Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling

9.1

Cytostatikabehandling

Rekommendationer

Evidensgrunden för regimval är svag.

Singeldrogbehandling ger låg svarsfrekvens och därför bör kombinationer väljas.

Erfarenheten tyder på att sannolik histogenes bör styra regimvalet. Saknas sådan vägledning kan man överväga kombinationsbehandling med taxan-platinaförening.

Andra linjens behandling har ännu lägre evidens, liksom målsökande behandling, och kan därför inte rekommenderas.

Flödesschema för behandling av patienter med cancer utan känd primärtumör (CUP) modifierad från ESMO Guidelines 2015 (Fizazi et al., 2015).

Enligt vårdprogramgruppen är det viktigt att identifiera undergrupper av CUP med gynnsam prognos som bör få särskild behandling, se tabell 1, och att i övriga fall styra cytostatikabehandlingen efter sannolik histogenes, i den mån det är möjligt. Dock finns nya studier där standardbehandling med paklitaxel-karboplatin visar tendens till bättre resultat än val efter sannolik histogenes (Hayashi et al., 2019). Vid CUP med kolorektala molekylära egenskaper finns rapporter om att regimer för kolorektal cancer har större effekt än taxan-platinabaserade CUP-kombinationer (Varadhachary, Raber, et al., 2008; Varadhachary, Talantov, et al., 2008). Vissa undergrupper av CUP har god prognos och bör därför tidigt väljas ut och behandlas enligt vedertagna rutiner. Dessa listas i tabell 1 nedan.

Tabell 1. Behandling för patienter med god prognos grupp av CUP (Fizazi et al., 2015).

CUP subtyp

Föreslagen behandling

Högt differentierad neuroendokrin cancer med okänt ursprung

Somatostatin analog, streptozocin + 5-fu, sunitinib, everolimus

Peritoneal adenokarcinom hos kvinnor, särskilt serös papillär histologisk typ av seropapillärt adenokarcinom där primärtumören inte hittats i gynområdet, brösten eller GI-kanalen (Chen et al., 1986; Ransom et al., 1990). Rapporter finns också om tillståndet hos män (N. Pavlidis et al., 2003) där cytostatikabehandling ger långtidsremission.

Optimal cytoreduktiv kirurgi samt platinum och taxan

Isolerad axillmetastas av adenokarcinom

Axillary kirurgi, mastektomi, strålbehandling och postoperativ cytostatikabehandling och hormonell behandling (Ellerbroek et al., 1990; Jackson et al., 1995)

Skivepitelcancer halskörtel

Behandlas som huvud-hals-CUP. Nack-dissektion och/eller strålbehandling +/- samtidig platinumbehandling

Lågt differentierad neuroendokrin cancer med okänt ursprung

Platinum + etoposid

CUP med kolorektal immunhistokemi
(CK20+ CDX2+ CK7−)

Systemisk behandling så som vid kolorektalcancer

Singel CUP-metastas

PET-DT rekommenderas. Resektion och/eller strålbehandling +/- systembehandling

Män med skelettmetastas eller tydligt förhöjt PSA

Behandling så som vid prostatacancer (Pentheroudakis et al., 2011)

Vidare finns ytterligare några undergrupper med god prognos, för vilka det också finns behandlingsrekommendationer ("Hainsworth J. Treatment of patients with favorable subsets of unknown primary carcinoma. Kapitel 7 i Fizazi K (redaktör): Cancer of an unknown primary site. Taylor &Francis, New York – Lodon 2006," ; N. Pavlidis et al., 2003):

  • Lågt differentierad cancer med mediastinal och/eller paraaortal lymfkörtelmetastasering bör behandlas som extragonadal germinalcellscancer med en platinabaserad cytostatikaregim (van der Gaast et al., 1990). Alla dessa är dock inte germinalcellscancer (Pentheroudakis et al., 2011).
  • Odifferentierad malignitet som inte kan klassas immunhistokemiskt kan eventuellt behandlas som lymfom.
  • Vid lymfkörtelmetastasering i ljumsken används förstalinjens strategi, se avsnitt 9.4.3 Kirurgi vid lymfkörtelmetastaser.

CUP utanför ovanstående kategorier innebär generellt sett dålig prognos. Multivariata analyser anger att negativa faktorer för överlevnad framför allt är dåligt allmäntillstånd, levermetastasering och höga serumnivåer av LD ("Greco F, Culine S. Chemotherapy for patients with metastatic carcinoma of unknown primary site. Kapitel 8 i Cancer of an unknown primary site (Fizazi K, red). Taylor &Francis, New York – London 2006," ; Huebner et al., 2009). Även hypoalbuminemi påverkar prognosen negativt (Randen et al., 2013). Andra tillstånd med dålig prognos är metastaser i mediastinala lymfkörtlar eller skelett, icke-papillär malign ascites och multipla hjärnmetastaser (N. Pavlidis et al., 2003). Man bör i varje enskilt fall noggrant väga chansen till nytta mot de risker som cytostatikabehandling innebär och avstå aktiv onkologisk behandling när riskerna överväger nyttan. Vården bör då i stället inriktas på symtomlindrande palliativ behandling för att optimera livskvaliteten.

Det vetenskapliga underlaget som ligger till grund för val av cytostatikabehandling vid CUP är begränsat. Det finns få fas III-studier, aktuella studier omfattar i regel ett mindre antal patienter och ofta har patienter med särskilt god prognos inkluderats.

Om man inte kan ana ursprunget bör en kombination av taxan och platina användas, och vårdprogramsgruppen föreslår karboplatin-paklitaxel i första hand eftersom denna kombination är väl tolererad. Oftast ger cytostatikabehandling måttlig effekt. ("Greco F, Culine S. Chemotherapy for patients with metastatic carcinoma of unknown primary site. Kapitel 8 i Cancer of an unknown primary site (Fizazi K, red). Taylor &Francis, New York – London 2006," ; Hayashi et al., 2019; N. Pavlidis, 2007).

Kombinationen taxan–platina förbättrar sannolikt resultaten också vid CUP som inte ingår i de gynnsamma undergrupperna (N. Pavlidis et al., 2003). I en randomiserad studie påvisades bättre överlevnad och bättre tolerabilitet efter taxan–platinabaserad behandling än efter gemcitabin–vinorelbin (Huebner et al., 2009). För hela CUP-panoramat har svarsfrekvensen ökat med upp mot 40–50 % med några få månaders förlängning av median överlevnadstid (Carlson et al., 2013).

Singeldroger används sällan vid CUP eftersom svarsfrekvensen är mycket låg. Studier visar att behandling med fluorouracil (F), cisplatin, metotrexat eller doxorubicin (dox) som ensamt läkemedel uppvisar en svarsfrekvens på mindre än 20 % ("Greco F, Culine S. Chemotherapy for patients with metastatic carcinoma of unknown primary site. Kapitel 8 i Cancer of an unknown primary site (Fizazi K, red). Taylor &Francis, New York – London 2006,"). Tidiga kombinationsregimer med F och/eller dox gav en svarsfrekvens på cirka 20 % med median överlevnadstid på ett drygt halvår. Det fanns dock inget samband mellan svarsfrekvens och median överlevnadstid. Andelen kompletta remissioner var låg (N. Pavlidis, 2007; N. Pavlidis et al., 2003).

Andra linjens behandling har inte varit framgångsrik. Dåligt svar på cisplatin–taxan ansågs kunna bero på gastrointestinalt tumörursprung, och därför har oxaliplatin–kapecitabin provats, med svarsfrekvens på 13 % och mediantid till progression på bara 2 månader (A. K. Moller et al., 2010). Kombinationen docetaxel–gemcitabin efter cisplatinbaserad förstalinjesbehandling gav en svarsfrekvens på 28 % och en median överlevnad på 8 månader från insättandet (N. Pavlidis, 2007).

9.2

Målinriktad behandling

Det finns ett fåtal rapporter om målinriktad behandling (”targeted drugs”, antikroppar med flera). De har inte påvisat några fördelar. Bevacizumab–erlotinib gav, oftast som andra behandlingslinje, ett partiellt svar hos 5 av 51 patienter, med en median överlevnadstid på drygt 7 månader (Hainsworth et al., 2007). Vårdprogramgruppen rekommenderar för närvarande inte att använda målinriktad behandling utanför studier (Delaney et al., 2006; Hainsworth et al., 2018).

9.3

Strålbehandling

Rekommendationer

En internationell jämförelse tyder på att strålbehandling är underutnyttjad vid CUP i Sverige.

Vid skelettmetastaser är strålbehandling med engångsfraktion, 8 Gy, en viktig palliativ åtgärd.

Vid hjärnmetastaser av CUP har korta behandlingar, exempelvis 4 Gy x 5, föreslagits. Vid förväntad mycket kort överlevnad rekommenderas enbart steroidbehandling.

I vissa fall av oligometastatisk intra- och extrakraniell sjukdom kan precisions- eller protonstrålbehandling ge en god balans mellan påfrestningar, resursåtgång och den begränsade utsikten till palliation eller bot. Möjliga indikationer för sådan lokal behandling i botande eller adjuvant syfte diskuteras i avsnitt 9.4 Kirurgisk behandling.

Palliativ strålbehandling vid CUP används som vid andra maligniteter, men det är svårare att besluta om dosval efter förmodad strålkänslighet. 

Palliativ strålbehandling vid skelettmetaser är en viktig palliativ åtgärd, liksom vid skelettmetastaser av känd primärtumör. Det finns inga data som talar för att använda annat än engångsfraktionering med 8 Gy när indikationen är smärtlindring.

I en internationell bedömning vid CUP, utom skivepitelcancermetastaser på halsen, uppskattades att drygt en fjärdedel av patienter med CUP per indikation behandlades med strålbehandling av skelett- eller lymfkörtelmetastaser och 6 % för hjärnmetastaser.

Man ansåg också att strålbehandling av vissa symtomgivande metastaser till hud, lever och lunga var motiverad, men de indikationerna föreföll ovanligare. Varierande incidens av skelettmetastaser i olika patientgrupper försvårade skattningen så att 53–70 % av patienterna med CUP ansågs behöva strålbehandling under någon fas av sjukdomen i institutionsmaterialet (Delaney et al., 2006). I Sverige användes strålbehandling dock i bara 29 % av fallen (T. R. Moller et al., 2003). Strålbehandling för patienter med CUP förefaller alltså vara underutnyttjad i Sverige, vid en internationell jämförelse.

9.3.1

Intrakraniella metastaser

Nyare prospektiva studier visar att strålbehandling har begränsad nytta, ofta med kvarstående steroidbehov för symtomlindring.

Cirka 10 % av alla hjärnmetastaser kommer från CUP. De flesta hjärnmetastaser härstammar från andra cancerformer, t.ex. från cancer i lunga, bröst och urinvägar samt från melanom.

Vid begränsad hjärnmetastasering övervägs ofta kirurgi före strålbehandling. Förutsatt att cancersjukdom i övriga kroppen är under kontroll. Precisionsstrålbehandling med stereotaktisk teknik (SRT) eller protoner kan också övervägas för ett litet tumörantal eller en tumörstorlek under 3 cm. Tumörernas lokalisation påverkar risken för biverkningar. Strålbehandling av supratentoriella metastaser ger i regel mindre biverkningar. Även föga strålkänsliga tumörer kan kontrolleras (Brown, Asher, et al., 2008; Brown, Brown, et al., 2008). Vid många eller stora tumörer föreslås helhjärnsstrålbehandling, och i ogynnsamma fall enbart kortikosteroider.

Adjuvant helhjärnsstrålbehandling efter SRT eller resektion är omdiskuterad. Den förlänger inte överlevnaden men ger en minskad återfallsfrekvens, som dock inte anses uppväga de kognitiva biverkningarna (Brown, Asher, et al., 2008; Brown, Brown, et al., 2008). Alternativet kan därför vara senarelagd helhjärnsstrålbehandling vid återfall som inte kan behandlas med kirurgi eller SRT.

Vid mycket kort förväntad överlevnad, ålder över 65 år, multipla hjärnmetastaser, okontrollerad övrig sjukdom och ECOG/WHO performance 1, rekommenderar Radio Therapy Oncology Group (RTOG) och vårdprogrammen enbart steroidbehandling (Rades, Bohlen, et al., 2007).

9.3.2

Medullakompression

För akut handläggning av medullakompression, se Nationellt vårdprogram akut onkologi.

Vid konventionell strålbehandling för medullakompression vid CUP fann man ingen skillnad mellan kort (8 Gy x 1–4 Gy x 5) och lång behandling (3 Gy x 10–2 Gy x 20) eftersom median överlevnad var kort, 4 månader. Den längre behandlingen tycks dock ge bättre lokal kontroll vid begränsad sjukdom hos patienter med långsam symtomutveckling som förmodas leva längre (Rades, Fehlauer, et al., 2007). Vårdprogramgruppen rekommenderar därför flerfraktionsregimer i de senare fallen.

Övriga metastaser

Vid extrakraniella metastaser och oligometastatisk sjukdom kan ibland SBRT (stereotactic body radiotherapy) eller protonstrålning ges i botande syfte, se avsnitt 9.4 Kirurgisk behandling. Strålningens påverkan på organfunktion tillåter ofta behandling mot utvalda mål i lever (Dawson et al., 2005), lunga (Baumann et al., 2008) och njure (Svedman et al., 2008). Levermetastaser med kontrollerad primärtumör har botats (Gunven et al., 2009) och tumörer i lungor (Baumann et al., 2008; Norihisa et al., 2008) och njurar (Svedman et al., 2008) har kontrollerats lokalt under tämligen långa observationstider. Spinala tumörer har pallierats med SBRT (Swift, 2009). Genomförandet kan dock försvåras av närhet till gastrointestinala organ med risk för blödning och perforation. Metastaser från hepatopankreatobiliära och kolorektala primärtumörer och stora tumörer var svårare att kontrollera lokalt (Milano et al., 2008).

Behandlingen är poliklinisk och kan ges till äldre, när kirurgi är kontraindicerad. Den beskrivs i ett temanummer i Acta Oncologica ("Acta Oncologica Symposium on Stereotactic Body Radiotherapy, June 15 – 17, 2006 Copenhagen, Denmark ").

Strålbehandling mot binjurar är föga studerad men tycks ha effekt vid högre doser (Katoh et al., 2008).

9.4

Kirurgisk behandling

Rekommendationer

  • Diagnostiska ingrepp bör utföras av cancerintresserad erfaren allmänkirurg eller gynekolog.
  • Den mångfacetterade palliativa kirurgin vid den heterogena sjukdomsgruppen CUP kan kräva speciella kunskaper, exempelvis vid neuro- och skelettkirurgi eller vid anläggande av pleuroperitoneala/peritoneovenösa shuntar.
  • Komplikationsfria palliativa ingrepp är viktigt för denna patientgrupp med kort återstående livslängd, och det ställer krav på indikationer och genomförande.
  • Det är tveksamt om sjukdomsförloppet går att påverka med resektion i kurativt syfte vid oligometastatisk sjukdom, men möjligheten bör beaktas i väl valda fall.

Kirurgi vid CUP kan ha många syften: ställa diagnos, göra potentiellt botande tumörresektion, göra palliativ tumörresektion eller återställa funktion i hålorgan, få kärlaccess, göra frakturingrepp, göra dekompressionskirurgi i ryggraden, dränera ascites/pleura-/pericardvätska etc. Här begränsas framställningen till diagnostik och potentiellt botande situationer.

Potentiell bot kräver en biologiskt gynnsam oligometastatisk sjukdom.

9.4.1

Kirurgi vid levermetastaser

Det finns inga randomiserade studier som styrker nyttan av levermetastaskirurgi, men flera stora retrospektiva studier och register visar cirka 40 % överlevnad vid urogenitaliatumörer, mjukdelstumörer, kolorektalcancer och neuroendokrina tumörer. Metastaskirurgi vid andra cancersjukdomar har betydligt sämre resultat och det finns inga evidens för levermetastaskirurgi vid CUP, varför gruppen avråder från leverresektion i denna situation. Det kan övervägas i undantagsfall, om all sjukdom kan behandlas kirurgiskt eller med annan lokal behandling såsom stereotaktisk strålbehandling eller radiologisk ablation. Detta gäller om man misstänker primärursprung med diagnoser enligt ovan.

Kirurgi vid lungmetastaser

Lungmetastaser har resekerats med låg dödlighet och med en femårsöverlevnad runt 40 % vid blandade tumörtyper (Friedel et al., 1999; Pastorino et al., 1997). I urvalet föredrogs solitära tumörer, sarkom och metastaser som upptäckts minst tre år efter primär diagnos. Femårsöverlevnaden varierade mellan 0 (öron-näsa-hals-cancer) och 40–50 % (bröstcancer, ett fåtal urinvägscancrar och andra karcinom) (Koong et al., 1999). Metastaser från lungcancer och melanom innebar dålig prognos.

Några studier på resektion av lungmetastaser visar viss överlevnadsvinst, men det finns en möjlig urvalsbias som gör att man inte kan fastslå att ingreppet påverkar sjukdomsförloppet (Aberg, 1997; Treasure, 2007). Därför har man ifrågasatt nyttan av resektioner av de mest gynnsamma tumörformerna, och ingreppen bör användas restriktivt vid CUP.

Precisions- eller protonstrålbehandling av lungmetastaser kan dock i utvalda fall med föga påfrestning ge till synes lika god utsikt till lokal tumörkontroll (se ovan).

9.4.2

Kirurgi vid lymfkörtelmetastaser

Vårdprogramgruppen rekommenderar radikal resektion av isolerad lymfkörtelmetastasering. 

Lymfkörtelmetastaser utan känd primärtumör har i vissa fall samma prognos efter kurativt syftande behandling som den primära cancerformen med motsvarande spridning. Dessa fall bör därför behandlas i de organspecifika processerna. Detta gäller skivepitelcancermetastaser på halsen (se tabell 1), adenokarcinom i axillen hos kvinnor och inguinala–ilioinguinala körtelmetastaser samt vid spontanregress av primärt melanom med körtelspridning ("Lesimple T, Balana C. Carcinoma of unknown primary in a single site. Kapitel 12 I Fizazi K (redaktör): Cancer of an unknown primary site. Taylor &Francis, New York – London 2006.," ; N. Pavlidis et al., 2003). Lymfkörtelmetastaser i ljumskar ska om möjligt resekeras.

Utredningen inför resektionen ska inriktas på att upptäcka eventuell anal-, vulva- eller cervixcancer. Överväg analys av humant papillomvirus (HPV) av tumörmaterial.

Mediastinala körtelmetastaser som inte kommer från extragonadal germinalcellscancer innebär dock sämre prognos, liksom supraklavikulära metastaser ("Lesimple T, Balana C. Carcinoma of unknown primary in a single site. Kapitel 12 I Fizazi K (redaktör): Cancer of an unknown primary site. Taylor &Francis, New York – London 2006.,").

Kirurgi vid skelettmetastaser

Skelettmetastaser är ofta från cancer i prostata, bröst eller lunga och bara ett par % anses vara solitära, i så fall vanligen i kotor. Kirurgi ger bara enstaka långtidsöverlevare. Det gäller patienter med metastaser från njurcancer (98) eller lungcancer (99).  

9.4.3

Kirurgi vid peritoneala metastaser

Metastaser i äggstockarna (”Krukenbergtumörer”) kommer vanligen från gastrointestinal-cancer, därnäst bröst och i ett material i 10 % från CUP. Vid spridning begränsad till äggstockarna blev median överlevnadstid 31 månader jämfört med 10 månader vid samtidig annan spridning (100). 

Peritoneal metastasering är vanlig vid gastrointestinal cancer och äggstockscancer. Biopsi är väsentlig. Peritoneal metastasering är ogynnsam vid gastrointestinal cancer och en negativ prediktiv faktor vid kemoterapi. Vid äggstockscancer i stadium 4 är standard sedan länge att göra kirurgisk minskning av tumörbördan, följd av systemisk platinumbaserad kemoterapi. Det finns inga randomiserade fas III studier men resultaten är betydligt bättre än för historiska kontroller. Liknande resultat har setts efter kirurgi och intraperitoneal kemoterapi vid äggstockscancer. Differentialdiagnoserna primärt peritonealt karcinom (behandlas som äggstockscancer) och bukmesoteliom med specifik behandling ska beaktas. Data saknas för behandling vid CUP med peritoneal spridning.

Nästa kapitel
10 Palliativ vård och insatser