Diagnostik

Alfafetoprotein (AFP) är ett onkofetalt antigen och transportprotein med molvikt 70 kD och är fostrets motsvarighet till albumin. AFP produceras hos fostret i gulesäcksvävnad, gastrointestinal vävnad och lever och förekommer i riklig mängd i gulesäck och amnion-vätska. AFP är förhöjt hos 60-70 % av alla fall med testikelcancer av icke-seminomtyp. 

AFP är en känslig markör för vissa varianter av maligna germinalcellstumörer i ovariet (tabell 2). Vid gulesäckstumör (malign endodermal sinustumör) är AFP- nivåerna ofta mycket höga och används för att styra behandlingen. AFP är också lätt till måttligt förhöjt i flera fall av embryonala carcinom och maligna teratom av blandtyp och kan då användas kliniskt tillsammans med hCG som markör. 

hCG är ett hormon som under graviditet fysiologiskt produceras av moderkakans cytotrofoblastceller. hCG är ett glykoprotein med molvikt 36 kD och består av en alfa- och en betaenhet samt 8 olika sido-sockerkedjor. Kombinationen av dessa resulterar i stor variabilitet i strukturen av hCG. I serum och urin förekommer förutom ordinärt hCG minst fem ytterligare former. När hCG används som tumörmarkör vid mola, malign trofoblastsjukdom och vid germinalcellstumörer är det viktigt att använda en metod, som korrekt mäter alla varianter av hCG och beta– hCG fragment. Vissa metoder kan ge falskt för låga värden vid persisterande sjukdom efter behandling. Man kan inte jämföra analysresultat från olika laboratorier utan vidare, vilket har betydelse när patienter remitteras mellan olika sjukhus (24, 25).

Vid malign germinalcellstumör av blandtyp förekommer ibland stegring av hCG (tabell 3). I dessa fall kan markören användas i kombination med AFP. Vid embryonala carcinom är hCG förhöjt i cirka hälften av fallen och vid choriocarcinom är hCG kraftigt förhöjt och används för att monitorera terapieffekten. Vid rena dysgerminom kan hCG vara lätt förhöjt. Om denna markör är mera påtagligt förhöjd i serum innebär det att det inte är fråga om ett rent dysgerminom. Patolog bör konsulteras för kompletterande diagnostik i dessa fall.

Tabell 3. Tumörmarkörer vid maligna germinalcellstumörer i ovariet

+ + +: Hög nivå i serum.

+: Förhöjd eller normalnivå i serum.

AFP: alfafetoprotein

hCG: choriongonadotropin

LD: Laktatdehydrogenas 

Om AFP och eller hCG i serum är förhöjt preoperativt eller postoperativt vid germinalcellstumör i ovariet kan endera eller båda dessa två markörer användas för att monitorera terapieffekten efter kirurgi och under kemoterapi. AFP sjunker med en halveringstid av 7 dygn, hCG med en halveringstid av 3 dygn efter radikal kirurgi eller under effektiv kemoterapi. Om inte markörvärdena sjunker i denna takt kan det innebära resttumör eller bristande effekt av pågående kemoterapi. Vid testikelcancer av icke-seminom-typ har det visats att förlängd halveringstid av endera av de två markörerna i serum är prognostiskt ogynnsamt. Den svensk- norska SWENOTECA-gruppen rekommenderar därför noggrann monitorering av AFP och eller hCG i serum under pågående kemoterapi (26), se även fördjupningslitteratur SWENOTECA VIII). Om avvikelse från önskad halveringstid påvisas, finns särskilda åtgärdsrekommendationer. Dock måste hänsyn tas till att vid kemoterapi mot manifest sjukdom eller kvartumör efter operation kan en utsvämning av AFP eller hCG ske i serum direkt efter kemoterapikur med ett temporärt peak-värde. Därför måste prov för AFP och eller hCG tas på dag 1, dag 5 och 15 i varje behandlingscykel och halveringstiden mätas utifrån detta peak-värde enligt figur 6. I praktiken plottas markörvärdena i semi-logaritmiska nomogram, (figur 7).

Figur 6. Exempel på förhöjt peak-värde av hCG i serum på dag 5 i första BEP-kur vid avancerad testikelcancer (SWENOTECA III och IV, 1999).

Figur 7. Logarimiska nomogram för plottning av AFP och hCG i serum under kemoterapi. (SWENOTECA VIII, 2012).

Follikelstimulerande hormon (FSH) är ett hypofyshormon som utsöndras i kraftigt förhöjda nivåer efter menopaus på grund av upphävd feedback från ovariet via östradiol och inhibin. Granulosacellstumör är i många, men inte alla fall, östrogenproducerande. Patienter med dessa tumörer kan därför få symtom på östrogenproduktion, som till exempel postmenopausala blödningar. I serum kan då inte sällan konstateras förhöjd östradiolnivå och sänkt FSH-nivå. 

Den kliniska nyttan av rutinmässiga hormonbestämningar är tveksam, och rutinmässig hormonbestämning rekommenderas inte. Däremot kan dessa analyser vara av visst värde vid klinisk misstanke om granulosacellstumör. Idag finns dock känsligare och mer specifika serummarkörer (inhibin och AMH) för granulosacellstumörer. 

Inhibin är ett peptidhormon med en alfa-kedja och en beta-kedja och produceras i testikelns Sertoli-celler och i ovariets granulosa- och tekaceller i folliklarna. Inhibin är involverat i de hormonella feedbackmekanismerna som styr ovarierna. Normalt hämmar inhibin FSH- sekretionen i hypofysen. Inhibin B bildas fysiologiskt i primärfolliklar och små folliklar under utveckling, medan inhibin A bildas i den fullt utvecklade, dominanta follikeln samt i corpus luteum efter ovulationen. Fysiologiska serumnivåer av inhibin A (< 150 ng/L) och B (< 200 ng/L) fluktuerar under menstruationscykeln. 

Hos postmenopausala friska kvinnor är inhibin A < 5 ng/L och inhibin B < 15 ng/L. 

Vid granulosacellstumör är inhibin patologiskt förhöjt i majoriteten av fall. Inhibin B i serum, mätt med modern metodik är mer förhöjt över fysiologiska nivåer (cirka 60 ggr) än inhibin A (cirka 6 ggr) vid klinisk progressiv tumörsjukdom (27-30), Inhibin B lämpar sig därför bäst att mäta vid granulosacellstumör och andra könssträngs- stromacellstumörer. Mom och medarbetare påvisade vid granulosacellstumör nivåer av inhibin B i intervallet 327 – 22 520 ng/L. I andra studier (27, 31) har sensitiviteten för inhibin B i serum att påvisa granulosacellstumör varierat mellan 89 % – 100 %. Falskt negativ serumnivå av inhibin B kan dock förekomma. Specificiteten för inhibin B var å andra sidan 100 % i de studierna. Inhibin sjunker till låga eller ej påvisbara nivåer efter kirurgi (31, 32).

AMH (synonym: müllerian inhibitory substance, MIS) tillhör (liksom inhibin) tillväxtfaktor-familjen TGF-beta. AMH är ett glykoprotein som fysiologiskt modulerar ovariets follikeltillväxt genom att selektera en dominant follikel och reducera övriga folliklars känslighet för stimulerande FSH. I motsats till inhibin är AMH-nivån i serum konstant under menstruationscykeln. Efter menopaus sjunker AMH till låg eller ej påvisbar nivå. AMH i serum sjunker även före menopaus i takt med sjunkande antal kvarvarande aktiva folliklar i ovariet. 

En förhöjd serumnivå av AMH är mycket specifik för granulosacellstumör (30, 33). Den enda ovarialtumör av annan typ med förhöjd AMH-nivå är Sertolitumör. Förhöjt AMH har inte påvisats vid någon annan benign eller malign ovarialtumör eller vid annan typ av cancer. 

Rey och medarbetare fann förhöjda nivåer av AMH hos 8 av 9 patienter (89 %) med progressiv granulosacellstumör (30). I andra studier var sensitiviteten för AMH för att påvisa sjukdomsprogress vid granulosacellstumör 76 % – 91 % (28, 29, 33). Således förekommer även falskt negativ AMH nivå vid granulosacellstumör (31). Geerts och medarbetare föreslår därför att både Inhibin B och AMH mäts för att öka sensitiviteten (34). AMH i serum har inte korrelerat med tumörstadium och tycks inte heller korrelera med inhibin-nivån. Efter framgångsrik kirurgi eller annan behandling sjunker AMH-nivån i serum till mycket låg eller ej påvisbar nivå på några få dagar (28, 33). AMH kan användas för att bedöma kirurgisk radikalitet, samt för att förutsäga sjukdomsåterfall.