Primär behandling

Patienter med perihilär gallgångscancer är oftast ikteriska. Leverfunktionen och regenerationsförmågan är då nedsatt, vilket ökar riskerna för postoperativ sjuklighet och dödlighet. Därför bör patienter med perihilär gallgångscancer och stasikterus genomgå preoperativ gallvägsavlastning. Om patienten bedöms behöva portavensembolisering för att öka volymen av den framtida kvarvarande levern, bör gallvägsavlastning föregå denna åtgärd [182].

Tumören är irresektabel om den uppvisar radiologiska eller intraoperativa fynd som innebär spridning (metastasering främst till lever, lunga, peritoneum eller lymfkörtlar utanför de regionala stationerna).

Beslut om kurativ strategi startar med beskrivning av strikturutbredningen. Ofta används Bismuth I–IV för att beskriva strikturens läge, vilket standardiserar beskrivningen. Att använda Bismuth i de fall då det finns natomiska avvikelser, vilket är vanligt kan dock leda till felaktiga bedömningar både avseende kirurgisk resektabilitet såväl som bedömning av lämpligt ingrepp. Exempelvis kan det högersidiga posteriora segmentet tömma sig på vänster sida. Bismuth bör enbart användas om anatomin är normal. Man bör alltid ge en noggrann beskrivning av strikturens längd och läge i förhållande till bifurkation upp till andra delningsstället.

Leverartären anses vara signifikant påverkad, med sannolikt behov av rekonstruktion, om > 50 % av omkretsen är engagerad. Att artären tangerar strikturen är dock sällan en kontraindikation för resektion eftersom det är ovanligt att tumören i den situationen växer över på artären.

Resektion och rekonstruktion av leverartären ger ökad postoperativ sjuklighet och dödlighet utan säker överlevnadsvinst, så åtgärden kan inte rekommenderas rutinmässigt [183].

Portavenen blir däremot relativt ofta föremål för resektion. Inte sällan striktureras kontralaterala porta, eller engagerar portan centralt. Vid tumöröverväxt på portavenen bör även denna resekeras och rekonstrueras [184].

För att det ska vara möjligt med leverresektion bör patientens tilltänkta postoperativa lever ha tillräcklig volym och funktion för att undvika en påtaglig risk för dödlig postoperativ leversvikt. I dag är det oklart vilka metoder som är bäst lämpade för att göra denna bedömning, och vilka gränsvärden som bör användas. Som surrogatvariabel för kvarvarande leverfunktion används kvarvarande levervolym (se avsnitt 12.1.6.1 Hur ange behovet av kvarvarande levervolym och vilka gränsvärden finns?).

R0-frekvensen ökar med resektion av extrahepatiska gallvägar i kombination med resektion av tumörangränsande levervävnad (inklusive lobus caudatus) jämfört med resektion av enbart gallgång [185]. Uppnådd R0-resektion innebär förbättrad långtidsöverlevnad [186]. 

I regel uppnås tumörfrihet bäst med resektion av gallgång, lever inklusive lobus caudatus, och i förekommande fall portavenen. Ur radikalitetssynpunkt kan det innefatta beredskap för kombinerade ingrepp med Whipples operation, vilket man bör ha diskuterat före ingreppet.

Regionala lymfkörtelstationer vid perihilär gallgångscancer utgörs av lymfkörtlar längs hepatoduodenala ligamentet och leverartären. Dessa lymfkörtlar bör avlägsnas vid resektionen. Det är oklart om denna körtelutrymning i sig bidrar till långtidsöverlevnad, men det blir lättare att fastställa tumörens stadieindelning och därmed prognosen. Tumörspridning till lymfkörtelstationer vid truncus coeliacus och/eller i det aortokavala spatiet räknas som spridd sjukdom och indikerar dålig prognos [187].

Rutinmässig användning av diagnostisk preoperativ laparoskopi har rapporterats ändra den planerade behandlingen i mycket begränsad omfattning och kan inte rekommenderas. Selektiv användning utifrån radiologiska fynd kan däremot vara till hjälp.

Den postoperativa vården efter resektion av hilustumörer skiljer sig inte från den efter annan mer omfattande leverkirurgi. Risken för leversvikt är dock högre än för andra patienter och förklarar den högre postoperativa dödlighet som denna patientgrupp har jämfört med dem med andra levertumörer.

Det är svårt att tidigt upptäcka och behandla leversvikt efter resektion av hilustumörer, och nära samarbete med hepatologer och anestesiologer är sannolikt av stort värde. Det saknas i dag bra vetenskapligt stöd för mer specifika behandlingsmetoder vid postoperativ leversvikt.

Radiologi kan ibland ge en uppfattning av ifall det rör sig om ”small duct” iCCA med bättre prognos och riskfaktorer som liknar de som finns för HCC. Typen ”large duct” finns oftare perihilärt och är mer diffus och infiltrativ, och därmed är det svårare att uppnå radikalitet. Radikalitet tillsammans med satellitbildning och multifokalitet är riskfaktorer för återfall [188-190] liksom förekomst av regionala lymfkörtelmetastaser [191].

Förekomst av levercirros och portal hypertension behöver beaktas inför kirurgi, men också tillstånd såsom PSC. De kan t.ex. kräva förbehandling med portavensembolisering.

Periduktal tumörspridning, som är mer omfattande än vad den radiologiska undersökningen påvisat, ses i upp mot 30 % av dessa tumörer. Sådan tumörspridning mot centrala gallgångar innebär att extrahepatiska gallgångar måste resekeras för att uppnå radikalitet. Både överlevnaden och den sjukdomsfria överlevnaden ökar vid R0-resektion med ≥ 10 mm marginal för patienter utan spridning till regionala lymfkörtlar [190]. Det saknas evidens för att rutinmässig lymfkörtelutrymning i ligamentum hepatoduodenale förlänger överlevnaden, men det har prognostiskt värde, och är relevant i diskussion om postoperativ kemobehandling [192, 193].

Det finns flera prognostiskt gynnsamma undergrupper såsom intraduktalt växande cancer, som radiologiskt kan misstas för en multifokal tumör. Överlevnaden i Sverige efter resektion är god i internationell jämförelse, och med tanke på den begränsade överlevnaden efter cytostatikabehandling är resektion fortfarande den viktigaste behandlingsmodaliteten.

Vid gallgångscancer som är irresektabel pga. utbredning (Bismuth 4) eller underliggande sjukdom (PSC) är transplantation den enda kurativt syftande behandlingen. Tidigare har detta ansetts kontraindicerat pga. hög återfallsrisk [194-196]. Den nordiska femårsöverlevnaden är 25–30 % i retrospektiva fallserier efter transplantation [197, 198].

Avsevärt högre överlevnad har rapporterats från bl.a. Mayo-kliniken [199-202], med ett protokoll som innefattar selektion (se nedan) och neoadjuvant strålbehandling. Detta har bekräftats av fler centrum [203].

Det går möjligen att få en acceptabel överlevnad genom strikt selektion av patienter, framför allt för att inte transplantera vid lymfkörtelmetastaser. Detta stöds av en retrospektiv europeisk genomgång där femårsöverlevnaden var 60 % i gruppen som postoperativt i PAD var inom de s.k. Mayokriterierna.

PET-DT och endoskopiskt ultraljud ingår i utredningen i tillägg till normal diagnostik (se tabell 2 för kriterier). En ny stadieindelning görs efter kombinerad strål- och cytostatikabehandling med laparoskopi eller laparotomi för att bedöma lymfkörtlar och peritoneal växt.

Tabell 2. Selektionskriterier inför radiokemoterapi och levertransplantation

Kombinerad strål- och cytostatikabehandling innefattar strålbehandling och samtidig cytostatikabehandling med kapecitabin (Xeloda). Under väntetiden ges underhållsbehandling med kapecitabin (Xeloda).

Vid transplantationen görs en noggrann exploration av lymfkörtlar i ligamentum hepatoduodenale och längs omentum minus, varefter dessa resekeras ”en-bloc” tillsammans med levern.

Kirurgi är den enda behandling som visat sig kunna bota patienter med gallblåsecancer. Eftersom sjukdomen är ovanlig är huvuddelen av litteraturunderlaget från singelcenterserier, icke validerade register eller nationella genomgångar med oklar täckningsgrad. Det finns inga randomiserade studier att luta sig emot och det prospektiva materialet är begränsat. Inför arbetet med detta vårdprogram genomfördes en litteraturgranskning (HTA-projekt = health technology assessment) om gallblåsecancer och omfattningen av kirurgisk behandling [204].

En stor andel av fallen av tidig gallblåsecancer upptäcks accidentellt i samband med kolecystektomi. Enligt GallRiks (svenskt nationellt kvalitetsregister för gallkirurgi) förekommer accidentellt upptäckt gallblåsecancer i 0,25 % av alla kolecystektomier som utförs på benign indikation [7]. Patienter med accidentellt upptäckt gallblåsecancer har endast genomgått kolecystektomi utan körtelutrymning, så lymfkörtelstatus (N) saknas oftast. En utvidgad resektion utförs med lymfkörtelutrymning, antingen med gallblåsebäddsresektion (wedge-resektion) av leverns segment 4b och 5, eller med segmentresektion av 4b och 5. Vid positivt fryssnitt på gallgångens resektionsyta utförs även resektion av gallgången och rekonstruktion med hepatikojejunostomi (se separata stycken nedan).

Det råder konsensus om att gallblåsecancer som begränsas till mukosan eller lamina propria (Tis respektive T1a) är färdigbehandlad när patienten genomgått en kolecystektomi. En systematisk genomgång av publicerade serier och registerstudier talar samstämmigt för en femårsöverlevnad på 95–100 % efter enkel kolecystektomi för Tis och T1a [205]. Risken för lymfkörtelmetastaser vid T1a-tumör är ca 2 % och återfall har rapporterats i 1,1 % av fallen, främst i anslutning till ductus choledochus. Resektionsmarginalen mot ductus cysticus bör därför alltid bedömas, och vi rekommenderar eftergranskning av den histologiska analysen (PAD).

Litteraturen är mer motsägelsefull när det gäller kirurgisk handläggning av gallblåsecancer som invaderar muscularis men inte perimuskulär bindväv (T1b). I riktlinjer rekommenderas utvidgad resektion för stadium T1b [206, 207]. Detta baseras bland annat på SEER-registerdata [208], som visar förbättrad sjukdomsspecifik och total överlevnad (p = 0,002 respektive p = 0,017). Denna studie visar också skillnaden i förekomst av lymfkörtelmetastaser hos patienter med T1b och patienter med T1a (15,6 % respektive 2,5 %).

Andra studier visar ingen överlevnadsvinst med utvidgad resektion. I en metaanalys av 22 studier och 2 578 patienter såg man ingen skillnad i långtidsöverlevnad för T1-cancer, inklusive specifikt T1b (p = 0,36) jämfört med enbart kolecystektomi [209]. Samma fynd sågs i en multicenterstudie, förvisso med bara 237 patienter men specifikt inriktad på T1b-cancer [210]. Den nyligen publicerade OMEGA-studien ger samma bild. Den inkluderar retrospektiva data för 3 676 patienter från 133 centrum, även om man där enbart tar ställning till värdet av leverresektion [211].

Sammantaget visar flera studier en överlevnadsvinst med utvidgad resektion vid T1b-tumörer, men det är fortsatt oklart om detta beror på radikal körtelutrymning eller utvidgad leverresektion. Se vidare avsnitt 12.1.5.5 Körtelutrymning.

För gallblåsecancer som invaderar perimuskulär bindväv men inte genom serosa (T2) stämmer litteraturen bättre med riktlinjernas rekommendation om utvidgad resektion. Vid T2-gallblåsecancer som opererades med utvidgad resektion var medianöverlevnaden i en studie 53 månader jämfört med 16 månader om man endast genomförde kolecystektomi [212]. I litteraturen ses dock de associerade överlevnadsfördelarna av leverresektion endast vid univariabel analys, och de förloras vid multivariabel analys [206, 211, 213]. Detta kan delvis vara en effekt av positiva marginaler, lymfkörtelstatus och samsjuklighet.

Några studier har tittat på den prognostiska betydelsen av tumörens lokalisation på gallblåsan, om den sitter på peritoneala ytan (T2a) eller mot leverytan (T2b). I en systematisk genomgång och metaanalys inkluderande 15 studier och 2 531 patienter såg man en försämrad överlevnad för T2b-tumörer, och ökad risk för återfall, även om leverresektion ökar överlevanden [214]. Än så länge finns ingen analys av högkvalitativa multicenterdata men det är tydligt att [215] tumörens lokalisation har betydelse för prognosen vid T2-tumörer.

T3- och T4-tumörer är avancerade tumörer som innefattar infiltration av serosan och överväxt på ett organ (T3) eller flera organ (T4), innefattande lever, ligamentstrukturer eller andra organ. Dessa tumörer upptäcks vanligen preoperativt och det krävs radiologisk utredning för att klargöra resektabilitet i de fall patienten är operabel, även om det kan vara svårt att klarlägga den exakta tumörutbredningen preoperativt. Totalt opereras färre än 10 patienter per år i Sverige med T3- eller T4-tumörer i slutgiltigt PAD.

Vid genomförd resektion för gallblåsecancer T3 ses en femårsöverlevnad på 20 % (median 24 månader) i Sverige, vilket är jämförbart med internationella studier [204, 216, 217].

Flera serier visar längre överlevnad efter leverresektion och lymfkörtelutrymning för T3-tumörer, i tillägg till enbart kolecystektomi [212, 218-220], och överlevnaden är bättre än vid palliativ behandling med cytostatika.

Det finns inga svenska eller internationella prospektiva data för resekerade T4-tumörer, men enstaka rapporterade fall-serier indikerar dålig prognos trots radikal kirurgi [217, 221]. Medianöverlevnaden är 6–30 månader, och adjuvant cytostatikabehandling förbättrar överlevnaden [216]. Preoperativa faktorer som innebär sämre prognos är bland annat djupare inväxt i levern än 5 mm, fler än 4 misstänkta lymfkörtlar och inväxt till vänster sida av ligamentum hepatoduodenale. Om pankreatikoduodenektomi krävs är medianöverlevnaden under 1 år [222].

Gallgångsresektion i profylaktiskt syfte vid operation för gallblåsecancer ger fler komplikationer utan någon överlevnadsvinst [223].

Gallgångsresektion är motiverat vid direkt överväxt eller mikroskopisk växt i ductus cysticus för att uppnå radikalitet [224-227].

Resektion av gallgången leder inte till att man får ut fler lymfkörtlar [228].

Körtelmetastasering är vanligt vid gallblåsecancer och ökar med mer avancerade T-stadier [229]. Vanligast är tumörspridning till körtlar vid gallblåsan och hepatoduodenala ligamentet, men spridning förekommer även retropankreatiskt, längs leverartären, truncus coeliacus och arteria mesenterica superior, samt paraaortalt till körtelstation 16b. Lymfkörtelstaging baseras dock inte längre på lokalisation, utan på antalet tumörinfiltrerade lymfkörtlar, och adekvat staging kräver att minst 6 körtlar undersökts [216, 230]. Vid N0 har ingen lymfkörteltumör påvisats, medan N1 definieras som 1–3 tumörinvaderade körtlar och N2 innebär förekomst av 4 eller fler lymfkörtelmetastaser [216].

Lymfkörtelstatus är en stark prognostisk faktor för överlevnad och tumöråterfall efter kirurgi, tillsammans med T-stadium och radikalitet [211]. Det står klart att körtelutrymning ger bättre prognos, men det är svårare att värdera effekten på behandlingen. Dock visar retrospektiva studier en överlevnadsvinst för patienter (T1b, T2 och T3) som genomgått lymfkörtelutrymning jämfört med dem som opererats utan lymfkörtelutrymning [204, 230, 231].

Vid T2 och T3 rapporteras även ökad överlevnad för patienter med lymfkörtelutrymning och verifierad lymfkörtelmetastasering jämfört med de som inte genomgått lymfkörtelutrymning [216].

Vid gallblåsecancer (T1b, T2 och T3) rekommenderas dissektion av lymfkörtlar längs ligamentum hepatoduodenale, inklusive station 8 längs arteria hepatica communis [204]. Effekten av mer omfattande lymfkörteldissektion är otillräckligt studerad, även om flera studier indikerar positiv effekt av körtelutrymning inkluderande retropankreatiska körtlar och körtlar vid tr. coeliacus [228].

Leverresektion vid gallblåsecancer bör göras så att radikalitet uppnås i gallblåsefossan, antingen som kilresektion eller som segmentresektion (segment 4b/5). Det saknas vetenskapligt stöd för att rutinmässig mer omfattande segmentresektion ökar överlevnaden.

Flera studier, och nyligen en metaanalys, har inte visat någon skillnad mellan kilresektion och segmentresektion [232-236] när det gäller total överlevnad eller återfall i kvarvarande delar av segment 4b/5 hos de patienter som genomgått kilresektion [235, 237]. Vid mer omfattande tumöröverväxt i levern kan dock både lobektomi och portavensembolisering krävas för att möjliggöra radikalitet. Omfattande leverresektion vid gallblåsecancer innebär dock dålig prognos för överlevnad [211].

Det finns relativt få studier av värdet av pankreatikoduodenektomi vid duodenal överväxt eller vid omfattande körtelmetastasering kring pankreashuvudet i syfte att uppnå radikal kirurgi [217]. Dessa studier visar dock dålig medianöverlevnad (10 månader) och hög perioperativ dödlighet (18 %), vilket är sämre än för palliativ cytostatikabehandling.

Minimalinvasiv kirurgi har tidigare ansetts öka risken för tumörspridning vid gallblåsecancer, och därför har öppen kirurgi förordats. Denna inställning har ändrats med den ökade användningen av laparoskopi, och det finns goda resultat av både öppen kirurgi och primär laparoskopi vid gallblåsecancer som upptäckts accidentellt [238].

Patienter med lågt differentierade tumörer, T3-tumörer, icke-radikal resektion eller peroperativ perforation av gallblåsan vid accidentellt upptäckt gallblåsecancer vid det första ingreppet, har oftare generaliserad sjukdom i samband med re-resektion för definitiv åtgärd, så för dessa patienter kan man överväga att börja med laparoskopisk stadieindelning [239]. Nyttan med diagnostisk laparoskopi avtar dock troligen i takt med att den preoperativa bilddiagnostiken blir bättre.

Om leverparenkymet bedöms vara av normal kvalitet anges ofta gränsen för kvarvarande levervolym till 25–30 % av den totala levervolymen. Den kvarvarande levervolymen kan också anges i relation till patientens kroppsvikt, och kvoter över 0,5 kan betraktas som acceptabelt för att risken för leversvikt ska vara rimlig. Volymen behöver vara större om patienten har en kronisk leversjukdom eller har genomgått cytostatikabehandling [240, 241].

Trots dessa riktlinjer drabbas vissa patienter av svår leversvikt efter kirurgisk behandling, vilket sannolikt beror på nedsatt parenkymfunktion pga. långvarig stasikterus och begynnande biliär cirrosutveckling. Det saknas i dag validerade metoder för att bedöma funktionen av kvarvarande lever hos dessa patienter.

Patienter som ska genomgå hemihepatektomi eller utvidgad leverresektion och har en liten kvarvarande levervolym (FLR) riskerar postoperativ leversvikt [242]. I dessa fall kan man åstadkomma hypertrofi av FLR genom att stänga portablodflödet till den del som ska resekeras [243-245]. Då går det att göra en mer extensiv resektion, som har större chans att bli kurativ [246]. Den mest beprövade metoden för att stänga portablodflödet är med transhepatisk portavensembolisering (PVE) [247], som utförs av en interventionsradiolog.

Vena porta punkteras transhepatiskt med ultraljudsvägledning och en kateter läggs in i den portagren som ska emboliseras (vanligen högra huvudstammen). Embolisering sker sedan under genomlysning. Olika emboliseringsmaterial kan användas [244, 245, 248-251]. Utöver PVE kan tillväxt av levern stimuleras med ”Associating Liver Partition and Portal venous embolisation for Staged hepatectomy” (ALPPS). Med ALPPS ökar tillväxten markant jämfört med enbart PVE. Metoden innebär dock stor risk för komplikationer, och de studier som finns tillgängliga innehåller enbart ett fåtal patienter [252].

En nyare metod är dubbelvensembolisering där både portagrenen till ena leverhalvan (vanligen höger) och motsvarande leverven emboliseras för att åstadkomma större tillväxt än vid enbart PVE. Denna metod har rapporterats ge liknande tillväxt som ALPPS men med mindre komplikationsrisk [253]. Det finns dock ingen specifik utvärdering för intrahepatiska kolangiokarcinom.

Strukturerade perioperativa behandlingsrutiner ger snabbare postoperativ återhämtning, färre komplikationer och kortare vårdtider. Konceptet innefattar välinformerade patienter och liten påverkan på normal fysiologi [254-257]. Den postoperativa vårdens mål är tidig mobilisering med strukturerad uppföljning i syfte att tidigt upptäcka komplikationer (se Kapitel 16 Omvårdnad och rehabilitering).

För att optimera omhändertagandet om behandlingsmålet ändras från kurativt till palliativt syftande behandling, krävs tillgänglig palliativ kompetens tidigt i förloppet.

Vid lokaliserad gallgångscancer, med en tumör som bedömts vara icke-resektabel men därefter svarat väl på palliativ onkologisk behandling, rekommenderas ny bedömning av resektabilitet på MDK.

Patienter med perihilär gallgångscancer som planeras för levertransplantation får en preoperativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling. I USA har behandlingen sedan början av 2000-talet givets enligt det så kallade Mayo-protokollet som i originalutformningen innefattar kombinerad cytostatika- och strålbehandling med en intrahepatisk brakyterapiboost [259]. Den svenska rutinen har under de senaste åren varit en kombinerad cytostatika- och strålbehandling  utan brakyterapiboost, men med efterföljande cytostatikabehandling fram till transplantation. För selektion av patienter inför transplantation, se avsnitt 12.1.3 Levertransplantation vid gallgångscancer.

Rekommenderad strålbehandling ges i fraktioner på 1,8 Gy med slutdos 54 Gy mot primärtumör och till 45 Gy mot regionala lymfkörtelstationer. Strålbehandlingen kombineras med kapecitabin 825 mg/m² morgon och kväll de dagar då patienten får strålbehandling. Efter avslutad kombinerad cytostatika- och strålbehandling påbörjar patienten underhållsbehandling med kapecitabin 1 000 mg/m² morgon och kväll, med behandling 14 av 21 dagar (21‑dagarskur) fram till transplantation eller sjukdomsprogress. Medan underhållsbehandlingen pågår rekommenderas radiologisk utvärdering var 8:e vecka eller enligt särskilda instruktioner från transplantationscentrum. Patienten genomgår staging på en transplantationsenhet efter avslutad kombinerad cytostatika- och strålbehandling, se avsnitt 19.3 Transplantation.

Patienter med perihilär gallgångscancer har ofta avflödeshinder i gallvägarna och ibland även underliggande leversjukdom. Det gör att neoadjuvant kombinerad cytostatika- och strålbehandling kan behöva individualiseras med lägre slutlig stråldos eller dosjusterad cytostatika. Kombinerad cytostatika- och strålbehandling inför transplantation utförs på regional nivå. Den onkolog i varje sjukvårdsregion som ansvarar för kombinerad cytostatika- och strålbehandling och cytostatikabehandling inför transplantation kan vid behov kontakta en onkolog på transplantationssjukhuset för vägledning när det gäller eventuella dosjusteringar eller andra frågor.

Återfallsrisken efter kirurgisk resektion av en gallgångscancer är förhållandevis hög. Prognostiskt ogynnsamma faktorer är tumörväxt i resektionsmarginalen (R1-resektion) [260-263] och lymfkörtelmetastaser (N+1) [261, 264], och prognosen är sämre för patienter med multipla lymfkörtelmetastaser i jämförelse med enstaka lymfkörtelmetastaser [265].

Adjuvant onkologisk behandling med cytostatika och/eller strålbehandling diskuteras, men det finns ingen tydlig evidens för någon given behandling. Sedan förra versionen av vårdprogrammet har det publicerats några studier som avhandlar detta ämne, och sammanfattningsvis ses en positiv trend med tillägg av vissa cytostatika efter opererad gallgångscancer, men inga signifikanta resultat förutom i ASCOT-studien som rör en asiatisk population. Våra rekommendationer grundar sig på BILCAP-studien där kapecitabin ges under 6 månader efter kurativt syftande resektion, oavsett tumörstadium och resektionsmarginaler.

BILCAP-studien inkluderade 447 patienter med opererad gallgångscancer (hilär, intra- och extrahepatisk samt gallblåsecancer) där PAD visade antingen en R0- eller R1-resektion. I denna fas III-studie randomiserades patienterna 1:1 mellan behandling med kapecitabin i 6 månader efter operationen (8 cykler) och observation. Resultaten tyder på en liten överlevnadsvinst för kapecitabingruppen: totalöverlevnaden var i median 51,1 månader jämfört med 36,4 månader i observationsgruppen, vilket inte var statistiskt signifikant. Efter justering för de 17 patienter som av olika anledningar inte startade kapecitabinbehandling, sågs en signifikant överlevnadsvinst på 53 månader mot 36 månader (HR 0,75; 95 % KI 0,58–0,97). Den sjukdomsfria överlevnaden i median ökade från 17,5 månader till 24,4 månader [266].

PRODIGE-12-studien var en fas III-studie med 196 patienter efter opererad gallgångscancer (hilär, intra- och extrahepatisk samt gallblåsecancer), både R0- och R1-resektion. Patienterna randomiserades 1:1 mellan gemcitabin-oxaliplatin (2‑veckorskur i 12 cykler) och observation i 6 månader. Resultatet visade ingen signifikant skillnad i mediantotalöverlevnad: 75,8 månader i gemcitabin-oxaliplatin-gruppen och 50,8 månader i observationsgruppen. För sjukdomsfri överlevnad sågs inte heller någon signifikant skillnad: 30,4 månader mot 18,5 månader [267].

ASCOT-studien var en fas III-studie inkluderande 440 patienter från 38 japanska sjukhus. Patienterna hade opererats för intra- och extrahepatisk gallgångscancer, gallblåsecancer eller ampullärt karcinom, antingen R0- eller R1-resektion. Randomiseringen var 1:1 mellan den per orala cytostatikan S1 (kurlängd 6 veckor och totalt 4 kurer) och observation i 6 månader. De tillgängliga resultaten visar en 3-årsöverlevnad för experimentarmen på 77,1 % i jämförelse med 67,6 % i observationsarmen. Den sjukdomsfria överlevnaden vid 3 år var 62,4 % respektive 50,9 % samt cirka 64 månader respektive 42 månader i median [268]. ASCOT-studien ligger till grund för att man nu rutinmässigt använder S1 (Teysuno) adjuvant i Japan för patienter som opererats för gallgångscancer. Denna studie är intressant eftersom S1 är tillgängligt i Sverige, och är en 5‑FU-analog med lägre kardiotoxicitet. Vid exempelvis kolorektalcancer kan man välja detta läkemedel till patienter som har en känd hjärtsjukdom eller har haft hjärtbiverkningar. Studiepopulationen var dock asiatisk och effekten är därför svårvärderad för en svensk kohort [269].

Palliativ behandling av gallgångscancer inkluderar oftast gemcitabin, och vid kombinationsbehandling cisplatin, men det saknas evidens för adjuvant behandling med dessa läkemedel. I fas III-studien BCAT ville man värdera gemcitabin i adjuvant situation, och jämförde därför 6 månaders gemcitabin med observation vid extrahepatisk gallgångscancer på 48 japanska sjukhus. Resultatet visade ingen signifikant skillnad mellan grupperna [270]. Kombination cisplatin-gemcitabin studeras nu i fas III-studien ACTICCA-1. Patienterna randomiseras mellan cisplatin-gemcitabin och kapecitabin i 6 månader. Studien initierades 2015 men inga resultat finns publicerade ännu [271].

En stor retrospektiv studie med sammanlagt 2 751 patienter, och en metaanalys inkluderande 6 712 patienter, visar signifikant bättre överlevnad för patienter med riskfaktorer som fått adjuvant cytostatikabehandling och/eller strålbehandling efter opererad gallgångscancer. Riskfaktorerna som nämns är lymfkörtelmetastasering (pN+), större primärtumörer, dvs. pT3–4 och positiv resektionsmarginal (R1) [272, 273].

I framför allt amerikanska riktlinjer är adjuvant strålbehandling, med och utan samtidig cytostatika, ett vedertaget behandlingsalternativ efter opererad gallgångscancer. Evidensen är dock begränsad eftersom de flesta studier inte är av prospektiv typ och inte inkluderar någon randomisering. I retrospektiva studier har man dock sett ett värde av postoperativ strålbehandling. Eftersom det saknas randomiserade studier används adjuvant strålbehandling inte i dag [274].

I det palliativa skedet syftar den onkologiska behandlingen till att förlänga livet och förbättra livskvaliteten, och det är allmäntillståndet som avgör om patienten klarar av att få behandling och om det är möjligt med singel- eller kombinationsbehandling [275-277].

En del randomiserade studier visar att cytostatikabehandling kan ge en signifikant ökad överlevnad för patienter med pankreas- och gallgångscancer. En av de första rapporterade en medianöverlevnad på 6 månader med 5‑FU och leukoverin samt etoposid jämfört med 2,5 månader jämfört med bästa understödjande behandling [278]. Andra studier har visat att singelbehandling 5‑FU leucoverin ger överlevnadsvinster [279, 280]. Gemcitabin visade sig ha aktivitet mot bukspottkörtelcancer, och därför initierades ytterligare fas II-studier för avancerad gallgångscancer och gallblåsecancer som gav responsrater på ca 20 % [281, 282]. Genom att kombinera gemcitabin med antingen cisplatin, oxaliplatin eller kapecitabin har responsraterna och den progressionsfria överlevnaden (PFS) ökat ytterligare.

ABC-02-studien har sedan den publicerades 2010 legat till grund för valet av förstalinjens behandling vid lokalt avancerad eller metastaserad gallgångs- och gallblåsecancer. Cisplatin-gemcitabin gav i denna studie 3,5 månader längre överlevnad jämfört med singelbehandling gemcitabin. Neutropeni var vanligare hos patienterna som fick cisplatin-gemcitabin, men i övrigt var biverkningsfrekvenserna i stort desamma [283]. Gemcitabin-oxaliplatin ger liknande respons som cisplatin-gemcitabin och kan erbjudas till patienter med nedsatt njurfunktion [284-288]. Gemcitabin-kapecitabin har studerats vid gallgångscancer, med liknande responsrater som ovan och gynnsam biverkningsprofil som resultat, men enbart i fas II-studier och retrospektiva studier [289-291].

De goda resultaten av cisplatin-gemcitabin har lett till flera studier om värdet av tillägg av ytterligare läkemedel till denna kombination. I en japansk fas II-studie användes kombinationen S1‑cisplatin-gemcitabin. Studien visade att progressionsfri överlevnad och total överlevnad ökade med 1–2 månader, och responsraten ökade från 15 % till 42 %. Denna kombination testas nu i en randomiserad fas III-studie som neoadjuvant behandling [222].

Studien KEYNOTE-966 gällde cisplatin-gemcitabin med eller utan tillägg av immunterapi i form av PD‑1-hämmaren pembrolizumab. Med tillägget blev överlevnaden i median 12,7 månader mot 10,9 månader, oavsett PD‑L1-status, men man såg ingen skillnad i responsrat. Vid subgruppsanalysen var det främst patienter med intrahepatisk gallgångscancer som hade nytta av tillägg av pembrolizumab.  Kombinationen pembrolizumab-cisplatin-gemcitabin är godkänd av NT-rådet [292].

TOPAZ-1 hade ett liknande upplägg som KEYNOTE-966, dock med durvalumab som tillägg till cisplatin-gemcitabin. Studien inkluderade patienter med icke-resektabel eller metastaserad gallgångscancer (inklusive gallblåsecancer). Tillägget av durvalumab gav förlängd överlevnad och ökad responsrat oavsett PD-L1-status. Totala överlevnaden i median för durvalumab-cisplatin-gemcitabin var 12,9 månader i jämförelse med 11,3 månader för cisplatin-gemcitabin. Responsrat för tillägg av immunterapi var 27 % jämfört med 19 %. Vid subgruppsanalysen var det främst patienter med intrahepatisk gallgångscancer som hade nytta av tillägg av durvalumab. Vid 2‑årsuppföljningen var totalöverlevnaden för studiepopulationen 23,6 % med tillägg av durvalumab i jämförelse med 11,5 % [293]. Vid 3‑årsuppföljning var överlevnaden 14,6 jämfört med 6,9 %, och vid subgruppsanalys finns en liknande effekt för patienter med extrahepatisk som för intrahepatiskt kolangiocarcinom [294]. Kombinationen durvalumab-cisplatin-gemcitabin är godkänd av NT-rådet.

Tillägg av angiogeneshämmande behandling är i teorin tilltalande vid gallgångscancer eftersom VEGF och VEGFR är överuttryckt i 30–50 % av tumörerna och förknippas med sämre prognos [295]. Kliniska studier visar dock ingen sådan effekt och därför rekommenderas det inte.

Flera fas III-studier pågår där patienter som har intrahepatisk gallgångscancer med FGFR2-fusioner eller -rearrangement randomiseras mellan gemcitabin-cisplatin och FGFR-hämmare i första linjen [296].

Hos patienter med ikterus som planeras för cytostatikabehandling måste gallvägarna först avlastas [297]. För patienter med gott funktionsstatus (WHO PS 0–1) som trots gallvägsstent har hyperbilirubinemi, kan en 5‑FU-baserad regim (singelbehandling 5-FU eller kapecitabin alternativt fluorouracil-oxaliplatin eller kapecitabin-oxaliplatin) vara att föredra framför regimer innehållande gemcitabin, framför allt hos patienter med underliggande leversjukdom eller utbredd levermetastasering [298]. Skälet är att gemcitabin har levertoxicitet och bilirubinstegring som vanliga biverkningar.

Om patienten blir aktuell för andra linjens behandling måste risken noga vägas mot nyttan eftersom data är sparsamma över nytta i de kliniskt vanliga situationerna, medan studier i regel har genomförts på patienter med mycket gott performance. Generellt sett är det patienter som tålt och svarat bra på första linjens behandling som blir aktuella för andra linjens. Patienter med god funktionsstatus, lågt CA19-9 och avsaknad av peritoneal karcinos samt de som genomgått primär kirurgi har sannolikt störst nytta och förlängd överlevnad av andra linjens behandling, men det är oklart om dessa faktorer är prediktiva för respons eller kanske snarare ett uttryck för fördelaktig biologi hos tumören [299-301]. År 2019 gjordes en metaanalys av 32 studier inkluderande totalt 1 391 patienter där medianöverlevnaden var 6,5 månader. Kombinationsbehandling var enligt den inte bättre än singelbehandling [302].

MMR-testning rekommenderas för att utvärdera möjligheten till immunterapi vid defekt MMR utifrån KEYNOTE‑158-studien, en fas II-studie som publicerades 2019. Den inkluderade 233 patienter med tumörsjukdom med defekt MMR. Totalt 27 olika tumörtyper behandlades. Alla patienter hade progredierat på åtminstone en tidigare palliativ onkologisk behandling och fick i studien PD-1-hämmaren pembrolizumab utan randomisering. Av 22 patienter med gallgångscancer såg man objektiv respons hos 7 patienter och komplett respons hos 2 patienter. Progressionsfri överlevnad var i median 4,2 månader och total överlevnad i median 24,3 månader [171]. Förekomsten av defekt MMR vid gallgångscancer varierar i studierna, från 1 % för hela gruppen till 5 % hos patienter med gallblåsecancer och extrahepatisk gallgångscancer och 10 % hos dem med intrahepatisk gallgångscancer [303-305].

Baserat på ABC-06-studien rekommenderas fluorouracil-oxaliplatin som andra linjens behandling till patienter som progredierat på en kombination av gemcitabin och cisplatin i första linjen [306]. I denna studie randomiserades patienter mellan fluorouracil-oxaliplatin plus aktiv symtomkontroll och bara aktiv symtomkontroll. Man fann en liten förlängd medianöverlevnad: 6,2 månader jämfört med 5,3 månader. Tyvärr jämförde man inte fluorouracil-oxaliplatin med 5‑Fu singelbehandling. Man skulle i andra linjen även kunna överväga kapecitabin-oxaliplatin (här finns bara data från studier i första linjen). Irinotekan i andra linjen har studerats i NIFTY-studien, men då som liposomalt irinotekan. I denna fas II-studie gavs liposomalt irinotekan och 5‑Fu eller 5‑FU-infusion singelbehandling till patienter som sviktat på cisplatin-gemcitabin i första linjen. I kombinationsarmen var medianöverlevnaden signifikant längre (8,6 jämfört med 5,5 månader) [307]. Baserat på detta skulle man även kunna överväga fluorouracil-irinotekan i andra linjen, men inte i form av liposomalt irinotekan som inte är godkänt i Sverige. Det är oklart om det finns någon gynnsam effekt av fluorouracil som singelbehandling, dvs. utan oxaliplatin eller irinotekan, men det kan övervägas om man vill ge behandling men kombinationsbehandling inte är aktuellt pga. dåligt allmäntillstånd eller biverkningar av tidigare behandling med platinum. 

Om patienten behandlats med gemcitabin och oxaliplatin i första linjen kan man överväga fluorouracil-irinotekan. Detta baseras dock på små retrospektiva analyser med ytterst få patienter som sviktat på behandling med gemcitabin och oxaliplatin i första linjen [308]. Ett alternativ efter svikt på gemcitabin-oxaliplatin skulle kunna vara gemcitabin-kapecitabin.

Kunskapen om behandlingsbara mutationer och genförändringar vid gallgångscancer ökar, och nya målstyrda preparat har utvecklats under de senaste åren. Ett exempel är FGFR1–3-inhibitorer vid FGFR2-fusioner eller -rearrangemang som i princip bara förekommer vid intrahepatisk gallgångscancer och där hos 10–15 % av patienterna [168, 309, 310]. I den enarmade fas II-studien FIGHT-202 behandlades 107 patienter med FGFR2-fusioner eller -rearrangemang som progredierat på minst en tidigare behandlingslinje med FGFR1–3-inhibitorn pemigatinib. Resultaten visade responsrat 35,5 %, median progressionsfri överlevnad 6,9 månader och median total överlevnad 21,1 månader [309]. Dessa resultat bekräftas av publicerade Real World Data [311]. Dessa studiers resultat ligger tillsammans till grund för att pemigatinib är godkänt av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket för subvention och ingår i högkostnadsskyddet. Pemigatinib rekommenderas i första hand till patienter i gott allmäntillstånd som har intrahepatisk gallgångscancer med verifierad FGFR2-fusion eller -rearrangemang.

Ytterligare en ny grupp av läkemedel som visat aktivitet vid gallgångscancer är IDH1-inhibitorer som kan ha effekt vid mutationer i IDH1 (Isocitrat dehydrogenas 1). Liksom FGFR förekommer IDH-mutationer i princip uteslutande vid intrahepatisk gallgångscancer, där frekvensen är ca 13 % [312]. IDH1-inhibitorn ivosidenib godkändes av FDA 2021 baserat på resultaten från fas III-studien ClarIDHy, i vilken patienter med tidigare behandlad gallgångscancer med IDH1-mutation randomiserades mellan ivosidenib och placebo. Resultaten visade förbättrad överlevnad för patienter som behandlats med ivosidenib jämfört med placebo: mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,7 månader jämfört med 1,4 månader [313]. Ivosidenib är sedan 2023 godkänt även av EMA, men NT-rådet rekommenderar i nuläget inte att det används, och subventionering saknas.

Två NTRK-inhibitorer (neurotrofiska tropomyosinreceptorkinaser, NTRK), entrektinib och larotrektinib, har i så kallade basketstudier visat höga responsrater vid tumörer med onkogena fusioner som involverar NTRK [314, 315]. I registreringsstudierna var det dock bara 1 av 54 patienter respektive 2 av 55 patienter som hade gallgångscancer. NTRK-fusioner är ovanligt vid gallgångscancer, med en prevalens på 0,2–0,75 % [316, 317].

Överuttryck i HER2 förekommer hos knappt 20 % av patienterna med gallblåsecancer eller extrahepatisk gallgångscancer, men endast knappt 5 % av dem med intrahepatisk gallgångscancer [318]. Trots den relativt höga andelen med HER2-överuttryck finns det ännu inga större studier som värderat behandlingseffekten av HER2-blockad. I en koreansk fas II-studie fick 34 patienter med HER2-amplifierad gallgångscancer behandling med fluorouracil-oxaliplatin och trastuzumab efter att de sviktat på första linjens cisplatin-gemcitabin. Den progressionsfria överlevnaden var 5,1 månader och totala överlevnaden 10,7 månader i median [319]. Flera studier på HER2-amplifierad gallgångscancer pågår, men ännu finns ingen klar behandlingsrekommendation [320].

Hos en liten andel (< 5 %) av patienterna med gallgångscancer förekommer aktiverande V600E-mutationer i onkogenen BRAF [321]. I fas II-studien ROAR, en så kallad basketstudie, behandlades patienter med BRAF V600E-muterad cancer (kolorektal cancer undantagen) med BRAF-inhibitorn dabrafenib i kombination med MEK-inhibitorn trametinib. Studien omfattade 43 patienter med gallgångscancer, som alla hade fått minst en tidigare behandlingslinje. Objektiv respons sågs hos 47 % och medianöverlevnaden var 13,5 månader [322]. Kombinationen dabrafenib-trametinib är sedan 2022 godkänd av FDA för alla solida tumörer (kolorektal cancer undantagen) med BRAF V600E-mutation men i Sverige finns ingen klar behandlingsrekommendation.

Aktiverande KRAS-mutationer finns hos cirka 12 % av alla med intrahepatisk gallvägscancer och 35–40 % av dem med extrahepatisk [323]. KRAS G12C-mutationer är betydligt ovanligare och förekommer hos ca 1 % av dem med gallgångscancer [324]. I en fas I/II-studie, en basketstudie, utvärderades effekten av G12C-inhibitorn adagrasib till patienter med KRAS G12 C-mutation som progredierat på minst en tidigare behandlingslinje. Responsraten var 35,1 % för hela gruppen. För de 12 patienterna med gallgångscancer var resonsraten 41,7 % och medianöverlevnaden 15,1 månader [325]. Flera studier med KRAS G12C-inhibitorer pågår för närvarande. I Sverige finns ingen klar behandlingsrekommendation.

Antiangiogenesbehandling har inte visat någon stor nytta i de kliniska studier som genomförts och kan alltså inte rekommenderas rutinmässigt [308]. Regorafenib kan övervägas vid gott allmäntillstånd i sista linjen, baserat på två fas II-studier där man jämfört regorafenib med ”best supportive care” efter svikt på gemcitabin och platinumbaserad behandling [326, 327].

I en fas II-studie har man även tittat på ramucirumab till patienter som behandlats med cisplatin-gemcitabin i första linjen, och fann en progressionsfri överlevnad på 3,2 månader och en medianöverlevnad på 9,5 månader [328]. Denna behandling har inte jämförts med andra behandlingar i andra linjen.

Alla godkända onkologiska behandlingar ovan beskrivs närmare på Kunskapsbanken under Läkemedelsregimer Gallblåse- och gallvägscancer. Där finns regiminformation, provtagningsanvisningar inför behandling och information om behandlingsspecifika biverkningar.

Immunterapi kan övervägas i enskilda fall vid gallgångscancer, se ovan. Biverkningsprofilen ser annorlunda ut för dessa läkemedel än för tidigare vedertagna onkologiska behandlingar. Kort beskrivet kan dessa behandlingar aktivera patientens immunförsvar till den grad att även kroppens friska celler angrips, vilket kan leda till olika inflammatoriska tillstånd som i vissa fall kan vara livshotande.  

På Kunskapsbanken finns ett stöddokument om att bedöma och hantera immunterapirelaterade biverkningar under RCC stöddokument – Checkpointhämmare – bedömning och hantering av biverkningar: Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare.

Vid onkologisk behandling är det vanligt med biverkningar som kan ge sämre förmåga att äta. Cytostatikabehandling kan exempelvis ge diarré, uppkördhet och illamående, och sådana mag- och tarmproblem kvarstår ofta en tid efter avslutad behandling. Vid diarréer behövs oftast någon form av stoppande läkemedel i kombination med förändrat matintag.

Målet med nutritionsbehandling vid palliativ vård bör anpassas utifrån patientens egna önskningar, sjukdomsskedet och grad av undernäring [341].

Målet kan till exempel vara att

• behålla eller förbättra nutritionsstatus i den mån det går
• minska oro och stress över matsituationen
• orka med behandlingar.

Om den förväntade totala överlevnaden är flera månader, t.ex. vid pågående behandling eller låg tumöraktivitet, bör patienten få adekvat nutritionsbehandling och stöd som inkluderar enteral nutrition och/eller parenteral nutrition. Om den förväntade överlevnaden är några till flera veckor bör vården inriktas på att ge psykosocialt och existentiellt stöd [342].