Biverkningar vid behandling med CAR-T-celler och bispecifika antikroppar
Detta kapitel skiljer sig från övriga då dessa behandlingar och liksom biverkningarna av dem, primärt tas om hand om på specifika enheter. Om patienter kontaktar annan vårdinstans, så är det är viktigt att det finns kunskap om vad dessa behandlingar kan ge för biverkningar och att man skall kontakta den behandlande enheten för diskussion om vilka åtgärder som bör utföras.
Bakgrund
Dessa två typer av läkemedel utnyttjar potentialen av patientens immunsystem, i dessa fall T-lymfocyterna, för att utöva en antitumoral effekt. Hittills används de för B-cellslymfom, akut lymfoblastleukemi och multipelt myelom, men studier pågår på flera andra indikationer.
I dag ges CAR-T-cellsbehandlingar enbart vid landets universitetskliniker, och behandling med bispecifika antikroppar ska startas av kliniker med stor erfarenhet av dessa behandlingar. I båda fallen ska den behandlande kliniken även följa upp patienten under den tid då risken för biverkningar är som störst. Det finns mest erfarenhet av behandling vid multipelt myelom, men behandling mot lymfom förväntas bli vanligare. Därmed finns också mest kunskap om biverkningar vid myelombehandling, men data talar för att lymfombehandling ger liknande biverkningar.
Biverkningar
Rekommendation
Vid misstänkta komplikationer till CAR-T-cellsbehandling eller behandling med bispecifika antikroppar är grundregeln att kontakta den behandlande enheten alternativt närmaste universitetssjukhus för att diskutera lämpliga åtgärder då differentialdiagnoserna är många och handläggningen bör styras av en expert med kunskap inom området.
Cytokinfrisättningssyndrom – CRS
Den vanligaste biverkan av båda läkemedelstyperna är cytokinfrisättningssyndrom (CRS). Detta tillstånd kommer oftast tidigt efter insatt behandling (första veckorna efter CAR-T respektive efter de första cyklerna av bispecifika antikroppar). CRS kan komma senare i förloppet men det är relativt ovanligt.
CRS ger sepsisliknande symtom med feber, kan utvecklas snabbt och kan kompliceras av hypotoni, respiratorisk svikt, njursvikt m.m. Differentialdiagnosen är infektion, framför allt hos neutropena patienter, så den primära handläggningen ska vara inriktad mot att behandla infektion med diagnostik och insättning av antibiotika, liksom vid neutropen feber.
Bara feber utan andra symtom (grad 1 CRS) kräver vanligtvis inte riktad CRS-behandling utan kan behandlas med paracetamol eller motsvarande + antibiotika.
Vid andra symtom, framför allt hypotoni eller andningspåverkan (CRS grad 2–4), måste specialist med kunskap om läkemedlen konsulteras för ställningstagande till CRS-riktad behandling med tocilizumab (anti-IL6) eller högdos kortison (vanligast dexametason 4–8 mg). Risken för allvarlig CRS är väsentligt högre efter CAR-T-cellsbehandling än efter behandling med bispecifika antikroppar. I dessa lägen bör också intensivvårdsavdelning konsulteras, i likhet med situationen vid septisk chock.
Immuneffektorcells-associerat neurotoxicitetssyndrom – ICANS
Immuneffektorcells-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) är betydligt vanligare efter CAR-T-cellsbehandling (12–55 %) än vid behandling med bispecifika antikroppar (< 5 %). Dessutom är allvarligare syndrom sällsynta efter bispecifik antikroppsbehandling (1 %). ICANS debuterar tidigt efter CAR-T-cellsbehandling (median 6 dagar; 1–34 dagar). Syndromet förekommer också nästan uteslutande efter de första cyklerna av bispecifik antikroppsbehandling mot myelom. Vid neurologiska symtom måste man kontakta en specialist med stor kunskap om dessa läkemedel, antingen vid en universitetsklinik (obligatoriskt efter CAR-T) eller vid den behandlande kliniken.
Behandling är i första hand högdos kortikosteroider, främst dexametason (starta med 10 mg intravenöst).
Hematologiska biverkningar
Hematologisk toxicitet är den vanligaste biverkningen efter den akuta fasen efter CAR-T-cellsbehandling. Cytopenier kan vara djupgående och långvariga, och kan predisponera för allvarliga och livshotande infektionskomplikationer. Hematologisk toxicitet är också vanlig efter behandling med bispecifika antikroppar. Patienten ska handläggas av den behandlande kliniken. Orsaken kan vara direkta effekter från given immunbehandling men kan också orsakas av sekundära maligniteter, framför allt myelodysplastiska syndrom.
Sena biverkningar
De vanligaste sena biverkningarna av både CAR-T-cellsbehandling och behandling med bispecifika antikroppar är infektioner. ”Vanliga” infektioner, som är associerade till neutropeni, förekommer liksom andra opportunistiska infektioner som uppstår sekundärt till en långvarig immunhämning. Pneumoni är en viktig sen komplikation och kan orsakas av många olika agens. Dessa inkluderar pneumokocker, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii, , SARS-CoV-2 och andra luftvägsvirus inkluderande RSV och influensa. Herpes zoster är också en vanlig komplikcation om patienten inte står på antiviral profylax. Även infektioner som orsakas av mykobakterier, PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) sekundärt till JC-virus samt reaktivering av hepatit B-virus har beskrivits.
Många av dessa patienter står därför på antimikrobiell profylax speciellt riktad mot varicella-zoster, herpes simplex virus, hepatit B virus och Pneumocystis jirovecii Därutöver ges ofta immunglobulin vid hypogammaglobulinemi. Svaret på vaccinationer är också ofta nedsatt. Risken för dessa typer av infektioner ökar sannolikt vid längre behandling med bispecifika antikroppar. Vid misstanke om allvarlig opportunistisk infektion bör man konsultera en infektionsläkare och kontakta den behandlande kliniken.