Behandlingsmetoder

Radikal excision av lokoregionala lymfkörtelmetastaser rekommenderas när det är möjligt. Övriga abdominala lymfkörtelmetastaser, t.ex. paraaortala, kan man överväga att excidera. Även vid levermetastaser bör man försöka att resekera lymfkörtelmetastaser, eftersom behandlingsmöjligheterna för dessa är begränsade, medan det finns flera lokoregionala behandlingsmetoder för levermetastaser; se nästa avsnitt.

Levermetastaser är vanliga vid flera typer av NET och det är inte ovanligt att dessa diagnostiseras före primärtumören. Den största tumörbördan finns ofta i levern, som därmed står för den huvudsakliga hormonutsöndringen. I många fall är därför levermetastaseringen avgörande för symtombild och prognos. Levermetastaser vid NET är vanligen bilobära och multipla. En begränsad kvarvarande extrahepatisk metastasering är ingen kontraindikation för leverkirurgi. Leverkirurgi bör inte göras på NEC annat än i särskilt utvalda fall.

Kurativt syftande leverkirurgi är sällan möjlig, speciellt inte vid tunntarms-NET, medan tumörreducerande kirurgi kan göras om merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Indikationen i dessa fall blir symtomlindring, t.ex. resektion av större eller tillväxande levermetastaser som bedöms stå för huvudparten av symtomen. Förutom patientens ålder och allmäntillstånd måste man väga in leverfunktion och till exempel grad av steatos. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi eller utvidgad lobektomi (eventuellt föregånget av portaembolisering), bör göras som en separat operation och inte i samband med primäroperationen. Kirurgi kan kombineras med peroperativ lokal ablation med mikrovågor eller radiofrekvens; se 11.2. Levertransplantation kan i enstaka fall övervägas.

Peritoneal metastasering är bara i undantagsfall så begränsad att radikal excision kan utföras, och är i sådana fall indicerad, men i övriga fall blir systembehandling i stället aktuellt. Peritonektomi (med eventuell intraoperativ cytostatika) har inte blivit etablerat vid NET. Ovariella metastaser hänger ofta ihop med peritoneal metastasering och bör resekteras.

Fjärrmetastaser behandlas vanligen genom den ordinarie systembehandlingen. Man bör dock alltid överväga palliativ strålbehandling av hjärnmetastaser eller symtomgivande skelettmetastaser. I sällsynta och utvalda fall, till exempel en isolerad eller enstaka fjärrmetastas med övriga metastaser väl under kontroll, kan man försöka med kurativt syftande lokal behandling, till exempel kirurgi eller strålbehandling. Benresorptionshämmare vid skelettmetastasering bör övervägas.

Mikrovågsbehandling har flera fördelar och har på de flesta ställen ersatt radiovågor (RF). Med ledning av ultraljud sticks en elektrod in i tumören (perkutant eller direkt peroperativt) som koaguleras med hjälp av mikrovågor eller RF.

Flera faktorer påverkar metodens användbarhet, till exempel tumörernas storlek, antal, läge och detekterbarhet med ultraljud. Vid tumörer större än 3 cm, vid flera metastaser eller vid återfall är upprepad behandling möjlig, antingen vid samma tillfälle eller senare 1a83754f-bcb0-4941-8183-74f989bb4bef287764577641. Tumörernas läge kan vara kritiskt; en del tumörer som är väl synliga på DT kommer man inte åt med ultraljud och då är DT-ledd ablation att föredra, medan andra kan ligga för nära leverytan och ett känsligt organ, till exempel pleura eller leverhilus med stora gallvägar. Större kärl alldeles intill kyler och leder till att önskad temperatur inte uppnås. Andra metoder är ablation med laser, kryobehandling, etanolinjektion eller irreversibel elektroporering, men dessa används mycket sällan.

Patienter med leverdominerande metastasering som orsakar hormonella eller lokala besvär kan genomgå leverartärembolisering. Behandlingsprincipen baseras på att levermetastaserna försörjs till >80 % via arteria hepatica, medan normalt leverparenkym försörjs till >80 % via vena portae.

Man brukar dela upp behandlingen i 2 eller 3 seanser, eftersom sjukligheten och även dödligheten blir större om hela levern behandlas vid samma tillfälle. Behandlingen kan upprepas, om tidigare behandlingar har haft god effekt 5a249ab6-e6dd-470a-9463-47a048498b39297764677641.

Via en angiografi-kateter i ljumsken emboliseras kärlbädden i levern med polyvinylalkohol-partiklar, 45–150 μm. Selektiv embolisering av höger eller vänster leverartär eller deras grenar ger en mer eller mindre komplett men övergående ischemi i tumörerna. För att undvika en livshotande leverischemi måste en fungerande porta-cirkulation ha säkerställts. Ofta ses dock en övergående leverpåverkan med feber och smärta så att patienten ligger inne i 3–7 dagar efter behandlingen. För att undvika toxisk njurpåverkan bör patienten ha en god diures.

Spridningen i behandlingsresultat är stor; hos en del patienter går tumörerna helt i regress och förhöjda biokemiska markörer normaliseras helt, medan andra får en begränsad effekt. Majoriteten av patienterna upplever symtomlindring, och för ungefär hälften av patienterna med levermetastaserad tunntarms-NET reduceras biokemiska tumörmarkörer med 50 %.

Kemoembolisering går till ungefär på samma sätt som partikelembolisering men man tillsätter cytostatika i emboliseringsmaterialet. Utöver risk för ischemiska biverkningar tillkommer därmed även risk för hematologiska biverkningar. Emellertid har kemoembolisering inte gett någon större fördel jämfört med vanlig leverartärembolisering, och metoden används inte i Sverige för NET.

SIR-behandling (selective internal radiation therapy) innebär embolisering med mikrosfärer som är märkta med radioaktivt yttrium-90 (⁹⁰Y) f0503b24-bbda-40ad-aecc-fb6f35c74efe3016160277641. Behandlingseffekten är till största delen en effekt av strålbehandlingen och endast till en mindre del av embolisering. Partiklarna är 20–60 µm i diameter och fastnar mekaniskt i tumörarteriolen. Genom att behandlingen är selektiv åstadkommer man endast liten normalvävnadsnekros, och därmed liten toxicitet, samt minimal hypoxi.

Kärlanatomin måste kartläggas inför behandlingen för att utesluta shuntning till lungor och ventrikel. Yttrium-90 klingar av med betasönderfall, en partikelstrålning med en räckvidd på några mm och uppemot drygt 1 cm i vävnad, vilket innebär att huvuddelen av strålningen absorberas i levern. I patientens omedelbara närhet kan bromsstrålning eller röntgenstrålning uppmätas, vilket innebär att man bör beakta strålskyddsföreskrifter. Utskrivning av patienten bör alltid ske i samråd med sjukhusfysiker.

Biverkningarna är vanligen begränsade till lättare buksmärtor, feber och illamående. Patienten kan vanligen skrivas ut 2–4 dagar efter behandlingen. Samtidig behandling med substanser som ökar strålkänsligheten (”radiosensitizer”) kan öka biverkningarna avsevärt och leda till leversvikt, så det måste ske under kontrollerade former. Till radiosensitizer-gruppen hör alfa-interferon, vissa antibiotika (tetracykliner) och vissa cytostatika (kapecitabin) 0cd95a08-c10d-4118-b186-adfd5af88d6c31161602776415b2a21be-585e-46ad-8983-04bc1120894c32161602776416bc8ce8d-c155-4012-9a9a-882c106876093316160277641.

NET är en av mycket få cancerdiagnoser där levertransplantation kan vara ett behandlingsalternativ vid levermetastaser. För ett fåtal noggrant utvalda patienter kan man påvisa en behandlingsnytta som kan överstiga riskerna ba6025e6-1d06-49db-a0c2-ea87b970d0c4347764777641. Behandlingsindikation och exklusionskriterier diskuteras fortfarande, men det kan övervägas för unga patienter (<50 år) som inte har någon annan metastaslokal än levern och när annan behandling har inte ger effekt. Ki67-index >10 % är en kontraindikation. I enstaka fall har levertransplantation kombinerats med multiorgantransplantation.

En stor andel av patienterna får så småningom återfall i levern men kan då behandlas med ablativa metoder eller systembehandling.

Patienter med progredierande GEP-NET G1-2, med ett högt eller mycket högt uttryck av somatostatinreceptorer, kan övervägas för behandling enligt gällande indikation. Det finns publicerade data som visar god behandlingseffekt även vid NET av annat primärtumörsursprung, och även på utvalda fall av G3-tumörer, men dessa har inte testats under randomiserade former.

Graden av somatostatinreceptor-uttryck bedömdes i fas III-studien med somatostatinreceptor-skintigrafi, men görs numera i praktiken med somatostatinreceptor-PET-DT tack vare dess överlägsna bildupplösning. Upptagsintensiteten i tumörerna jämförs med det basala upptaget i normal levervävnad. Detta är alltså en kvalitativ bedömning; någon kvantitativ gräns för selektion baserat på somatostatinreceptor-PET-DT har inte definierats. På grund av skillnaderna mellan avbildningsmetoderna innebär ett urval som bygger på PET-DT en viss risk för att man väljer patienter som inte hade varit aktuella baserat på skintigrafi, t.ex. pga. små tumörlesioner och/eller relativt lågt upptag. Har man detta i åtanke antas ändå selektion utifrån PET-DT vara att föredra. Den undersökning som ligger till grund för behandling bör inte vara äldre än 6 månader.

Det finns publicerade data som visar god effekt även hos patienter med NET G3 9babbf79-77fb-4923-bd03-ff2df125da0e397765577641, men det är utanför gällande indikation. Om behandlingen ändå blir aktuell, för att andra behandlingsalternativ uttömts, får det inte finnas några icke-somatostatinreceptor-uttryckande tumörmanifestationer, eftersom de inte har förutsättningar för att svara på behandlingen. Detta görs bäst genom att låta patienten genomgå både FDG-PET-DT och somatostatinreceptor-PET-DT och utesluta patienter med diskordanta fynd.

¹⁷⁷Lu-DOTATATE:s plats i behandlingsalgoritmen bör för tunntarms-NET vara efter progress på somatostatinanaloger, i enlighet med resultaten från NETTER-1. För pankreas och andra primärtumörursprung är det inte lika klart i vilken ordning tillgängliga behandlingar bör ges, utan det beslutet bygger ofta på patientens specifika omständigheter och önskemål. Hos patienter med ett Ki67 > 10 %, då evidens för somatostatinanalogers effekt är begränsad, kan man behandla med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE utan föregående behandlingsförsök med somatostatinanaloger.

Några specifika rekommendationer om återbehandling vid förnyad progress finns inte, men det finns rikligt med publicerad erfarenhet för att ge betydligt fler behandlingar än fyra. I denna situation är tillgång till dosimetriska data från tidigare behandlingar till hjälp för beslut.

Funktionsstatus WHO ≤ 2.

Benmärgsfunktion: Hb ≥ 100 g/l; LPK ≥ 2,0 x 10⁹/l; TPK ≥ 75 x 10⁹/l.

Njurfunktion: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m². Ett snabbt sjunkande GFR är korrelerat till en ökad risk för att utveckla njursvikt.

Leverfunktion:

• Tumörbörda i levern på > 50 % innebär ökad risk för strålningsinducerad hepatit, men risken beror också på hur tumörerna är distribuerade i levern, liksom på hur friskt det icke-tumörpåverkade leverparenkymet är.
• Kontraindikationer är tecken på sviktande leverfunktion i form av kraftigt förhöjda levervärden, sänkt albumin och spontant förhöjt PK-värde.

Ur strålskyddssynpunkt är det viktigt att patienten kan sköta sin hygien själv. Vid urininkontinens eller tendens till urinretention ska KAD övervägas (urinen innehåller höga mängder radioaktivitet under de första dygnen och spill bör undvikas).

Somatostatinanaloger: I internationella riktlinjer har rekommendationen länge varit att sätta ut långverkande somatostatinanaloger i minst 4 veckor före varje behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE. Det finns dock alltmer data som tyder på att behandling med somatostatinanaloger inte minskar upptaget av ¹⁷⁷Lu-DOTATATE i tumören i någon nämnvärd utsträckning, men att det kan minska bakgrundsaktiviteten, så denna rekommendation behöver omvärderas ba3ef34f-0a32-43c6-bda6-96c6110c2a98407765677641. I en studie ökade tumörupptaget och minskade normalvävnadsupptaget av ⁶⁸Ga-DOTATATE vid PET-DT som utfördes dagen efter lanreotid-injektion, jämfört med PET-DT dagen innan. Resultatet är inte helt jämförbart med behandlingssituationen eftersom betydligt större peptidmängder ges vid PRRT än vid PET-DT.

Övriga antitumorala läkemedel: Behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ges utan annan samtidig antitumoral behandling, med undantag av somatostatinanaloger enligt ovan.

Behandlingen med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ges vanligen vid 4 tillfällen à 7,4 GBq, i enlighet med gällande indikation. Det ges som en intravenös infusion under 30 minuter, under samtidig infusion av aminosyror som minskar det aktiva upptaget av radiofarmakat i njurarna, och därmed minskar stråldosen till dem. Det är aminosyrorna lysin och arginin som är avgörande, och det finns kommersiellt tillgängliga lösningar för detta ändamål. Premedicinering med antiemetika rekommenderas också, exempelvis ondansetron 8 mg intravenöst eller peroralt.

All radionuklidbehandling ges under övervakning av sjukhusfysiker, som också fattar beslut om lämpliga lokaler för behandling, strålskyddsföreskrifter under och efter behandling, och åtgärder vid oförutsedda incidenter i samband med behandling.

Enligt Strålsäkerhetsmyndighetens författningar bör all radionuklidbehandling ”föregås av en individuell anpassning av stråldosen till målvolymen med hänsyn tagen till annan exponerad vävnad”. Vilken absorberad dos som behöver uppnås i tumörvävnad för optimal effekt är inte känt i dagsläget. De exakta dosgränserna (absorberad stråldos) för riskorgan (njurar och benmärg) är heller inte fastställda. De dosimetribaserade studier som finns tyder dock på att patienter som får fyra behandlingar under okomplicerade former ytterst sällan är i riskzonen för seneffekter. Ändå är det viktigt med bildtagning efter varje behandling för att kunna göra individualiserade, dosimetriska beräkningar, som kan ligga till grund för beslut inför eventuell återbehandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, och för patienter som ska få extern strålbehandling mot ett område som tidigare fått radionuklidbehandling. Sådana beräkningar är också av värde för att man i framtiden ska kunna avgöra vilka dosgränser som bör vägleda behandlingen, i enlighet med Strålsäkerhetsmyndighetens författningar och internationella a82fd846-ad6c-4cb6-b6ff-2ebe4fd6d608417765877641.

Bildtagningen efter varje behandling bör helst genomföras med SPECT-DT, och då vid minst ett tillfälle efter varje behandling. Det optimala tillfället för denna bildtagning tycks infalla 96 timmar efter behandling, men av praktiska skäl görs den ofta efter 24 timmar eftersom patienten då fortfarande är kvar på sjukhuset f041ea4c-e7d2-4801-8d08-f0d7918b3e8e427765877641. Det avbildade området bör omfatta merparten av tumörbördan samt njurarna. Om möjlighet finns bör man ta ytterligare bilder (planara eller SPECT) under den första veckan efter behandling, eftersom dosberäkningarna då blir säkrare. Planar helkroppsundersökning efter behandling ger dessutom en lättillgänglig möjlighet att monitorera förloppet av tumörupptag och eventuell nytillkomna somatostatinreceptorpositiva metastaser.

Prospektiva studiedata från patienter som behandlats med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE med vägledning av dosimetri tyder på att det går att öka aktiviteten, men hittills saknas randomiserade studier som jämför det med 4 standardbehandlingar d378956c-96d9-4a66-b0f7-cf5b35da77da437765877641.

Vanliga biverkningar är illamående, kräkningar, buksmärta och temporärt lätt håravfall. Illamående och kräkningar är ofta relaterat till aminosyreinfusionen, som ges för att skydda njurarna.

Någon grad av benmärgstoxicitet är vanlig. Den uppträder 4–6 veckor efter behandling, och patienten återhämtar sig normalt före nästa behandlingstillfälle. Toxiciteten är oftast mild och inte behandlingsbegränsande, men enstaka patienter kan få djup och långvarig hematologisk toxicitet som då utesluter vidare behandling. Genesen till denna typ av reaktion är inte känd.

Njurtoxicitet är ovanlig och uppträder framför allt hos patienter som fått en hög stråldos till njurarna, och då som sen biverkan (> 12 månader efter avslutad behandling). Sannolikt är risken större hos patienter med förlångsammad urinutsöndring, t.ex. pga. tumörväxt i anslutning till uretärer eller samtidig njursten, eller suboptimalt kontrollerad arteriell hypertension med eller utan diabetes.

Levertoxicitet ses framför allt hos patienter med utbredd tumörväxt i hela levern, vilket också är en relativ kontraindikation till behandling (se avsnitt 11.3.1.1 Organfunktionskriterier).

Hos 1–3 % av patienterna som genomgår behandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE har man sett utveckling av leukemi eller myelodysplastiskt syndrom f6ae96e4-d442-40d4-be09-d39da41d9fce447765977641.

Kontroll av blod-, elektrolyt- och leverstatus rekommenderas inför varje ny behandlingscykel. För att fånga upp eventuella komplikationer i tid kan det vara lämpligt att även göra dessa kontroller cirka 4 veckor efter varje cykel, eller oftare vid behov. Radiologisk utvärdering sker lämpligen efter 2 och 4 cykler, för att fånga upp de patienter som progredierar trots behandling. Därefter är radiologisk kontroll med 6-månaders intervall rimligt för patienter med god behandlingseffekt och NET G1-2.

Somatostatinanalogbehandling används både för kontroll av hormonellt utlösta symtom, och för sin proliferationshämmande effekt på tumörcellerna. Det finns i dag två olika preparat tillgängliga på marknaden, Sandostatin (oktreotid) och Somatuline (lanreotid). Det finns ingen dokumenterad skillnad i effekt mellan de två preparaten. Det som skiljer dem åt är att Somatuline ges djupt subkutant vilket gör att vissa patienter kan administrera det själva. Sandostatin ges som intramuskulär injektion och måste därmed administreras av sjukvårdsutbildad personal. Rekommendationen är att ge testdoser med kortverkande oktreotid 1–3 gånger (under 1 dygn) eftersom enstaka patienter drabbas av svåra biverkningar i form av buksmärtor och diarréer, se även bilaga 1 Behandling av diarré.

I en randomiserad, placebokontrollerad studie påvisades förlängd progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserad tunntarms-NET som behandlades med oktreotid (Sandostatin) a5d0d0a8-eaf9-4dbb-ba8c-33e22716a95b457766577641. Resultatet för tunntarms-NET har också bekräftats i en randomiserad, placebokontrollerad studie med Somatuline (Lanreotide) med förlängd progressionsfri överlevnad i behandlingsarmen för både tunntarms-NET och icke-funktionella pankreas-NET, med Ki67 ≤ 10 % cb37ed6d-3e63-4c66-8f8f-80a24bc96cc9467766577641. Baserat på dessa studier är den rekommenderade dosen för att uppnå en antiproliferativ effekt av Sandostatin 30 mg var 4:e vecka och för Somatuline 120 mg var 4:e vecka. Dosintervallen kan minskas till var 3:e eller i vissa fall varannan vecka vid otillräcklig effekt.

För hormonell kontroll kan man i princip välja den lägsta dosen som ger god symtomkontroll. Eftersom man oftast också eftersträvar en antiproliferativ effekt blir de dosnivåerna i praktiken aktuella även för att hämma den hormonella produktionen. Ibland kan patienter med G3-tumörer också ha endokrina symtom som kräver behandling med somatostatinanalog, men då i kombination med annan antitumoral behandling. Enstaka patienter behöver extradoser av kortverkande oktreotid, i tillägg till den långverkande somatostatinanalogen, för att hålla symtomen borta.

Vi rekommenderar följande strategi för asymtomatiska patienter med tunntarms-NET (G1–2):

1. Patienter med tunntarms-NET som är radikalt opererade (och som har normala biokemiska tumörmarkörer och normal somatostatinreceptor-PET-DT): ingen behandling med somatostatinanalog (detta gäller vid både lokoregional och fjärrmetastaserad sjukdom, som är radikalt opererad).
2. Patienter som opererats radikalt men visar tecken på återfall med biokemiska tumörmarkörer bör bedömas individuellt. Om det finns konsekutivt signifikant stigande biokemiska tumörmarkörer bör man överväga behandling med somatostatinanalog.
3. Patienter där man inte uppnått fullständigt radikal kirurgi utan har kvarvarande metastatisk sjukdom, och patienter med utbredd sjukdom som inte lämpar sig för kirurgi, bör behandlas med somatostatinanalog, om det inte finns någon kontraindikation. När det gäller äldre, asymtomatiska patienter (> 80 år) med liten tumörbörda kan man efter diskussion med patienten överväga att avstå från behandling.

Många patienter behöver behandling med pankreasenzymer eftersom somatostatinanalogen hämmar utsöndringen av pankreassaft. Utan syntetiskt pankreasenzym drabbas vissa patienter av fettmalabsorption med åtföljande diarrébesvär. En del patienter behöver så småningom behandling, och det är viktigt att skilja ut denna brist på pankreasenzym som orsak till diarré från den diarré som orsakas av sjukdomen i sig. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.

Cytostatika används framför allt för att behandla pankreas-NET och NEC oavsett primärtumör. NET i tunntarmen svarar generellt sämre på cytostatikabehandling. Alla cytostatikaregimer finns tillgängliga i Nationella regimbiblioteket inklusive dosering, rekommenderade toxicitetskontroller och dosreduktionsrekommendationer. Flera av de cytostatika och cytostatikakombinationer som används vid NET och NEC har inte denna diagnos som indikation i Fass. Behandlingsrekommendationerna här bygger på klinisk erfarenhet och publicerade studier.

Vid behandling av pankreas-NET var en kombination av streptozocin (Zanosar) och 5fluorouracil länge förstahandsalternativet, men har alltmer kommit att ersättas av temozolomid (Temodal) ensamt eller i kombination med kapecitabin (Xeloda). Nyligen publicerade data omfattar denna regims effekt även på NEN av annat ursprung än pankreas, samt mer högproliferativa tumörer, och de ger anledning att överväga detta alternativ på lite bredare front [47]. Streptozotocin-5-fluorouracil kan dock fortsatt vara ett värdefullt alternativ för de patienter som t.ex. behöver få intravenös behandling. Dessa regimer kan också användas för patienter med pankreas-NET G3 och NEC-patienter med intermediär proliferation (Ki67-index 10–55 %). Vid högre Ki67-index (> 55 %) är förstahandsvalet cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid (Vepesid).

Denna behandling inleds med en induktionscykel med streptozocin 1 000 mg per dag i 5 dagar och 5-fluorouracil 400 mg/m² dag 1–3. Cyklerna upprepas sedan som endagsbehandling var 3:e vecka med streptozocin 2 000 mg och 5fluorouracil 400 mg/m². Patienten ska vara väl hydrerad och vi rekommenderar att man ger en infusion med 1 000 ml NaCl inför varje cykel. Som antiemetika rekommenderas 5HT3-receptorblockerare. Inför start av varje cykel bör benmärgs- och njurfunktion kontrolleras, och vid betydande hematologisk toxicitet och/eller GFR < 50 bör man överväga dosreduktion eller annan behandling.

Ibland ges doxorubicin (Adriamycin) 40 mg/m² i stället för 5-fluorouracil, särskilt om tumören har en något högre proliferation. Inför behandlingen med doxorubicin bör man kontrollera patientens hjärtfunktion med UKG alternativt isotopangiografi (ERNA). Doxorubicin kan inducera en kardiomyopati och om patienten får symtom bör en ny ekokardiografi eller isotopangiografi utföras. Med tanke på kardiotoxiciteten ska man vara medveten om att det finns en ackumulerad maxdos för doxorubicin 042078a7-5a14-4ddd-b178-013a16d166944810114377641.

Temozolomid doseras 200 mg/m² per dag i 5 dagar var 4:e vecka om det ges som singelbehandling, medan 150 mg/m² per dag i 5 dagar var 4:e vecka rekommenderas vid kombinationsbehandling. Den lägre dosen kan övervägas vid första kuren även när temozolomid ges som singelbehandling, och om inga svåra biverkningar uppstår kan den höge dosen ges vid kur 2. Kapecitabin ges i dosen 750 mg/m² x 2 dagligen i 14 dagar i 28-dagarscykler. Peroral antiemetika med 5HT3-receptorblockerare rekommenderas de dagar som temozolomid tas. En vanlig biverkan vid denna behandling är benmärgsdepression med ibland långdragna trombocytopenier, så benmärgsfunktionen bör kontrolleras inför varje ny behandlingscykel. Man bör också vara uppmärksam på myelodysplastiskt syndrom och akut leukemi som är en ovanlig men allvarlig sen biverkan på benmärgen 464fd276-a5ea-479d-927b-adc851160a0f4910114477641.

För patienter med lågt differentierade, högprolifererande tumörer (NEC) är behandling med platinumbaserade cytostatika förstahandsmedel cb480ff9-13e7-4fb4-97d9-4e8e0f7db74a2510114577641. Regimen används framför allt i palliativ situation, och cisplatin innebär sämre subjektiv tolerans än karboplatin, så det är karboplatin som används mest. Karboplatin doseras baserat på GFR: 5 x (GFR+25) mg. Man bör om möjligt utföra njurfunktionsundersökningen med Iohexol-clearance eller krom-EDTA för att värdera absolut GFR. Undersökningen får dock inte fördröja behandlingsstart av NEC utan kan utföras inför kur 2 om så skulle bli fallet. Etoposid ges intravenöst dag 1, tillsammans med karboplatin, och peroralt dag 2 och 3. Cyklerna upprepas med tre veckors intervall och ger framför allt hematologisk toxicitet.

För patienter med avancerad pankreas-NET (G1–2) kan everolimus (Afinitor) användas vid progress ab744ddb-87cc-4933-b538-86d35795cccb507766777641. För patienter med insulinom kan everolimus användas som första linjens behandling eftersom effekten på hypoglykemin är påtaglig 262f00f8-3091-40bf-9701-c45abaabb7bc517766777641. För gruppen med gastrointestinala NET G1–2 kan everolimus användas när patienten progredierar på andra behandlingsalternativ (somatostatinanaloger, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE och andra tumörreducerande ingrepp) 2ac6ab05-6ad2-4a19-8c09-868254dfd253527766777641. Startdosen bör vara 10 mg, men den kan sänkas till 5 mg om patienten får svåra biverkningar. Patienter med pankreas-NET G3 kan ha effekt av behandling med everolimus och detta kan prövas när annan terapi är uttömd.

Sunitinib (Sutent) är registrerat på indikationen progredierande pankreas-NET (G1–2), och rekommenderas när patienten progredierar på andra behandlingsalternativ (somatostatinanaloger, ¹⁷⁷Lu-DOTATATE och andra tumörreducerande ingrepp). Startdos är 37,5 mg dagligen som kontinuerlig behandling 84ba670d-fea7-4f3f-8af7-fc072514993d537766877641.

Telotristatetyl (Xermelo) hämmar serotoninsyntesen (genom att hämma enzymet tryptofanhydroxylas, TPH) i EC-cellerna f79ede8a-1dc6-4b36-ac1b-d00f7763cd55547766977641. Preparatet är godkänt för behandlingsresistent hormonellt utlöst diarré hos patienter med tunntarms-NET där somatostatinanalogbehandling i högdos och annan adekvat medicinsk behandling inte gett önskad effekt. Preparatet ger en kraftig minskning av serotonin vilket ofta minskar hormonellt utlöst diarré påtagligt. Enstaka patienter kan utveckla subileus eller ileus i samband med att konsistensen på tarminnehållet normaliseras. Leverenzymer stiger ofta varför man bör bevaka dessa vid insättning och vid dosupptitrering. Vid stor levertumörbörda kan det vara lämpligt att trappa upp dosen successivt. Patienter med icke-hormonellt utlöst diarré ska inte behandlas med telotristatetyl. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.

Alfa-interferon används framför allt för att behandla lågproliferativa tumörer (G1–2) och vanligen för att behandla NET i tunntarmen ddf10725-0b16-4953-86f8-d3516627430f557767077641 när alla andra alternativ till behandling har prövats. De nedan angivna interferonpreparaten är numera endast tillgängliga via licensförfarande.

Dosen bör titreras individuellt och man bör eftersträva att LPK sjunker till < 3 x 109/l. Man kan med fördel använda pegylerat alfa-interferon som ges en gång per vecka. En vanlig startdos är 50 µg/vecka.

Syntetiskt alfa-interferon, t.ex. IntronA, kan också användas. En normal dos är 3–5 miljoner IE 3–5 gånger per vecka. Behandlingen bör initieras med dosering 3 dagar i rad varefter man övergår till ett schema med injektioner 3–5 gånger per vecka.

Behandling med alfa-interferon ger vissa biverkningar. Majoriteten av patienterna får exempelvis initiala influensaliknande symtom med feber, muskelvärk och trötthet. Detta kan motverkas med paracetamol som tas samtidigt som alfa-interferoninjektionen och genom att injektionen ges på kvällen strax före sänggåendet. Denna biverkan brukar klinga av med tiden. Andra biverkningar är autoimmuna reaktioner och depressioner. En känd autoimmun sjukdom eller tidigare depression eller psykos är därför kontraindikationer till alfa-interferonbehandling. Den trötthet som uppstår i samband med behandlingen kan i vissa fall hänföras till benmärgsdepression, och vissa patienter får uttalad anemi. Man ser också leukopeni och trombocytopeni, men det är extremt ovanligt med infektioner eller blödningar som är relaterade till alfa-interferonbehandlingen. Man behöver som regel inte kontrollera några labbprover mellan de återbesök som patienten kommer på för att kontrollera sin tumörsjukdom. Vissa biverkningar kan uppträda först efter lång tids behandling. Alfa-interferon är en så kallad radiosensitizer och bör inte ges samtidigt som strålbehandling (vare sig extern eller intern) eftersom effekten kan intensifieras med svåra biverkningar som följd.

Förutom den antitumorala behandlingen behöver många patienter med hormonellt aktiva tumörer behandling som mildrar de endokrina symtomen. Dessa läkemedel ges ofta som komplement till övrig behandling. Vanliga symtom som kan behandlas på detta sätt är diarré, gastrit eller magsår och hypoglykemi vilka ses vid olika typer av NET.

Diarré kan förekomma vid NET i tunntarmen men också vid pankreas-NET. Det är viktigt att så långt det är möjligt försöka identifiera den bakomliggande orsaken till patientens diarré. Exempelvis behandlas steatorré i samband med somatostatinanalogbehandling med pankreasenzymer (Creon), ofta i hög dos (t.ex. 2–3 stycken 25000E-kapslar till måltider och 1–2 till mellanmål). Om serotoninnivåerna är höga är telotristatetyl indicerat (se 11.4.5 Serotoninsynteshämmare). Loperamid (Dimor) kan användas under lång tid för att behandla diarré som är hormonellt inducerad. Här kan en dosering på upp till 2 tabletter 4 gånger dagligen vara nödvändigt för att kontrollera symtomen. Vid distala ileumresektioner med misstänkt gallsyremalabsorption kan kolestyramin (Questran) prövas. I svåra fall kan opiumdroppar 0,5–2 ml upp till 6 gånger dagligen lindra. Även bulkmedel kan prövas vid behov. Se även bilaga 1 Behandling av diarré.

Patienter med gastrinproducerande tumörer besväras framför allt av syrarelaterade symtom (gastrit, magsår och sura uppstötningar) som vanligen behandlas med hjälp av protonpumpshämmare med mycket god effekt. Här måste man vara medveten om att det kan krävas mycket höga doser; det är inte ovanligt att symtomen lindras först när den givna dosen kraftigt överstiger den rekommenderade.

Många patienter med insulin- eller proinsulin-producerande tumörer behandlar sig själva genom att äta ofta. När detta inte räcker till kan de behöva glukosinfusioner. Det mest effektiva sättet att få dessa hormonella symtom under kontroll är med antitumoral behandling, eftersom tumörens hormonella produktion minskar när dess volym och aktivitet går ner. Everolimus har god symtomatisk effekt på hypoglykemier; se avsnitt 11.4.3 mTOR-hämmare. Även somatostatinanaloger kan ges på försök, men hos vissa patienter har det motsatt effekt och ökar då risken för hypoglykemier. Andra komplementära behandlingsalternativ är kortison där man utnyttjar den glukokortikoida effekten, men denna behandling sätter de normala kontraregulatoriska mekanismerna ur spel och den bör därför användas restriktivt och under noggrann uppföljning. Diazoxid (Proglicem) hämmar utsöndringen av insulin från pankreas men är vidhäftad med flera svåra biverkningar och bör endast användas av läkare med erfarenhet av denna typ av behandling.

Många patienter har skelettmetastaser utan att dessa ger symtom, och metastaserna upptäcks av en slump vid en radiologisk undersökning av någon annan orsak eller vid somatostatinreceptor-PET-DT. Patienter med smärtsamma skelettmetastaser ska få lämplig smärtlindrande behandling. För vissa patienter kan lokal strålbehandling ge god symtomlindring. Vid utbredd skelettmetastasering ska frakturrisken bedömas i samråd med en ortoped. Alla patienter med skelettmetastaser ska också bedömas när det gäller eventuell behandling med bisfosfonater eller denosumab.