Primär behandling

Ofta diagnostiseras germinalcellstumörer när ovariet eller del av ovariet är laparoskopiskt borttaget på grund av oklar cysta eller solid ovarialtumör. Tvåstegsförfarande för definitivt PAD rekommenderas innan definitiv kirurgisk behandling i en andra seans. 

Kirurgi vid primäroperation eller eventuell sekundär kirurgi för stadieindelning utförs med laparoskopi alternativt laparotomi med buksköljvätska för cytologi, SOEB, total uterusexstirpation, omentresektion, multipla peritoneala biopsier från bukens övre och nedre delar. Iatrogen cystruptur bör undvikas. Lymfkörtelutrymning para-aortalt och bilateralt i bäckenet saknar consensus hos vuxna kvinnor och rekommenderas generellt inte hos yngre kvinnor tack vare den mycket goda prognosen samt att fertiliteten kan komprometteras. Kliniskt misstänkta eller uppenbart förstorade pelvina ellerparaaortala lymfkörtlar ska exstirperas. Det finns inga studier som visat att systematisk lymfkörtelutrymning förbättrar prognosen. 

Fertilitetsbevarande kirurgi vid germinalcellstumör anses idag vara standard för de kvinnor som önskar bibehålla sin fertilitet. Detta tack vare den mycket goda prognosen även vid avancerade stadier (36-38). Vid fertilitetsbevarande kirurgi utförs unilateral SOE, buksköljvätska för cytologi, omentresektion samt multipla peritoneala biopsier från bukens övre och nedre delar. 

Ett makroskopiskt normalt kontralateralt ovarium kvarlämnas även i avancerade stadier. Kilexcision i ett ovarium med normalt utseende rekommenderas inte. Vid konstaterat stadium IB finns det inga data avseende ovarialresektion. Samtliga fall bör bedömas vid MDK.

Gonadoblastom 

Gonadoblastom är en blandad germinalcell-könssträngs-stromacellstumör som oftast presenterar sig mellan 10-20 års ålder. Tumörerna är i regel små. Fenotypen är kvinnlig med virilisering och 90 % har Y-kromosom. Kromosomanalys bör utföras. Bilaterala tumörer förekommer mellan 30-50 %. Behandlingen är kirurgisk med bilateral SOE. Se även kapitlet Histopatologi.

Germinalcellstumörer hos barn 

Barn och tonåringar med maligna germinalcellstumörer rekommenderas fertilitetsbevarande kirurgi utan lymfkörtelutrymning, och med bevarande av ipsilateral tuba om den är utan tumörengagemang (39, 40). I en studie av Billmire och medarbetare ingick 119 flickor med maligna germinalcellstumörer och 5 årsöverlevnaden var mycket god (stadium I 95 %, II 94 %, III 98 % och IV 93 %). Lymfkörtelmetastasering hittades i 19 av 46 lymfkörtlar som togs bort på grund av att de var förstorade eller förhårdnade. I studien av Kumar och medarbetare där man även analyserade förekomsten av lymfkörtelmetastasering hos kvinnor under 18 år med germinalcellstumörer fann man att 20 % (30 av 150) hade lymfkörtelengagemang (11).

Germinalcellstumörer är i mycket hög grad platinumkänsliga (jämför med testikelcancer). Cirka 90 % av patienterna i stadium I och 75-80 % av patienterna i stadium II-IV är långtidsöverlevare. Platinumkombinationen cisplatin, vinblastin, bleomycin (PVB) var den första som studerades. Senare studier kunde dock uppvisa mindre toxicitet (neurotoxicitet, buksmärtor, förstoppning), men även bättre effekt om vinblastin byttes ut mot etoposid, BEP kur (41, 42). Högdos cisplatin förbättrar inte resultatet av behandlingen. Det finns inga randomiserande studier som jämfört dubbel kombination av kemoterapi (cisplatin + etoposid) med trippelkombination bleomycin (30 000 IE; maxdos 300 000IE), etoposid 100mg/m2, cisplatin 20mg/m2 (43, 44). 

Med tanke på karboplatinets skonsammare biverkningar så ställer man sig frågan om det kan ersätta cisplatin i BEP regimen. Det finns flera rapporter från framför allt den pediatriska onkologin där man menar att cisplatin kan bytas till karboplatin med likvärdigt resultat när det gäller behandling av germinalcellstumörer hos flickor. Trots detta håller de flesta internationella riktlinjer fast vid BEP (42, 45, 46). De vanligaste biverkningarna av BEP är illamående, förstoppning, håravfall, neutropeni, njurfunktionspåverkan, hörselpåverkan, tinnitus, Reynauds fenomen, samt bleomycininducerad pneumonit, som är dosberoende. Vad gäller pneumonit bör man vara observant på att nedsatt njurfunktion indirekt kan ge pneumonit eftersom även bleomycinet utsöndras via njurarna (47). Det är angeläget att full dos BEP ges, inom ramen för rekommenderat intervall, för att behålla den kurativa effekten. Behandling med granulocytstimulerande tillväxtfaktorer förkortar den neutropena perioden och kan övervägas om intervall och doser inte kan upprätthållas på grund av neutropeni (47, 48). 

Eftersom denna tumörgrupp i högre grad drabbar kvinnor i fertil ålder så måste risken att drabbas av prematur ovariell svikt och infertilitet beaktas och diskuteras med patient före behandling. Fertiliteten kan korreleras till antal cykler cytostatika som getts adjuvant, där tre cykler är gräns för en nedgång oavsett om det rör sig om dysgerminom eller ick-dysgerminom (49). Tillvaratagande av obefruktade eller befruktade ägg, alternativt ovarialvävnad bör övervägas efter remittering till fertilitetsenhet, se även kapitlet Fertilitet, Graviditet och Ovarialcancer. Andra biverkningar att uppmärksamma vid behandling av yngre individer är kardiovaskulär påverkan med ökad risk för hjärtinfarkt, hypertoni samt sekundärt metabolt syndrom i form av adipositas och insulinresistens (50). Sekundära maligniteter som leukemi efter etoposid behandling förekommer. Den kumulativa dosen är avgörande med över 5 % riskökning om den kumulativa dosen etoposid överstiger 2000 mg/m2 (51).

Ingen adjuvant behandling rekommenderas vid stadium IA efter kirurgi (52-54). För patienter med stadium IB-IC rekommenderas adjuvant BEP regim i 3 kurer. 

Vid stadium II-IV rekommenderas postoperativ kemoterapibehandling med BEP- regim. Det vetenskapliga underlaget är begränsat avseende optimala antalet cykler men i enhetlighet med internationella riktlinjer rekommenderas 3 cykler BEP i den adjuvanta situationen och 4 cykler BEP i övriga fall (41, 55-57). 

För selekterade patienter med dysgerminom stadium IB-III för vilka det är kritiskt att minimera biverkningar kan, i den adjuvanta situationen, 3 cykler istället ges med etoposid (120 mg/m2 dag 1-3) + karboplatin (400mg/m2; AUC 5-6, dag 1) givet var fjärde vecka. 

Dysgerminom är även känsliga för strålbehandling men på grund av risken för långvariga biverkningar rekommenderas den behandlingsmetoden sällan.

Omogna teratom stadium IA, grad 1 behöver ingen adjuvant kemoterapi. Övriga omogna teratom stadium I, grad 2 och grad 3 samt alla embryonala carcinom, gulesäckstumörer eller icke-gestationella choriocarcinom rekommenderas postoperativ BEP-regim i 3 cykler (54). Det finns flera små icke- randomiserade studier där patienter i över 90 % förblir recidivfria efter adjuvant BEP. Detta är också vad amerikanska riktlinjer rekommenderar. Behandlingen bör starta så snart efter genomgången kirurgi som möjligt helst efter 1-2 veckor, framförallt då embryonal differentiering beskrivs i histologin (58, 59). 

För stadium II-IV rekommenderas postoperativ kemoterapi med BEP-regim, 4 cykler. Observera emellertid att maxdos av bleomycin måste beaktas. 

För patienter med omoget teratom och radiologiska tecken på resttumör efter primärbehandling bör reoperation med, om möjligt, radikal resektion övervägas. Om histologin visar enbart mogen vävnad så är patienten färdigbehandlad och ingen ytterligare kemoterapi behöver ges. Emellertid är det viktigt med radikalitet då de mogna teratomresterna kan tillväxa och bli icke-resektabla samt ge trycksymtom (60). Ett annat skäl till resektion är att man har, i sällsynta fall, sett att mogna teratomrester kan transformeras till adenocarcinom respektive sarkom. 

Målstyrd behandling, i kombination med kemoterapi eller ensamt kommer säkert framöver att vara ett behandlingalternativ till dessa tumörer. Studier krävs dock men är svåra att genomföra på grund av tumörens ovanliga förekomst. Såväl tyrokinashämmare, till exempel imatinib och sunitinib, som antiangiogenes- hämmare exempelvis bevacizumab, har emellertid, börjat introducerats vid testikelcancer (61). 

Hos patienter med avancerade stadier av icke-resektabel tumör kan, oavsett histologi, neoadjuvant cytostatika med 4 cykler BEP vara ett alternativ (62).

Behandlingen av granulosacellstumörer är främst kirurgisk. Kirurgi utförs med laparoskopi alternativt laparotomi med buksköljvätska för cytologi, SOEB, total uterusexstirpation, omentresektion, multipla peritoneala biopsier från bukens övre och nedre delar. Iatrogen cystruptur bör undvikas. Rutinmässig lymfkörtelutrymning para-aortalt och bilateralt i bäckenet rekommenderas inte mot bakgrund av den goda överlevnaden vid förmodat stadium I, utan lymfkörtelutrymning, och den låga förekomsten av metastasering till paraaortala eller pelvina lymfkörtlar. Vid kliniskt suspekta körtlar ska dessa exstirperas. Vid spridd sjukdom eller recidiv rekommenderas maximal tumörreducerande kirurgi. 

Det finns inga studier som belyser frågan om kirurgisk teknik d v s laparoskopi eller laparotomi. De allra flesta patienter upptäcks och förblir i stadium I även efter reoperation. Det finns heller inga publicerade studier som rapporterar eventuell förekomst av porthålsmetastaser efter laparoskopisk kirurgi av granulosacellstumörer. 

Ferilitetsbevarande kirurgi 

Hos unga kvinnor med granulosacellstumörer har visat på mycket god 5 års överlevnad (98 %) men dessa data är baserat på små patientkohorter (63, 64). I studien av Chan fick tre av tolv kvinnor som genomgått fertilitetsbevarande kirurgi recidiv efter 15, 16 och 157 månader. De kvinnor som fick recidiv efter 15 och 16 månader opererades med bra resultat men patienten med leverrecidiv efter 157 månader avled trots kemoterapi 9 månader senare. Granulosacellstumörer är i 2-8 % bilaterala men vid normalt utseende på kvarvarande ovarium bör inte biopsi tas för att undvika sammanväxningar och infertilitetsproblematik. Endometriebiopsi rekommenderas för att utesluta endometriecancer. Efter avslutat barnafödande rekommenderas kontralateral salpingo-ooforectomi samt hysterektomi. Om ovarialresektion har utförts primärt rekommenderas reoperation med unilateral SOE av kvarvarande adnex.

Vid adult granulosacellstumör stadium I rekommenderas ingen postoperativ behandling. Inhibin eller AMH kan följas om dessa varit initialt förhöjda, för övrigt se kapitlet Tumörmarkörer respektive Uppföljning. 

För kvinnor med stadium II-IV rekommenderas platinum-baserad kombinationsbehandling antingen med trippelkombinationen Bleomycin 30 000 IU, Etoposid 100mg/m2, Cisplatin 20mg/m2 (BEP) eller kombinationsbehandling med karboplatin och paklitaxel. 

På 1980-talet bestod kombinationsbehandlingen av cisplatin, doxorubicin och cyclofosfamid med tumörsvar hos 63 % av åtta behandlade patienter. Under 1990-talet skedde regimbyte till BEP baserat på studier vid testikelcancer med motsvarande histologi. I en prospektiv studie från MD Andersen mellan 1988- 1993 behandlades nio patienter med BEP varav 83 % svarade på behandlingen (65). En större prospektiv studie omfattande 57 patienter med könssträngs-stromacelltumörer (48 med granulosacellstumörer) stadium II-IV visade komplett remission hos 55 av dessa patienter (66). Fjorton av 38 (37 %) kvinnor hade vid second-look operation mikroskopisk tumörfrihet. Totalt gavs fyra BEP kurer i studien. Två dödsfall rapporterades och var relaterade till bleomycin behandlingen. Effekten av BEP-regimen har bekräftats i flera retrospektiva studier. En mindre retrospektiv studie talar för att effekten av sex kurer kan vara bättre än färre antal behandlingar vid behandling av stadium III-IV (20). BEP-regimen är 

associerad med utveckling av betydande biverkningar såsom lungfibros relaterat till bleomycin, benmärgshämning (grad 4 granulocytopeni hos 60 % av patienterna), gastrointestinala besvär och sekundära maligniteter relaterat till etoposid. 

Mot bakgrund av risken för dessa biverkningar har taxan-baserade regimer utvärderats i syfte att identifiera en lika effektiv men mindre toxisk regim. En retrospektiv jämförelse mellan taxan-baserad behandling med eller utan platinum och BEP inkluderade 222 patienter med antingen nyupptäckt eller recidiv av könssträngs-stromacellstumörer. Tumörsvar och progressionfri överlevnad var likartad för de taxan-baserade behandlingarna och BEP-regimen men den förra hade en mer fördelaktig biverkningsprofil (67). En randomiserad fas II studie pågår för att utvärdera effekten av karboplatin och paklitaxel versus BEP-regimen. I avvaktan på resultaten från denna studie, vilken kommer ta flera år, bedömer vårdprogramgruppen att kombinationsbehandling med karboplatin och paklitaxel är ett acceptabelt behandlingsalternativ till BEP på grund av dess förras gynnsammare biverkningsprofil. Vid stadium III-IV rekommenderas totalt 6 kurer. Vid BEP-regim utesluts bleomycinet efter den fjärde kuren.

Granulosacellstumörer kan svara på strålbehandling, i vissa fall med långtidsöverlevnad. En retrospektiv studie omfattande 14 patienter med mätbar sjukdom (avancerat stadium eller recidiv) rapporterade att 43 % av patienterna uppnådde klinisk komplett remission (68). Nyligen publicerades resultaten från en retrospektiv studie som visade att adjuvant strålbehandling kan vara effektiv (69). Studien inkluderade 103 patienter under tidsperioden 1961-2006 med en medel uppföljningstid på 100 månader. Av de 103 patienterna erhöll 31 adjuvant strålbehandling. De som erhåll strålbehandling hade mer avancerat stadium men trots detta påvisades en förlängd sjukdomsfriöverlevnad på 11 år, jämfört med gruppen som inte erhöll strålbehandling. Någon skillnad i total överlevnad påvisades inte. Studiens resultat talar för att strålbehandling i selekterade fall kan övervägas vid lokaliserad sjukdom.

Bevacizumab, en angiogeneshämmare, har visat sig ha aktivitet vid granulosacellstumörer enligt retrospektiva data omfattande åtta patienter (70). Amerikanska studier har visat att 94 % av granulosacellstumörer uttrycker tillväxtfaktorn VEGF samt att överuttryck av VEGF och ökad kärldensitet är associerat till sämre prognos (70, 71). En europeisk prospektiv randomiserad fas II studie har nyligen startat som jämför paklitaxel givet varje vecka versus samma regim i kombination med bevacizumab efterföljt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab vid återfall av granulosacellstumörer, den så kallade Alienorstudien. Nyligen stängde rekryteringen till en annan prospektiv studie med bevacizumab vid recidiv av granulosacellstumör (40). 

Under de senaste åren har framsteg inom forskningen ökat vår kunskap om den bakomliggande molekylärbiologin av granulosacellstumörer. Ett kanadensiskt forskningsteam rapporterar att FOXL2 mutationer förekommer så gott som hos alla (86 av 89) adulta granulosacellstumörer (8, 72, 73). FOXL2 mutationer resulterar i uttryck av enzymet CYP17 och en spansk prospektiv fas II studie har nyligen startat för att utvärdera aktiviteten av ketoconazole, en känd hämmare av CYP 17 vid granulosacellstumörer. Enstaka rapporter har skett av c-kit positiva granulosacellstumörer som svarat på behandling med imatinib (74).

Småcellig ovarialcancer av hypercalcemisk typ (small cell ovarian carcinoma of the hypercalcemic type, SCCOHT) är en sällsynt och aggressiv ovarialcancer som framförallt drabbar den yngre kvinnan. Prognosen är dålig trots att en majoritet av fallen diagnosticeras med en unilateral tumör utan spridning. Överlevnaden i stadium IA har rapporterats vara 30-40 % (79). Debutsymtomen skiljer sig inte nämnvärt från epitelial ovarialcancer men cirka 70 % av patienterna uppvisar hyperkalcemi. SCCOHT kan skiljas från andra ovarialcancerformer med immunohistokemisk färgning för SMARCA4 (80). Dessa tumörer härbärgerar sålunda mutationer i SMARCA4-genen och uttrycker, till skillnad från de flesta andra cancerformer, därför inte SMARCA4-protein. 

Givet att sjukdomen har ett aggressivt förlopp rekommenderar de flesta författare att patienten opereras med radikal kirurgi (81). Data är otillräckliga för understödjande av fertilitetsbevarande ingrepp, men konservativ kirurgi kan i selekterade fall övervägas (79). 

Det finns inte några prospektiva studier som belyser vilken typ av postoperativ behandling patienter med SCCOHT bör erbjudas. Endast små retrospektiva studier finns publicerade. I en retrospektiv studie från 2006 inom ramen för GCIG redovisar Harrison och medförfattare utfallet för 17 patienter. Man fann en bättre överlevnad för patienter i stadium I än vad som tidigare redovisats med sju av tio patienter i livet efter en median uppföljningstid på 40 månader. Alla patienter erhöll postoperativ platinumbaserad kemoterapi varav tio en kombination innehållande cisplatin och etoposid. Fem av dessa patienter är långtidsöverlevare och har utöver kemoterapi även erhållit postoperativ strålbehandling. Fem patienter erhöll kombinationsbehandling med paklitaxel och karboplatin men med recidiv under pågående eller snabbt efter avslutad behandling (82). Ytterligare en retrospektive studie omfattande 47 patietner med SCCOHT behandlade på MD Anderson Cancer Center mellan 1990 till 2014 visar att kombinationsbehandling av kemoterapi och eventuellt strålbehandling kan öka överlevnaden (83). 

Fall av SCCOHT bör diskuteras på MDK, helst på nationell nivå. Rekommendationen idag är att erbjuda dessa patienter postoperativ kemoterapi med en kombination av etoposid och cisplatin.

Småcellig cancer av pulmonell typ (small cell carcinoma of the ovary, pulmonary type, SCCOPT) är en extremt ovanlig och högmalign typ av ovarialcancer. Vid en genomgång av 21 publicerade fall av småcellig cancer av pulmonell typ (stadium IA-IV) var fem recidivfria efter en uppföljningstid på mellan 21 och 90 månader efter postoperativ kombinationsskemoterapi innehållande åtminstone etoposid och ett platinumpreparat (84). 

Fall av SCCOPT bör diskuteras på MDK och synpunkter vid behov inhämtas från lungonkologer. Rekomendationen är om möjligt radikal kirurgi och postoperativ kemoterapi med en kombination av etoposid och platinumpreparat (cisplatin eller carboplatin) (79). 

Storcellig neuroendokrin ovarialcancer, eller odifferentiera carcinom av icke- småcellig neuroendokrin typ, är en sällsynt form av ovarialcancer med färre än 50 fall beskrivna i litteraturen (85). I de flesta fall uppvisar tumören en epitelial komponent (ofta endometrioid) och usprunget tros vara monoklonalt (86). Mer sällan ses tumören som en del av ett teratom eller som en renodlad neuroendokrin tumör. Storcellig neuroendokrin ovarialcancer är en högmalign cancer med en ytterst dålig prognos där en majoritet av patienterna har avlidit inom ett år från diagnos (87, 88). 

Konsensus kring hur dessa patienter bör behandlas finns inte, men beaktande epitelialt ursprung och rapporterad effekt av platinum (89) rekomenderas cytoreduktiv kirurgi efterföljt av adjuvant platinumbaserad kemoterapi.

Adenosarkom med ursprung i ovariet är en sällsynt, malign ovarialtumör med cirka 60 fall beskrivna i litteraturen (90). Tumören består av en benign och lätt atypisk epitelial komponent samt en malign, ofta högt differentierad, stromal komponent. 

Ovariellt adenosarkom har oftare ett aggressivare förlopp än dess motsvarighet i uterus, sannolikt för att den i större utsträckning sprids peritonealt (91). Eichhorn och medarbetare har i en artikel från 2002 gjort en genomgång av 40 fall med ovariellt adenosarkom. I 32 fall fanns uppföljningsdata som visade att 20 patienter (62,5 %) drabbades av recidiv med en mediantid till recidiv på 2.6 år. 12 patienter (37,5 %) avled till följd av sin tumörsjukdom. I tio fall (31,2 %) erhöll patienten postoperativ behandling i form av kemoterapi, strålbehandling eller en kombination av båda Nio patienter drabbades trots detta av recidiv. 

Patienter med ovariellt adenosarkom bör erbjudas cytoreduktiv kirurgi som vid epitelial ovarialcancer. Befintliga data tillåter inga säkra slutsatser om vilken typ av efterbehandling som sedan är att rekommendera och för vilka patienter. Möjligen kan typ av sarkomatös komponent styra val av postoperativ behandling där endometriestromasarkom-liknande tumörer eventuellt kan erbjudas hormonell terapi och/eller strålbehandling medan kemoterapi kan vara aktuellt för fibrosarkom-liknande tumörer (92).

Mesonefrisk adnextumör (Female adnexal tumor of probable Wolffian origin, FATWO) är en indolent och lågmalign tumör med drygt 70 fall beskrivna i litteraturen. Tumören anses utvecklas från rester av mesonefrisk vävnad (Wolffska gången) och är oftast lokaliserad till ligamentum latum. Endast enstaka fall av spridd sjukdom eller recidiv har beskrivits. Någon rekommendation kring ytterligare behandling utöver kirurgi finns i dagsläget inte (93). 

Carcinosarkom (malignant mixed mesodermal tumors/malignant mixed müllerian tumor, MMMT) är en ovanlig ovarialtumör som består av en malign epitelial och en sarkomatös komponent. Carcinosarkom klassas och behandlas som epitelial ovarialcancer. Patogenesen är oklar, men sannolikt representerar carcinosarkomen metaplastiska carcinom (94). Liknande den transdifferentiering som sker vid den exfoliativa spridningen av ett seröst adenocarcinom, kan transformation av ett carcinom till ett sarkom ske via s.k. epitelial-till-mesenkymal transition (86). 

Mellan 80 och 90 % av de ovariella carcinosarkomen diagnosticeras i stadium II-IV och prognosen är sämre än för seropapillär ovarialcancer med en sjukdomsspecifik femårsöverlevnad understigande 30 % (95, 96). Femårsöverlevnaden i stadium I är 65-75 % (96, 97). Ett knappt tiotal små studier visar att radikal kirurgi enligt principerna för epitelial ovarialcancer förlänger överlevnaden (98). Retrospektiva studier talar också för en överlevnadsvinst efter platinumbaserad kemoterapi (94, 99). Responsraten vid kombinationsbehandling med platinum och taxan är dock lägre än vid behandling av höggradigt serösa cancrar (98). Prospektiva randomiserade studier av adjuvant behandling saknas helt. 

Behandlingsrekomendationerna är desamma som för epitelial ovarialcancer: cytoreduktiv kirurgi och platinumbaserad kemoterapi. Fertilitetsbevarande kirurgi rekommenderas inte, oavsett ålder.