avslutas.

Uppföljning med s-kromogranin A och/eller s-CEA, DT eller MRT var 3:e–6:e månad, endoskopi, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller 18FDG-PET-DT. Livslång uppföljning.

Alla patienter med NET i kolon bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

Vanligen är tumören liten och patienten har inga symtom. Tumören är oftast ett bifynd i samband med rektal palpation eller endoskopi. Debutsymtomen hos symtomatiska patienter kan vara blödningar, smärtor och obstruktion, eller ospecifika symtom (förändrade tarmvanor, viktminskning, blödningar, smärtor och obstruktion). Karcinoidsyndrom förekommer nästan aldrig.

Prognosen är mycket god om tumören är < 1 cm i diameter. Patienter med tumör som är 1–2 cm har 10 % risk att utveckla metastaser. Riskfaktorer för metastatisk sjukdom är invasion av muscularis propria eller lymfovaskulär invasion, tumörstorlek > 2 cm och högt Ki67-index.

Vid metastaserad sjukdom är 5-årsöverlevnaden cirka 30 %.

• s-kromogranin A
• s-CEA

Rektum-NET upptäcks ofta i samband med rektoskopi. Man bör ha tillgång till endoskopisk biopsi för diagnostik och transanalt endoskopiskt ultraljud (tumörer T2–T4) för att bedöma lokalinvasion av rektum-NET. Koloskopi bör övervägas för att utesluta synkrona tumörer.

• Patienter med radikalt opererad rektum-NET (T1) utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom behöver ingen radiologisk uppföljning.
• DT torax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns, och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. MRT rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. MRT är att föredra för att kartlägga invasivitet och diagnostisera regionala lymfkörtelmetastaser vid tumör i lilla bäckenet.
• Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

• Somatostatinreceptor-PET-DT görs vid misstänkt icke-radikalt opererad tumör för att kartlägga tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus innan man tar ställning till behandling.
• PET med ¹¹C-5-HTP eller ¹⁸F-L-DOPA används för att identifiera små tumörer eller metastaser när övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns.
• ¹⁸FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

(se även kapitel 11)

• Tumörer < 1 cm (T1a): endoskopisk polypektomi
• Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium I (N0, M0): transanal excision (TEM = transanal endoskopisk mikrokirurgi)
• Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium IIIb, IV (N1, M1): TME = total mesorektal excision
• Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IIb, III (M0): TME (N0) eller abdominoperineal resektion
• Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IV (M1): TME eller abdominoperineal resektion kan övervägas, alternativt lokal palliation eller stomi. Tumörer G3, stadium III eller IV (N1, M1): lokal palliation eller stomi

(se även kapitel 11)

• Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (G1–2).
• Selektiv strålbehandling
  –  SIR-behandling.
• Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (G1–2):
  –  partikelembolisering (”bland embolization”)
  –  kemoembolisering vid NET, utförs dock sällan eftersom det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

(se även kapitel 11)

Patienter med rektum-NET har generellt god prognos. Metastaserade tumörer med låg proliferation (G1) behandlas som tunntarms-NET (se avsnitt 10.6.7.5 Systembehandling) medan G2-tumörer behandlas som pankreas-NET (se avsnitt 10.3.6.3 Systembehandling). För NEC i rektum, se avsnitt 10.10.7.2 Systemisk behandling.

• Radionuklidbehandling
¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2 samt G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).

Rektum-NET: <1 cm (T1a) N0M0: Ingen uppföljning.

Rektum-NET: >1 cm: Uppföljning med s-kromogranin A och radiologi med MRT i första hand samt rektoskopi med EUS efter 12 månader. Uppföljning bör ske årligen i 5 år, därefter vartannat år i upp till 10 år. Om biokemi och radiologi alternativt somatostatinreceptor-PET-DT ger normala resultat efter 10 år kan man, efter diskussion på MDK, avsluta patientens uppföljning.

Vid tecken på återfall: s-kromogranin A, rektoskopi och kompletterande utredning med MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DT och/eller ¹⁸FDG-PET.

Livslång uppföljning, baserad på initial tumörstatus och grad, som kan inkludera: s-kromogranin A, rektoskopi, MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DT och/eller ¹⁸FDG-PET-DT. Vid små tumörer (<1 cm) av G1–2 kan uppföljning med rektalt ultraljud efter 1 och 3 år räcka.

Alla patienter med NET i rektum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp vid en NHV-enhet.

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder såsom lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-behandling och radionuklidbehandling.

I den senaste WHO-klassifikationen har gastroenteropankreatisk neuroendokrin neoplasi (GEP-NEN) med Ki67 > 20 % (G3) fått en ny indelning. Man kan nu dela in gruppen i högt differentierade NET G3 och lågt differentierade NEC. De senare subklassificeras vidare i småcellig och storcellig NEC. Blandformer av neuroendokrin neoplasi och adenomkarcinom eller skivepitelcancer kallas numera MiNEN (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm), vilket ersätter det tidigare begreppet MANEC.

Patienter med NEC har sällan hormonrelaterade symtom. Det vanligaste är ospecifika symtom såsom viktnedgång, smärta, ascites och palpabel tumör i buken.

Den absoluta merparten av patienterna med NEN G3 har fjärrmetastaser vid diagnos. För NEC-patienter är medianöverlevnaden mindre än 3 månader utan behandling och 11 månader med behandling (cb480ff9-13e7-4fb4-97d9-4e8e0f7db74a2516158277640). Patientens funktionsstatus samt tumörens differentiering och tillväxthastighet är sannolikt viktiga prognostiska faktorer. Prognosen för patienter med NET G3 är generellt bättre än för patienter med NEC.

Tumörmarkörer (NSE, CEA och kromogranin A) har begränsat värde för diagnostik och handläggning av NEN G3, eftersom det framför allt är den radiologiska och kliniska utvecklingen som styr handläggningen. Däremot är det viktigt att kontinuerligt evaluera organfunktionen, eftersom exempelvis levermetastasering av en NEC snabbt kan leda till akut leversvikt och benmärgsinfiltration till pancytopeni. Dylika tillstånd påverkar både dosering och behandlingsbarhet, så cytostatikabehandling bör inledas inom några dagar från diagnos för att i möjligaste mån undvika, eller fördröja, denna typ av komplikationer.

Vid misstanke om NEN G3 i esofagus rekommenderas gastroskopi med biopsi för att bekräfta diagnosen, och på motsvarande sätt koloskopi vid misstanke om kolorektal tumör.

• DT torax och buk med peroral och intravenös kontrast är i de flesta fall fullgod extensionsutredning, och också ett bra sätt att löpande utvärdera behandlingseffekten.
• MRT kan ersätta DT för att undersöka buken när DT-diagnostik inte är tillräcklig.
• Ultraljud används företrädesvis för att ta biopsier för PAD från t.ex. levermetastaser.

• ¹⁸FDG-PET rekommenderas framför allt vid
  –  lokoregional tumörutbredning, för att utesluta fjärrmetastasering inför kurativt syftande behandling
  –  uppföljning av patienter efter kurativt syftande behandling
  –  utredning av okänt primärtumörursprung.
• Somatostatinreceptor-PET-DT är ofta negativ (positiv hos knappt 40 %) men i kombination med FDG-PET kan den ha värde för NET G3 när man överväger radionuklidbehandling.

Se kapitel 8 Histopatologi.

Alla patienter med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär NET-konferens. För patienter med NEC med mycket hög proliferation bör denna dock inte fördröja start av behandling, se kapitel 9 Multidisciplinär konferens.

(se även kapitel 12)

Kirurgi är sällan möjlig eftersom de flesta patienter har metastaser vid diagnos. I de sällsynta fall då sjukdomen är begränsad och kirurgiskt resektabel bör operation övervägas. Inför kirurgi bör cytostatika övervägas. Kirurgi ensamt är sällan botande, så man bör även överväga postoperativ behandling med cytostatika eller strålbehandling. Kirurgi inriktad mot debulking kan övervägas, särskilt för patienter med funktionell pankreas-NET G3. Vid NEC kan palliativt syftande kirurgi bli nödvändig (bypass eller stomi).

(se även kapitel 12)

• NET G3 lokoregional, initialt icke-resektabel sjukdom
Här bör man överväga möjligheten till tumörreduktion genom systemisk behandling och efterföljande, kurativt syftande kirurgi. Temozolomid ± kapecitabin är i så fall förstahandsalternativ. Patienter med högt somatostatinreceptor-uttryck på PET, och inga diskordanta FDG-positiva lesioner, kan vara kandidater för radionuklidbehandling. Everolimus leder sällan till betydande tumörkrympning och kan därför inte rekommenderas som preoperativ behandling.
• NET G3, fjärrmetastaserad eller icke-resektabel sjukdom
Som första linjens behandling rekommenderas temozolomid ± kapecitabin. Vid progress eller toxicitet under behandling med temozolomid ± kapecitabin är everolimus ett alternativ. Patienter med högt somatostatinreceptor-uttryck på PET, och inga diskordanta FDG-positiva lesioner, kan vara kandidater för radionuklidbehandling. Vid tecken på snabb radiologisk progress, initialt eller under pågående behandling, så att dedifferentiering kan misstänkas, bör man överväga behandling som vid NEC. Immunterapi har än så länge inte visat sig vara framgångsrik vid NEN av någon grad och kan därför inte rekommenderas.
• NEC, lokoregional sjukdom
I de sällsynta fall då sjukdomen är begränsad och kirurgiskt resektabel, bör man erbjuda kurativt syftande behandling med en kombination av systemisk och lokal behandling. Den systemiska komponenten består av preoperativ och/eller postoperativ behandling med cisplatin eller karboplatin + etoposid 4–6 cykler. På grund av hög risk för tidig fjärrmetastasering är det teoretiskt fördelaktigt att ge merparten av cytostatikabehandlingen före lokal behandling. Den lokala behandlingen utgörs av kirurgi alternativt extern strålbehandling. Strålbehandling används i första hand för esofagus- och rektal-NEC. Kurativt syftande strålbehandling kan ges samtidigt med cytostatikabehandlingen, men ökar då risken för biverkningar, och ges därför företrädesvis sekventiellt – för detaljer se avsnitt 10.10.8 Extern strålbehandling. Patienter som fått kombinerad cytostatika- och strålbehandling men fortfarande har makroskopisk resttumör bör diskuteras för kompletterande kirurgi.
• NEC, fjärrmetastaserad sjukdom
Första linjens behandling är cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid. Regimer som används vid adenokarcinom vid motsvarande lokalisation inom GEP-området, såsom gemcitabin, FOLFOX, FOLFIRI och (dosreducerad) FOLFIRINOX, är också verksamma vid NEC och används vid progress eller intolerans för karboplatin-etoposid. Vid progress under ett behandlingsuppehåll på minst 3 månader efter platinum-etoposid, kan förnyad behandling med samma regim vara effektiv, men den blir ofta begränsad av kumulativ toxicitet. Temozolomid ± kapecitabin är också ett alternativ. Immunterapi har än så länge inte visat sig framgångsrik vid NEN av någon grad och kan därför inte rekommenderas. Kirurgi och/eller strålbehandling kan behövas för symtomkontroll vid t.ex. smärta, blödning och obstruktion eller kompression.

Extern strålbehandling används framför allt vid NEC (se ovan), som är en mycket strålkänslig tumörform, men kan även vara aktuellt vid behov av symtomkontroll (t.ex. smärta, blödning och obstruktion eller kompression) vid NET G3. Det finns inga publicerade studier som specifikt undersöker strålbehandling vid NEC eller NET, utan rekommendationerna bygger på erfarenhet från småcellig lungcancer och merkelcellscancer.

Kurativt syftande strålbehandling av NEC kan ges antingen samtidigt med, eller sekventiellt efter, cytostatikabehandling. Vid samtidig behandling ges 45 Gy/30 fraktioner med 2 fraktioner/dag till tumörbädden och regionala lymfkörtlar, förslagsvis från och med cykel två av cytostatikabehandlingen. Vid sekventiell behandling rekommenderas 60 Gy/33 fraktioner till makroskopisk tumör, och 45 Gy/25 fraktioner till områden som uppvisar komplett respons efter cytostatikabehandlingen. Profylaktisk strålbehandling mot centrala nervsystemet rekommenderas inte.

Den höga proliferationshastigheten vid G3-tumörer gör det nödvändigt med tät uppföljning under hela sjukdomsförloppet för att hålla jämna steg med tumörutvecklingen vid metastatisk sjukdom. Svåra komplikationer såsom tarmobstruktion, blödningar, gallgångsobstruktion och leversvikt kan utvecklas mycket snabbt och det är därför viktigt att ligga steget före i planeringen av åtgärder för att avhjälpa dem. Det är vid NEC vanligt med god initial tumörkrympning under cytostatikabehandling, men resistensutveckling kommer också tidigt. Allt sammantaget rekommenderas klinisk, biokemisk och radiologisk uppföljning med 8–12 veckors mellanrum vid metastatisk sjukdom. Viktigt att palliativa vårdbehov uppmärksammas under uppföljningstiden och handläggs. Nära samarbete med enhet med god/specialiserad palliativ kompetens rekommenderas.

Patienter som behandlats med kurativ intention, utan tecken på kvarvarande sjukdom efter avslutad behandling, har ändå en hög risk för återfall, särskilt under de första åren. En rimlig frekvens på uppföljning för denna patientgrupp kan vara var 3:e månad under det första året, därefter med 3–6 månaders intervall år 2–3 och var 6:e månad år 4 och 5. Efter det kan uppföljningen avslutas. Någon evidens för detta uppföljningsschema finns dock inte.

Patienterna bör bedömas, och behandlingsupplägg planeras, vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär NET-konferens (vårdnivå C). För att inte fördröja start av cytostatikabehandling rekommenderas tidig (inom 1 vecka) telefonkontakt med läkare inom vårdnivå C. Behandlingen genomförs företrädesvis vid en onkologisk klinik, antingen vid ett universitetssjukhus eller det sjukhus med onkologisk kompetens som är närmast för patienten. Det senare kan särskilt vara att föredra för palliativa behandlingar samt i sent skede av sjukdomen när ytterligare tumörspecifik behandling inte bedöms vara lämplig. Vården blir då rent symtominriktad och bör ges nära hemorten eftersom den förväntade överlevnaden är kort.