Symtom och diagnostik

Välgrundad misstanke om CUP föreligger vid fynd av en eller flera metastasmisstänkta förändringar där primärtumören inte är känd och där det inte finns kliniska symtom eller fynd som tyder på organspecifik cancertyp. Biopsi krävs inte för välgrundad misstanke.

Basutredningen ska kunna utföras på alla länsdelssjukhus, länssjukhus och regionsjukhus. I de flesta regioner finns diagnostiska centrum som tillhandahåller utredning av denna patientgrupp enligt standardiserat vårdförlopp.

En grundläggande utredning innehåller en noggrann anamnes som inkluderar:

• Samsjuklighet. Typ 2-diabetes och autoimmuna sjukdomar associeras med ökad risk för CUP.
• Hereditet, framför allt CUP eller annan cancer.
• Tidigare sjukdomar, särskilt malignitet.
• Tidigare relevanta behandlingar
• Yrke.
• Rökning och alkohol
• Läkemedel.
• Social situation.

En noggrann kroppsundersökning med avklädd patient ger ofta en vägledning för fortsatt utredning. Undersökningen bör omfatta:

• Allmäntillstånd: mager, kakektisk, fetma
• Performance status enligt ECOG/WHO.
• Hudundersökning med extra uppmärksamhet på ärr från tidigare borttagna hudförändringar.
• Inspektion och palpation av lymfkörtlar, tyreoidea, bröstkörtlar (även hos män) och buk.
• Auskultering av hjärta och lungor.
• Specifik undersökning av yttre genitalia, testiklar, rektum och prostata.

Patientens allmäntillstånd, det vill säga fysisk ork, är en av de viktigaste prognostiska faktorerna för patientens förväntade livslängd och hur väl hen kommer att orka med och svara på antitumoral behandling.

Tabell 1. ECOG/WHO performance status

Källa: 3a04d0d6-fa3e-443a-b39e-44b411a14bd32216636577966.

Vid snabb försämringstakt är det inte sannolikt att patienten gagnas av ytterligare utredning eller annan behandling än symtomlindrande palliativ behandling.

För CUP-patienter finns risk för både underutredning och överutredning. Den fortsatta utredningen bör utformas efter värdering av symtom och undersökningsfynd och efter värdering av patientens förväntade nytta av fortsatt utredning. Värderingen görs tillsammans med patienten så att hen förstår syftet och den eventuella vinsten med utredningen.

En allmän blodprovstagning är av värde både för diagnostik, värdering av tumörbördan och patientens möjlighet att kunna genomgå tumörspecifik behandling.

Som basprovtagning föreslås: blodstatus, CRP, kreatinin, kalcium, albumin samt leverstatus och elektrolytstatus.

En tumörmarkör i blod eller annan kroppsvätska identifierar i idealfallet en viss tumörsjukdom samt upplyser om prognos och behandlingssvar. Tumörmarkörer är dock sällan ideala. Den diagnostiska sensitiviteten och specificiteten är ofta låg. Markörerna kan vara ospecifika och stiga vid ett flertal, även benigna, sjukdomar. Vissa tumörer saknar förmågan att bilda markören. Låga nivåer utesluter inte cancer, och lätt förhöjda värden bekräftar inte cancer. Kraftigt förhöjda markörer, mer än tredubbelt den övre referensnivån har oftast ett samband med cancer.

Med riktad provtagning och rimlig tolkning kan specifika markörer vara till hjälp om de vägs samman med andra undersökningsfynd i diagnostiken. Ett batteri av flera kända markörer rekommenderas inte som screening i tidig diagnostik eftersom de har många felkällor.

Markörer kan vara vävnadsspecifika och bildas då i tumörernas ursprungsvävnad såsom hormoner, PSA och tyreoglobulin. Andra markörer är tumörspecifika, såsom monoklonalt immunglobulin vid plasmacellsproliferation. Många saknar såväl vävnads- som tumörspecificitet och är mindre lämpade för diagnostik och behandlingsvärdering. Nedan följer beskrivningar av några tumörmarkörer och när de är indikerade.

PSA bör analyseras hos män med skelettmetastaser eller vid annan misstanke om prostatacancer.

Plasmaproteiner, M-komponent är associerat med myelom, men också monoklonal gammopati av oklar signifikans, Mb Waldenström, plasmocytom och primär amyloidos. Vid fynd av M-komponent och misstanke om
lymfom bör provtagningen kompletteras med kvot av fria lätta kedjor (FLC).

Alfafetoprotein (AFP) (fosterlivets albuminersättning som är förhöjt under graviditet och hos nyfödda) tas vid misstanke om levercancer och vid tumör i medellinjen som tyder på en germinalcellstumör. Höga nivåer kan tyda på cancer. Måttligt förhöjda nivåer kan ses vid andra tumörformer och leversjukdom utan malignitet.

Beta-hCG (den specifika betakedjan i humant koriongonadotropin) tas på män vid misstanke om germinalcellscancer. Värdet är även förhöjt vid mola-koriokarcinom och vid graviditet.

CA125 tas hos kvinnor vid misstanke gynekologisk cancer.

CA19-9 och CEA tas vid misstänkt ursprung i gastrointestinalkanalen.

CA125 och CEA kan vara av nytta vid diagnostik av peritoneal karcinos hos kvinnor.

CA 153 tas hos kvinnor vid misstanke om bröstcancer.

Kromogranin-A tas vid misstanke om neuroendokrin malignitet. Falskt förhöjda värden ses vid behandling med protonpumpshämmare (PPI). För att få ett säkert utfall bör PPI vara utsatt i 2 veckor före provtagningstillfället.

Ofta har patienten genomgått flera bilddiagnostiska undersökningar innan diagnosen CUP fastställs. Inför varje ny undersökning som planeras bör man beakta om ytterligare utredning gagnar patienten och om antitumoral behandling är aktuell.

Historiskt har man vid utredning av CUP hittat primärtumören i mindre än 50 % av fallen trots omfattande radiologi. Man kan vänta sig större framgång i att fastställa primärtumören med modern DT. Den ger millimetertunna snitt, hög rumsupplösning och medger reformatering av bildvolymerna i olika anatomiska plan och tredimensionellt. Intravenösa kontrastmedel kan också utnyttjas bättre i både sen artärfas och venfas.

Bild- och funktionsmedicinsk undersökning bör omfatta DT torax-buk, som i Sverige också omfattar bäckenet. DT hals bör läggas till om det finns patologiska lymfkörtlar på halsen eller skivepitelcancer ovanför diafragman, eller om huvudmassan av tumören sitter högt i torax.

Vävnadsprov bör eftersträvas tidigt i utredningsprocessen. För att kunna ge antitumoral behandling behövs en biopsi för histopatologisk och immunhistokemisk undersökning och molekylärdiagnostik.

Enbart cytologi kan ha ett värde i utvalda situationer, till exempel för att verifiera malign sjukdom eller för enklare diagnostik och differentialdiagnostik. Vid cytologi på exsudat bör man eftersträva större volymer för att preparera cellblock som ger bättre möjligheter till immunhistokemiska undersökningar.

Innan punktion av en solitär förändring i lever ska leverkirurg konsulteras.

Innan punktion av en solitär förändring med misstanke om sarkom ska sarkomspecialist konsulteras.

Mellannålsbiopsi från tillgänglig tumörlokal bör vara förstahandsval och det enklaste sättet att få PAD.

Kirurgisk biopsi, extirpation av enskild metastas, bör övervägas vid en svårklassificerad tumör. Det kan i många fall vara en bra metod för att erhålla adekvat vävnadsmaterial för diagnostik.

Den utökade utredningen bör ske på en enhet med vana av att utreda patienter med CUP och kan genomföras på olika nivåer i vården beroende på typ av utredning och lokala förutsättningar.

PET-DT ska inte utföras rutinmässigt vid CUP-diagnostik. Det tillför begränsad information om primärtumören och dess ursprung [23].

PET-DT bör utföras tidigt i utredningen vid liten tumörbörda och gott allmäntillstånd, för att ha den bästa möjligheten att upptäcka spridd sjukdom där kurativt syftande behandling kan övervägas. PET-DT ska göras före endoskopiska biopsier för att undvika falskt positiva svar. PET-DT kan också vara vägledande för att hitta bästa möjliga ställe för biopsi.

Gastro- och koloskopi rekommenderas vid gastrointestinala symtom, järnbristanemi eller där PAD från en metastas talar för misstänkt ursprung i GI-kanalen.

Gastrointestinal endoskopisk ultraljudsundersökning (EUS) kan användas för diagnostisk punktion av tumörer i matstrupen, magsäcken, bukspottkörteln och närliggande strukturer.

Laparoskopi är en diagnostisk möjlighet som ger goda förutsättningar för att inspektera intraperitoneala organ och bukvägg, ta riktade biopsier, provta små mängder ascites och göra lavage för cytologi. Metoden upptäcker begränsad peritoneal metastasering utan ascites bättre än radiologi. Incidensen för porthålsmetastaser är runt 1 %.

Gynekologisk undersökning med inspektion och palpation av yttre och inre genitalia, ev. kombinerat med ultraljud, kan verifiera alternativt utesluta gynekologisk cancer. Undersökningen är av värde vid kliniska, röntgenologiska eller PAD-mässiga misstankar om gynekologiskt ursprung.

Urologkonsult med cystouretroskopi är indikerat vid makroskopisk hematuri, misstänkt röntgenfynd av uroepitelial tumör och vid lymfadenopati i bäcken och ljumskar. Urincytologi är värdefullt att ta.

Bronkoskopi kan ge diagnos vid malignitetsmisstänkta förändringar som kan nås via centrala luftvägar. Bronkoskopi är indikerat vid kliniska, röntgenologiska och/eller patologiska fynd som tyder på primärtumör i lungan. Undersökningen kan kombineras med teknik för att bättre nå perifert belägna tumörer.

Ultraljudsledd endoskopisk undersökning via luftstrupen (EBUS) och/eller via matstrupen (EUS) kan ge diagnos vid malignitetsmisstänkt lymfadenopati i mediastinum. Vid en och samma undersökning är det möjligt att först gå ner i luftstrupen och senare i matstrupen. Då har man möjlighet att ta prov från lymfkörtlar i ett stort område. Undersökningen har hög diagnostisk träffsäkerhet.

DT- eller ultraljudsledd punktion kan vara aktuell vid perifer tumör i lungan. Undersökningen kräver acceptabel lungfunktion, dvs. FEV1 > 1,0 liter per sekund.

Torakoskopi är oftast videoassisterad (VATS) och kan vara lämplig vid pleurala förändringar, pleuravätska och enstaka djupa lungtumörer.

PSA-kontroll bör utföras hos män.

Mammografi och ev. ultraljud kombinerat med punktion bör utföras om spridningsmönstret ger misstanke om bröstcancer, vid adenokarcinom i axillkörtel eller lågt differentierat karcinom hos kvinnor. Det bör övervägas även för män. Om mammografi och ultraljud ej är diagnostiska kan MRT bröst komplettera utredningen.

Benmärgsbiopsi kan påvisa hematologiska maligniteter och infiltration av benmärgsfrämmande malignitet.

DT- eller ultraljudsledd punktion bör övervägas tidigt i utredningen. Skelettmetastaser är vanligt vid CUP, och ofta är någon av dem tillgänglig för punktion.

När utredningen är klar kan det vara svårt att avgöra om tumörmanifestationerna utgörs av någon av nedanstående diagnoser:

• Äkta CUP.
• Vävnadsspecifik CUP: Kolorektalcancerlik CUP, Lungcancerlik CUP, Cholangio-Pancreatisk CUP, Bröstcancerlik CUP, Spottkörtelcancerlik CUP.
• Organspecifik metastaserad cancerPeritoneal carcinos adenocarcinom hos kvinnor, Isolerad axill metastas adenocarcinom hos kvinnor, högt diffrenterad metastaserad neuroendokrina tumörer, Skelettmetastaser hos män med högt PSA, Skivepitelcancer metastas i halslymfkörtlar.

Grunden för diagnosbeslut är en sammanvägd bedömning av klinisk bild, laboratorieprover, cytologisk eller histopatologisk undersökning av tumörvävnad och bilddiagnostik. Det är en fördel om beslutet kan fattas på en MDK.