Bakgrund och orsaker
CUP är en heterogen sjukdomsgrupp av morfologisk bekräftad metastatisk cancer där primärtumören förblir okänd trots adekvat utredning.
Utredningen omfattar: utförlig anamnes och status, DT torax-buk-bäcken och adekvat vävnadsprov för histopatologisk typning. C80.9 är den diagnoskod som bör användas.
I vissa fall tillåter inte patientens allmäntillstånd provtagning med biopsi, alternativt patienten avböjer ytterligare diagnostik. Omfattningen av utredningen bör vara individuell och relateras till den eventuella nytta som patienten kan ha av ytterligare åtgärder. Om patienten ändå inte förväntas klara av möjlig behandling faller indikationen för ytterligare diagnostik. Det är viktigt att involvera patienten i besluten om vilka undersökningar som kan och bör göras, och att informera patienten om syftet och eventuell nytta med utredningen.
Figur 1. Antal nya cancerfall CUP.
Epidemiologi
Cancer utan känd primärtumör anges utgöra cirka 1-2 % av all malignitet. Diagnosen är dock dåligt definierad, vilket kan medföra risk för felrapportering (Nicholas Pavlidis et al.; "Statistikdatabasen,").
Figur 2. Andel tumörer som är CUP av samtliga tumörer.
Skillnader i incidens kan bero på definitioner, utredningsrutiner, befolkningssammansättning och variationer som rör socioekonomisk nivå, obduktionsfrekvens och osäkerhet i rapporteringen.
I Sverige insjuknar årligen cirka 800 individer. Tidigare ökade antalet fall i Sverige, mest bland äldre. De senaste åren har dock incidensen sjunkit (Randen et al., 2009), vilket antas delvis bero på minskat tobaksbruk och en mer strukturerad utredning med förbättrad patologisk och radiologisk diagnostik. Det finns inga större regionala incidensskillnader (Randen et al., 2009).
Histopatologiskt är adenokarcinom är vanligast. Därefter kommer skivepitelcancer, lågt differentierad inte typningsbar malignitet och neuroendokrina tumörer. Melanom och sarkom utan primärtumör räknas inte in i CUP (N. Pavlidis et al., 2003). Om primärtumören senare upptäcks, hittas den oftast i lunga eller bukspottkörteln (N. Pavlidis et al., 2003).
Prognos
Prognosen för CUP är varierande med 1-årsöverlevnad på cirka 20 % (Randen et al., 2009; Tao et al., 2019). Det finns undergrupper med relativt god prognos och ibland potentiellt botbar sjukdom. Dessa måste identifieras och behandlas (se kapitel 6). I denna undergrupp ses drygt 10 % långtidsöverlevnad (N. Pavlidis et al., 2003). Gynnsamma prognosfaktorer är gott allmäntillstånd, singel-oligo-metastasering eller enstaka lymfkörtelmetastaser. Patienter med papillär peritoneal metastasering eller neuroendokrina tumörer har bäst prognos. Negativa prognosfaktorer är hög ålder, levermetastaser, förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och laktatdehydrogenas (LD), hypoalbuminemi, multipla hjärn-, lung- eller skelettmetastaser och karcinom av typen icke-papillärt adenokarcinom (Culine et al., 2002) (Randen et al., 2013).
Etiologi
Sammanfattning
CUP omfattar många olika malignitetstyper utan gemensamma genetiska eller molekylära särdrag.
CUP kan förklaras av subklinisk primärtumör som satt metastaser, bortopererad malignitet (primärtumör) som är tolkad som benign, spontan regress av primärtumör, ovanlig primärtumör som är feltolkad som CUP, tumörer utgångna från abnorm vävnad och förändrad histologisk bild efter tumörprogression.
Det finns en del hypoteser kring uppkomsten av CUP (Abbruzzese et al., 1993; Bell et al., 1989; Maiche, 1993; van de Wouw et al., 2003). Inga säkra faktorer är kända, men allt mer data indikerar att även CUP är en rökningsrelaterad cancer. Sjukdomen är vanligare hos rökare (Kaaks et al., 2014), och i de fall där man så småningom finner primärtumören är rökningsrelaterade cancersjukdomar starkt överrepresenterade, såsom lungcancer och cancer i bukspottkörteln. Trenden i Sverige med sjunkande incidens av rökningsrelaterade cancersjukdomar följer samma mönster som CUP.
CUP-tumörerna är heterogena och det saknas gemensamma cytogenetiska eller molekylärbiologiska drag. Molekylärbiologisk karaktärisering används för att påvisa likheter med kända tumörformer och på det sättet ge en sannolik diagnos (Horlings et al., 2008).
Det kan finnas flera skäl till att ett sannolikt ursprung inte kan fastställas. En förmodad metastas kan vara primär på platsen. Tumörens ursprung kan vara normal vävnad på platsen, t.ex. vid lågt differentierade tumörer, eller småcelliga tumörer som kan uppstå i de flesta organ (Frazier et al., 2007).
Organanlagsrester från fostertiden, såsom mjölklist eller Müllersk gång hos män, kan ge upphov till oväntade tumörer. Gemensamt embryologiskt ursprung förklarar äggstockscancerliknande primära peritoneala karcinom. Andra avvikande vävnader är teratom, struma ovarii, extragonadala germinalceller, vävnad i bukspottkörteln och malignifierat skivepitel i urinblåsan.
Tumörprogression omvandlar någon gång vanliga tumörer i prostata, bröst, tarm och urinblåsa till mer ovanliga cancertyper såsom småcellig cancer (Frazier et al., 2007).
Det händer att malign tumör missas i samband med kirurgi, vilket kan handla om att man i samband med en patologisk anatomisk diagnos (PAD) angett tumören som godartad/benign eller att man kliniskt inte uppmärksammat den maligna tumören (t.ex. vid nevi, bröstreduktioner, GI-polyper och malignt melanom) Dessa tumörer kan förstås över tid metastasera men bör upptäckas vid noggrann anamnes och eftergranskning av eventuellt preparat.
En subklinisk primärtumör kan växa långsamt, inte växa alls eller ha gått i spontan regress medan metastaserna växer snabbare. En primärtumör kan alltså metastasera i samma takt som den tillväxer. En klassisk teori är att tumörers ”unit characteristics” varierar oberoende av varandra, exempelvis förmågan till okontrollerad växt, invasion och metastasering (Foulds, 1958; Naresh, 2002). Metastasering utan påvisbar primärtumör skulle då förklaras av att metastaseringsförmågan överstigit primärtumörens tendens till lokal växt, som dock ökat hos metastaserna. Beskriven mikroskopisk metastasering vid bröstcancer in situ kan vara i linje med hypotesen (Husemann et al., 2008).