Screeningprogrammets utveckling
HIP-studien
År 1964 startade den första randomiserade screeningstudien i New York, kallad HIP-studien (The Health Insurance Plan of Greater New York Breast Cancer Screening Trial), där hälften av 61 000 kvinnor 40–64 år blev screenade med mammografi. I interventionsgruppen sågs 29 % relativ minskning i bröstcancerspecifik dödlighet jämfört med kontrollgruppen, men enbart för kvinnor över 50 år 40. Vid cirka 20 års uppföljning sågs även en viss minskning i bröstcancerspecifik dödlighet i åldersgruppen 40–49 år 41.
Screeningprogrammets utveckling i Sverige
Sverige har varit ett föregångsland när det gäller att utvärdera mammografiscreening. Redan 1975 startade röntgenläkaren Bengt Lundgren ett pilotprojekt för bröstcancerscreening med mammografi i Sandviken, med lovande resultat 4243. Senare gjordes sex randomiserade studier: i Göteborg, Gävleborg, Dalarna, Östergötland, Stockholm och Malmö 244445464748495051525354555657. I dessa studier randomiserades kvinnor till bröstcancerscreening med mammografi eller till ingen screening. En samordnad analys av fem av dessa studier, med en total population på 282 777 kvinnor och uppföljningstid på 5–13 år, visade 29 % relativ minskning av bröstcancerspecifik dödlighet i åldersgruppen 50–69 år. I åldersgruppen 40–49 år sågs en icke statistiskt signifikant sänkt dödlighet på 13 % 58.
År 1986 utfärdade Socialstyrelsen allmänna råd om bröstcancerscreening i sjukvårdshuvudmännens regi, med en undre åldersgräns på 40–50 år och en övre gräns på 74 år 59. Socialstyrelsens rekommendation innebar att sjukvårdshuvudmännen skulle erbjuda kvinnor, 50–69 år, att delta i bröstcancerscreening. Den undre åldersgränsen var valfri och kunde vara 40–49 år, och den övre åldersgränsen kunde vara 70–74 år. Detta grundades på att resultaten visade liten eller oklar effekt på dödligheten i dessa grupper. Ungefär hälften av landstingen kallade kvinnor från 40 år och övriga från 50 år, med vissa undantag (Blekinge, Malmö och Göteborg kallade från 45, 46 respektive 47 år). I slutet av 1990-talet hade bröstcancerscreening införts hos samtliga sjukvårdshuvudmän 60.
Aktuellt screeningprogram
I Sverige
Enligt Socialstyrelsen ska Sveriges regioner erbjuda bröstcancerscreening med mammografi till kvinnor i åldern 40–74 år, med 18–24 månaders intervall. Screeningintervallet varierar. En nationell utvärdering 8 visar att cirka hälften av Sveriges regioner bjuder in kvinnor 40–49 år eller 40–54 år med 18 månaders intervall, medan intervallet är 24 månader för kvinnor > 49 år eller > 54 år. I Västra Götaland erbjuds screening till kvinnor 40–74 år med 21 månaders intervall. De övriga regionerna bjuder in kvinnor 40–74 år med 24 månaders intervall.
Utvärderingen visade även att det genomsnittliga screeningdeltagandet i Sverige är 81 % (2017–2018), med lägst deltagande i Stockholm (71 %) och högst i Västernorrland (87 %) 8. Deltagandet är relaterat till utbildningsnivå och socioekonomisk status 8, och är särskilt lågt bland ensamstående kvinnor med låg socioekonomisk status och kvinnor med bakgrund i ett utomnordiskt land 6162. Det finns även andra faktorer som kan påverka deltagandet, såsom fysiska och psykiska funktionshinder 8. År 2016 blev bröstcancerscreening avgiftsfri, vilket inte haft någon tydlig effekt på deltagandet 863.
I Europa
De flesta länder i EU erbjuder bröstcancerscreening med mammografi. European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC) uppdaterar kontinuerligt sina rekommendationer för bröstcancerscreening (se European Commision Initiative on Breast Cancer). Enligt de aktuella rekommendationerna finns stark evidens för att screena kvinnor 50–69 år med 24 månaders intervall. ECIBC har även en villkorad rekommendation om screening av yngre (45–49 år med 24–36 månaders intervall) och äldre kvinnor (70–74 år med 36 månaders intervall) 64.
Sverige och Island är de enda länderna som erbjuder screening till kvinnor 40–74 år. Det nederländska screeningprogrammet erbjuder screening till kvinnor i åldern 50–75 år med 24 månaders intervall. I Storbritannien erbjuds kvinnor screening i åldern 50–69 år med 36 månaders intervall 64.
Utvärdering av nya screeningmetoder
Det pågår rikligt med forskning inom bröstcancerscreening. En forskningsfråga som har undersökts under en längre tid är huruvida screening för kvinnor med mammografiskt täta bröst kan förbättras, och den överlappar delvis frågan om riskbaserad screening leder till ett mer effektivt screeningprogram. På senare tid har frågan om värdet av artificiell intelligens blivit aktuell.
Vid utvärdering av nya screeningmetoder behöver balansen mellan nytta och skada beaktas. Screeningens nytta måste ses i relation till dagens förbättrade behandling; det räcker inte enbart att använda en metod som upptäcker fler cancerfall, utan den måste hitta kliniskt relevanta cancrar så att den tidigare upptäckten leder till bättre prognos 6566. Eftersom prognosen för bröstcancer är så pass god med modern behandling är det mycket svårt att göra screeningstudier med dödlighet i bröstcancer som utfallsmått. Lämpliga surrogatmått kan vara intervallcancersfrekvens och ackumulerad incidens av avancerad cancer (> 20 mm eller lymfkörtelpositiv) 67. Kostnadseffektivitet och målpopulationens acceptans för testet är också en viktig del i utvärderingen av nya screeningmetoder.
Mammografiskt täta bröst
Effektiviteten av ultraljud, tomosyntes eller magnetresonanstomografi (MRT) för kvinnor med täta bröst har undersökts och håller på att undersökas i prospektiva studier. I en japansk randomiserad screeningstudie på 73 000 kvinnor studerades tillägg av ultraljud till mammografi (oavsett brösttäthet) jämfört med enbart mammografi (Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial, J-START), vilket resulterade i en statistiskt signifikant ökad sensitivitet (91 % respektive 77 %) och en signifikant sänkt specificitet (88 % respektive 91 %) 68. Studiens resultat går inte säkert att generalisera till en europeisk population, i synnerhet eftersom brösttätheten skiljer sig åt.
Ultraljud är begränsad som screeningmetod eftersom den är mycket resurskrävande, är användarberoende (och resultaten därmed svåra att reproducera mellan screeningomgångar) och leder till fler falskt positiva svar. ECIBC rekommenderar att inte använda ultraljud, eller automatiskt ultraljud, i screeningen av kvinnor med täta bröst 64.
Tomosyntes har i en metaanalys av individdata från prospektiva studier visat ökad cancerdetektion jämfört med mammografi, för både täta och icke täta bröst, men ingen statistiskt signifikant skillnad i sensitivitet eller intervallcancerfrekvens 69. Det finns två randomiserade studier där tomosyntes i kombination med mammografi (vanlig eller syntetisk) har jämförts med mammografi, och de visade ingen signifikant sänkt intervallcancerfrekvens 7071. På grund av högre cancerdetektion med tomosyntes har ECIBC en villkorad rekommendation om att använda tomosyntes i stället för mammografi för kvinnor med täta bröst, men evidensgraden är mycket låg 64. Den oklara kliniska nyttan måste ställas mot de ökade resurser som krävs för tomosyntesundersökning och granskning, och undanträngningseffekten på övrig verksamhet. Socialstyrelsen rekommenderar därför inte tomosyntes som screeningtest 72.
För närvarande pågår flera prospektiva tomosyntesstudier, bl.a. en tysk randomiserad studie som planeras att omfatta 120 000 kvinnor och där detektion av invasiv cancer och intervallcancerfrekvens är primära utfallsmått (TOSYMA, clinicaltrials.gov NCT03377036). De kan leda till ändrat evidensläge.
Tilläggsundersökning med MRT efter negativ screeningmammografi för kvinnor med uttalat täta bröst har undersökts i en nederländsk randomiserad studie (The Dense Tissue and Early Breast Neoplasm Screening, DENSE trial). Resultatet visade sänkt intervallcancerfrekvens jämfört med standard mammografiscreening, men intervallcancerfallen var få i interventionsarmen (n = 20) och enbart 59 % av de tillfrågade deltagarna valde att genomgå MRT 73. MRT-undersökningen ledde även till fler falskt positiva svar och ansågs enbart kostnadseffektiv med 4 års screeningintervall 74. ECIBC rekommenderar att MRT inte ska användas som tilläggsmetod 64.
Socialstyrelsen rekommenderar screening med mammografi oavsett brösttäthet 72. För närvarande finns ingen lämplig tilläggsmetod för kvinnor med täta bröst som visat övertygande resultat när det gäller kostnadseffektivitet och klinisk nettovinst. Kvinnor informeras inte om sin brösttäthet vid screeningundersökningen. Alla rekommenderas att rutinmässigt känna igenom sina bröst och söka vård vid nytillkomna symtom.
Riskbaserad screening
Flera studier undersöker individanpassad screening, där den individuella kvinnans risk för bröstcancer används för att anpassa valet av screeningmetod och screeningintervall 75. Riskbaserad screening skulle kunna öka nyttan av screening i en högriskgrupp, med en tilläggsmetod, samtidigt som de negativa effekterna av screening skulle kunna minskas i en lågriskgrupp, med t.ex. längre screeningintervall 76.
Det finns flera modeller för att beräkna den individuella risken för bröstcancer, baserat på ett sammantaget mått av olika riskfaktorer såsom ålder, ärftlighet, ålder vid menarke, tidigare biopsier, BMI, hormonersättningsbehandling, alkoholkonsumtion, fysisk aktivitet, polygen risk (single nucleotide polymorphism) och brösttäthet 77. Några vanligt använda riskmodeller är International Breast Cancer Intervention Study (IBIS/Tyrer-Cuzick), Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT/Gail) och Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC) 787980. Systematiska utvärderingar av riskmodeller har visat en måttlig diskrimineringsförmåga när det gäller att bedöma risken för bröstcancer 7781. Riskmodeller som också beaktar brösttäthet har generellt något bättre resultat än de som enbart baseras på klassiska riskfaktorer 82. Modellen med bäst träffsäkerhet, som även tar hänsyn till mammografisk fenotyp, har i en extern validering en area under kurvan (AUC) på 0,72 83. Modellen bedömer 2-årsrisken för bröstcancer, till skillnad från övriga modeller som vanligen räknar risk på längre sikt 84.
Det pågår flera prospektiva studier som undersöker olika riskbaserade screeningstrategier 85868788. Den amerikanska randomiserade studien Women Informed to Screen Depending on Measures of risk (WISDOM) använder en modifierad BCSC-modell med tillägg av polygen riskbedömning och olika riskgener (BRCA1 och 2, TP53 m.fl.) för att bedöma 5-årsrisken för bröstcancer 85. Denna 5-årsrisk ligger sedan till grund för följande stratifiering från låg till hög risk: ingen screening, mammografi med 2-årsintervall, mammografi med 1-årsintervall och mammografi med 1-årsintervall med tillägg av MRT. Denna strategi kommer att jämföras med vanlig årlig mammografiscreening. Studien startade 2016 och planeras att inkludera 100 000 kvinnor. Antal avancerade cancrar (stadium > IIB), återkallningsfrekvens och biopsifrekvens är primära utfallsmått.
En annan viktig studie är den europeiska randomiserade studien My Personalized Breast Screening, MyPEBS (clinicaltrials.gov NCT03672331) som använder en riskmodell (ålder, ärftlighet, tidigare benign bröstsjukdom, reproduktiv/hormonell historia och polygen riskbedömning) för att räkna ut 5årsrisken för bröstcancer. Den ligger sedan till grund för en stratifiering av mammografi och/eller tomosyntes med intervallet 1–4 år, och med ultraljud som tillägg vid täta bröst. Studien planeras att inkludera 85 000 kvinnor, med incidens av cancer i stadium II+ som primärt utfallsmått.
Två studier i Stockholm undersöker riskmodeller som primärt är baserade på analys av mammografisk fenotyp med artificiell intelligens för att identifiera kvinnor med ökad risk för bröstcancer. Tilläggsundersökning med MRT eller kontrastförstärkt mammografi görs för att primärt undersöka effekten på förekomst av avancerad cancer efter screening (definierat som ett sammansatt mått av intervallcancer, invasiv cancer > 15 mm och lymfkörtelpositiv cancer) respektive intervallcancerfrekvens (ScreenTrust MRI, clinicaltrials.gov NCT04832594 respektive Stockholm Mammography Risk Trial, SMART, clincialtrials.gov NCT06270355).
Artificiell intelligens i screening
Artificiell intelligens vid screeninggranskning har på senare tid undersökts i prospektiva studier, och de tyder på att metoden kan göra granskningen mer träffsäker och effektiv (se avsnitt 12.7 Granskning med artificiell intelligens).