Tumörutvärdering, uppföljning och behandling av återfall
Tumörutvärdering
Grunden för att utvärdera antitumoralbehandling är
- klinisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning
- bedömning av funktionsstatus enligt ECOG
- mätning av tumörmarkörer
- bild- och funktionsdiagnostik
- biverkningsbedömning inklusive rapportering.
Dessa undersökningar utförs vanligen inför behandlingsstart, efter tre cykler och när behandlingen ska avslutas. Se även kapitlet om Tumörmarkörer.
Vid adjuvant cytostatikabehandling av tumör i tidigt stadium räcker det med undersökningar innan behandlingen ska starta och sedan när den ska avslutas. Biverkningar bör dock följas upp inför varje cykel.
Att mäta förändringar i tumörbördan är viktigt för att kliniskt utvärdera effekten av antitumoral behandling, i form av både minskad tumörstorlek (objektiv respons) och sjukdomsprogress. I regel används DT torax-buk som underlag för att utvärdera tumörrespons. DT thorax-buk bör därför ha utförts innan den antitumorala behandlingen startade. Enligt RECIST version 1.1 kategoriseras tumörlesioner och lymfkörtlar som mätbara eller icke-mätbara. Summan av alla diametrar av de mätbara lesionerna beräknas, och denna summa används som referensvärde i studiesammanhang. Radiologer rekommenderas att i den kliniska verksamheten med utlåtanden ange det största tvära (transaxiala) måttet på de två största lesionerna inom olika lokalisationer, exempelvis peritoneal carcinomatos eller levermetastaser. För förstorade lymfkörtlar gäller kortaste transaxiala måttet 127. Vid förekomst av omentkaka kan den största tvära tjockleken av kakan vara ett användbart referensmått. För mer systematiserad rapportering enligt RECIST i studiesammanhang krävs en specifik överenskommelse med radiologin. Definition av responskriterier enligt RECIST 1.1 finns i bilaga 5 i Nationellt vårdprogram Äggstockscancer, epitelial.
Det rekommenderas att använda patientskattad biverkningsrapportering och (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 6.0.
Prognostiska faktorer vid granulosacellstumörer
Karakteristiskt för granulosacellstumörer är risken för mycket sent uppkomna återfall, upp till 37 år efter primärdiagnosen. De flesta återfall uppkommer dock 5–10 år efter avslutad primärbehandling.
Den mest tillförlitliga prognostiska faktorn vid granulosacellstumörer är stadium, eventuell resttumör efter operationen 128129 och cytosektomi 130. Eftersom tumören i de flesta fall är begränsad till ovariet är prognosen mycket god. Total 5-årsöverlevnad inkluderande alla stadier rapporteras vara 88–100 % och 10-årsöverlevnaden 78–95 % 126131. För kvinnor med stadium I är 5-årsöverlevnaden över 90 % och 10-årsöverlevnaden 85–95 %. Efter 20 år lever 60–75 % av patienterna fortfarande, vilket återspeglar risken för sent uppkomna återfall 126132.
Majoriteten av tumörerna upptäcks i stadium I, 60–90 %, så i princip alla studier av prognostiska faktorer rör enbart stadium I-tumörer. Eftersom tumörerna är relativt sällsynta och tillväxer långsamt finns stora brister i de studier som publicerats, och det saknas prospektiva studier. Några säkra och validerade prognostiska faktorer, förutom stadium, finns därför inte. Tumörstorlek, tumörruptur, morfologiskt mönster, kärnatypi, mitotiskt index och DNA-ploidi har utvärderats retrospektivt men resultaten är motsägelsefulla 132.
Avancerad sjukdom och återfall innebär en betydligt sämre prognos, snarlik den för epitelial äggstockscancer 101133. Sjukdomsförloppet är vanligen långdraget. Patienter med spridd sjukdom eller återfall är i regel inte så påverkade av sin tumör.
Uppföljning
|
Kontrollintervall |
År 1–2 |
År 3–5 |
År 6–10 |
|
Maligna germinalcellstumörer
|
Var 3:e månad: Klinisk kontroll TVU Tumörmarkörer
Var 6:e månad: DT torax alt. lungröntgen1 DT buk alt. MRT buk |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU Tumörmarkörer |
Årligen: Klinisk kontroll TVU Tumörmarkörer |
|
Var 3:e månad: Klinisk kontroll TVU Tumörmarkörer
Var 6:e månad: DT torax alt. lungröntgen1 DT buk alt. MRT buk |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU Tumörmarkörer |
Ej indicerat |
|
Granulosacellstumör |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Årligen: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
|
Övriga maligna könssträngs- och stromacellstumörer
|
Var 3:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Ej indicerat |
|
Var 3:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Var 6:e månad: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
Årligen: Klinisk kontroll TVU2 Tumörmarkörer |
1Lungröntgen eller låg-dos DT thorax i kombination med MRT buk kan vara ett alternativ vid upprepade undersökningar för yngre kvinnor (< 30 år) som inte hade mediastinal spridning vid den primära DT-undersökningen.
2Hos kvinnor som genomgått fertilitetsbevarande kirurgi.
Den initiala handläggningen och behandlingen av maligna germinalcellstumörer är likartad den för maligna könssträngs- och stromacellstumörer, men tumörgrupperna har olika återfallsmönster. Återfall av germinalcellstumörer och Sertoli-Leydigcellstumörer kommer vanligtvis inom 2 år efter diagnos, medan återfall av granulosacellstumörer i genomsnitt uppstår efter 4–6 år, och undantagsvis ännu senare 134135.
Det finns inga prospektiva studier som belyser frågan om hur patienter med icke-epitelial malign äggstockstumör ska följas upp. Organisationer såsom ESMO, ESGO och NCCN har publicerat uppdaterade kliniska riktlinjer där rekommendationer fattats genom beslut i expertkonsensus 36115136. Från Storbritannien kommer rekommendationer om tätare kliniska och radiologiska kontroller för patienter med maligna germinalcellstumörer, framför allt de som inte fått adjuvant cytostatikabehandling eftersom dessa patienter har en högre återfallsrisk 137.
DT thorax-buk är förstahandsmetod vid eventuell bilddiagnostisk undersökning i uppföljningsskedet (enligt ovan). Om patienten är ung och förmodas genomgå ett stort antal upprepade undersökningar kan man överväga MRT buk i stråldosbegränsande syfte, och då bör denna följa principerna för diagnostik av adnexexpansiviteter med MRT, dvs. MRT buk med särskild inriktning på lilla bäckenet, se avsnitt 8.1.1.2 Magnetkamera. För DT thorax-buk gäller generellt att man bör sträva efter att hålla stråldosen på så låg nivå som möjligt utan att ge avkall på den diagnostiska säkerheten, något som möjliggörs med modern DT-teknik.
Sammanfattningsvis finns ett begränsat vetenskapligt underlag för hur patienter med maligna germinalcellstumörer och maligna könssträngs- och stromacellstumörer bör följas upp. I de studier och riktlinjer som vi tagit del av görs heller ingen åtskillnad mellan patienter som genomgått fertilitetsbevarande kirurgi eller radikal kirurgi när det gäller hur länge de bör följas upp. Granulosacellstumörer växer dock långsammare och ger senare återfall, så det verkar rimligt med längre uppföljningstid för dessa patienter. Eftersom det rör sig om sällsynta tumörgrupper, med olika karaktäristika, är det mindre sannolikt att våra rekommendationer inom en snar framtid kommer ha större vetenskaplig tyngd.
Utredning av återfall
Rekommenderad utredning av återfall:
- Tumörmarkörer som varit förhöjda vid primär diagnos bör kontrolleras
- DT thorax-buk bör utföras för att kartlägga tumörutbredning inför behandlingsbeslut.
- Om man överväger återfallskirurgi rekommenderas PET-DT och eventuellt MRT lilla bäckenet, på samma sätt som vid epitelial äggstockscancer.
- Laparoskopisk kartläggning kan vara värdefull för histopatologisk diagnostik och kartläggning av tumörutbredning inför MDK och behandlingsbeslut.
Behandling av återfall
Återfallsbehandling vid germinalcellstumörer
Risken för återfall efter genomgången platinumbaserad behandling är cirka 18 % enligt en italiensk och en brittisk multicenterstudie, och de flesta fall inträffar inom ett år 37138. Prognosen vid återfall är dålig, endast 10 % av patienterna får sjukdomskontroll och långtidsöverlevnad 37139. Undantag är återfall hos tidigare obehandlade patienter med medstadium IA som behandlas med BEP med mycket gott resultat: 5-årsöverlevnaden är över 90 % 37 Behandlingen vid återfall inkluderar konventionell cytostatikabehandling, kirurgi och högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation (ASCT), men standardiserade behandlingsrekommendationer saknas. Internationellt pågår studier där både unga kvinnor och män med germinalcellstumörer inkluderas. 140.
Återfall som uppstår mer än ca 3–6 månader efter avslutad primärbehandling anses vara platinumkänsliga och kan då behandlas med platinumbaserad cytostatika, exempelvis TIP (paklitaxel, ifosfamid och cisplatin), VeIP (vinblastin, ifosfamid och cisplatin), PEI (etoposid, ifosfamid och cisplatin) eller PVB (cisplatin, vinblastin och bleomycin) 639139141. Vid platinumresistenta återfallstumörer kan VAC (vinkristin, actinomycin-D och cyklofosfamid) eller paklitaxel och gemcitabin vara behandlingsalternativ 39. Retrospektiva studier har påvisat god effekt av högdos cytostatikabehandling följt av ASCT vid återfall i ovariella germinalcellstumörer 6. I en liten amerikansk studie uppnådde 7 av 13 patienter (54 %) komplett remission, varav samtliga 5 med platinumkänsliga återfallstumörer, och 4 patienter var sjukdomsfria vid 12, 22, 120 och 270 månaders uppföljning 142. Exempel på högdosregimer är karboplatin och etoposid samt TI-CE (paklitaxel och ifosfamid följt av karboplatin och etoposid) 6.
Vid germinalcellstumörer hos män, testikelcancer, är chansen till bot hög, vilket ger hopp om att förbättrad prognos kan uppnås även hos kvinnor med återfall då dessa tumörer biologiskt är mycket likartade. Enligt svenska riktlinjer rekommenderas behandling med TIP (paklitaxel, ifosfamid och cisplatin) vid återfall i testikelcancer med låg riskgradering, medan högriskpatienter rekommenderas högdosbehandling med cytostatika med autolog stamcellstransplantation 143. Det finns ingen etablerad målstyrd behandling vid återfall i ovariell germinalcellstumör. Studier av angiogeneshämmare och tyrosinkinashämmare har inte visat några lovande resultat 144. Studier av immunbehandling vid testikulär germinalcellscancer pågår 39145146.
Kirurgisk behandling rekommenderas för att ta bort resektabel resttumör, särskilt för patienter med normala tumörmarkörer men en tumör som går att upptäcka radiologiskt. Eftersom prognosen vid progress och återfall är så pass dålig har kirurgin också ett diagnostiskt syfte för att upptäcka viabel tumör som kräver fortsatt behandling. Efter behandling för omogna teratom kan sjukdomen återkomma i form av mogna teratomkomponenter, s.k. växande teratomsyndrom, se avsnitt 11.3 Primär läkemedelsbehandling av övriga germinalcellstumörer (omogna teratom, embryonala karcinom, gulesäckstumör, icke-gestationella koriokarcinom). Behandlingen är då alltid kirurgisk. Tillväxande mogna teratom har beskrivits så sent som 19 år efter avslutad primärbehandling 147. I en fransk studie på 196 kvinnor som behandlats för immatura teratom utvecklade 38 patienter (19 %) recidiv i form av mogna teratomkomponenter.efter en mediantid på 7 månader (384 månader). Av dessa opererades 25 patienter till makroskopisk radikalitet, och endast en patient avled av sjukdomskomplikationer 148. Gliomatosis peritonei är en annan form av peritoneal spridning i form av mogen gliavävnad i peritoneum som kan uppstå efter behandling för icke-epitelial äggstockscancer, och då i första hand immatura teratom, men också i sällsynta fall vid ovariella mogna teratom. Till skillnad från tillväxande mogna teratom har man sett att gliomatosis peritonei kan vara stationära under längre tid och ibland upptäckas vid biopsier av till synes normal peritoneum, varför den här entiteten behandlas mer konservativt. Expektans är ofta tillrådligt, framför allt vid utbredda förändringar som inte kan tas bort eller tas bort endast med omfattande kirurgi innefattande ett flertal resektioner 149.
Alla återfall av maligna ovariella germinalcellstumörer bör diskuteras på MDK, och vid behov bör man konsultera gynonkologer med expertkunskaper inom icke-epitelial äggstockscancer och/eller onkologer som är specialiserade på testikelcancer.
Strålbehandling vid återfall
I en översiktsartikel från 2023, med en genomgång av publicerade studier (samtliga retrospektiva eller fallbeskrivningar) av icke-resektabel sjukdom eller återfall (totalt 31 patienter), beskrivs stråldoser på 20–60 Gy med olika ståltekniker. I de två enskilt största studierna (totalt 22 patienter) svarade 43 % respektive 50 % på strålbehandling, och författarna menar att strålbehandling kan vara ett rimligt alternativ vid icke-resektabel sjukdom eller återfall 150. Strålbehandling är dock associerat med en ökad risk för sekundära maligniteter 8.
Återfallsbehandling vid könssträngstumörer
Könssträngstumörer ger ofta sena återfall, i median 4–6 år efter avslutad behandling. Återfall i bukhålan är vanligast med 55–70 % av fallen, och återfall i bäckenet står för 30–45 % av fallen 151.
Det finns ingen standardbehandling vid återfall av granulosacellstumörer. Man bör överväga sekundär tumörreducerande kirurgi, cytostatikabehandling, strålbehandling och hormonell behandling, och planera behandlingen på MDK. ”Debulking”-kirurgi (maximal tumörreduktion) är fortfarande den mest effektiva behandlingen.
Om kvinnan inte tidigare fått cytostatikabehandling rekommenderas BEP-regim eller karboplatin och paklitaxel. Man kan också överväga andra regimer såsom paklitaxel veckovis i kombination med bevacizumab 152.
Palliativ strålbehandling kan vara effektiv vid icke-operabla isolerade återfall eller för symtomlindring 153. Hormonell behandling ger milda biverkningar och är därmed en tilltalande behandling. Flera små retrospektiva studier och fallrapporter talar för att granulosacellstumörer uttrycker östrogenreceptorer i viss mån, men framför allt progesteronreceptorer. Behandling med tamoxifen, gestagener, GnRH-analoger eller aromatasinhibitorer (anastrozol och letrozol) har använts, och i vissa fall har långtidsremission uppnåtts 151154155156.