Primär behandling

Tumörer i leverhilus som inte engagerar gallgångar på segmentnivå bilobärt och som inte engagerar leverartären till den del av levern som planeras vara kvar bedöms som resektabla. Detta motsvarar på gallgångsnivå tumörer som klassificeras som Bismuth-Corlette I–III. I selekterade fall kan även Bismuth-Corlette IV-tumörer vara resektabla. Enligt TNM version 7 kan tumörer motsvarande T1–T3 bedömas som potentiellt resektabla.

För att resektabilitet ska föreligga bör inte patientens eventuella leverfunktionsnedsättning vara av sådan grad att den tilltänkta resektionen innebär en påtaglig risk för dödlig postoperativ leversvikt. Med vilka metoder denna bedömning bäst görs och vilka gränsvärden som bör användas är idag oklart. Som surrogatvariabel för kvarvarande leverfunktion används kvarvarande levervolym (se kapitel 9.3.1 Hur ange behovet av kvarvarande levervolym och vilka gränsvärden finns?).

Det finns rapporterat mindre serier av patienter med lokalt avancerad tumör som genomgått konverteringsbehandling med cytostatika och därmed kunnat resekeras med långtidsöverlevnad. Dessa rapporter är ännu av anekdotisk natur och eventuell resektion efter sådan konverteringsbehandling kan diskuteras i enskilda selekterade fall. Det vetenskapliga underlaget är dock bristfälligt.

Resektabilitet föreligger inte om tumören uppvisar radiologiska eller intraoperativa fynd som innebär spridning utanför lever/gallgång/regionala lymfkörtelstationer. I specialfallet med gallgångstumör som engagerar både lever och pankreas kan resektabilitet föreligga och långtidsöverlevnad har rapporterats i denna grupp. Den postoperativa mortalitetsrisken är hög vilket motiverar särskilt noggrann operabilitetsbedömning mot bakgrund av eventuell komorbiditet (Ebata et al., 2014).

Patienter med hilustumörer är oftast ikteriska. Leverfunktionen och regenerationsförmågan är nedsatt vid stasikterus och ökar riskerna för postoperativ morbiditet och mortalitet. Därför bör patienter med gallgångscancer och stasikterus, och där leverresektion planeras, genomgå preoperativ gallvägsavlastning. Om patienten bedöms behöva portavensembolisering för att öka volymen av den framtida kvarvarande levern, så bör alltså gallvägsavlastning föregå denna åtgärd (F. Liu et al., 2011).

Se 9.3.1 Hur ange behovet av kvarvarande levervolym och vilka gränsvärden finns?.

Rutinmässig användning av diagnostisk preoperativ laparoskopi har rapporterats ändra den planerade behandlingen i mycket begränsad omfattning (1,1 %) och kan inte rekommenderas. Selektiv användning utifrån radiologiska fynd kan däremot vara till hjälp.

Det finns icke kontrollerade patientserier som har visat att R0-resektionsfrekvensen är signifikant högre om leverresektionen görs i kombination med resektion av lever jämfört med enbart gallgångsresektion. Detta sågs trots att patienterna med enbart gallgångsresektion tenderade att ha mindre utbredda tumörer (Nuzzo et al., 2012). Den vanligaste resektabla tumörtypen utifrån gallgångsengagemang utgörs av Bismuth-Corlette III A-tumörer och opereras alltså med resektion av leversegment 4–8 (+ lobus caudatus, se nedan) och de extrahepatiska gallvägarna. Bismuth III B-tumörer opereras på motsvarande sätt med resektion av leversegment 2–4 (+ lobus caudatus, se nedan) och de extrahepatiska gallvägarna. Behandlingsrekommendationerna blir mer komplicerade vad gäller Bismuth I–II-tumörer eftersom det i dessa fall är betydligt enklare att uppnå R0-situation utan samtidig leverresektion.

Uppnådd R0-resektion predikterar bättre prognos (Hidalgo et al., 2008; Neuhaus et al., 1999; Nuzzo et al., 2012) och kan till viss del säkerställas genom intraoperativ fryssnittsdiagnostik på gallgångsnivå (Ribero et al., 2011).

Ett flertal rapporter betonar betydelsen av att vid så gott som alla gallgångstumörer i leverhilus avlägsna lobus caudatus, särskilt vid vänstersidiga tumörer (Nuzzo et al., 2012). Tumörengagemang påvisas i gallgången till lobus caudatus hos flertalet av dessa patienter och ökad frekvens caudatektomi har skett parallellt med ökad långtidsöverlevnad i flera serier. Kontrollerade studier saknas dock (Nimura et al., 1990).

Vissa rapporter har visat ökad långtidsöverlevnad om portavensresektion görs rutinmässigt på patienter med hilustumörer (Neuhaus et al., 1999; Neuhaus et al., 2012). Om korrigering för T-stadium görs, så medför portavensresektion ingen överlevnadsvinst (Nuzzo et al., 2012). Tillgängliga data talar för att portavensresektion bör göras vid tumörinfiltration. Resektion av leverartären ger ökad morbiditet och mortalitet utan säker överlevnadsvinst (S. Abbas et al., 2013), varför åtgärden inte kan rekommenderas förrän kontrollerade studier genomförts.

Primär lymfkörtelstation vid hilära gallgångstumörer utgörs av lymfkörtlar längs ductus cysticus, ductus hepaticus communis, arteria hepatica och portaven. Dessa lymfkörtlar bör avlägsnas vid resektionen. Om denna körtelutrymning i sig bidrar till långtidsöverlevnad är oklart, men tumörens stadieindelning och därmed prognos kan säkrare fastställas. Lymfkörtelstationer vid truncus coeliacus och i det aortocavala spatiet räknas som spridd sjukdom och indikerar dålig långtidsöverlevnad.

Kolangiojejunostomi görs normalt på minst 50 cm lång roux-slynga.

Den postoperativa vården efter resektion av hilustumörer skiljer sig inte från annan mer omfattande leverkirurgi. Risken för leversvikt är dock högre jämfört med andra grupper av patienter och förklarar den högre postoperativa mortalitet som denna patientgrupp har jämfört med andra levertumörer.

Att tidigt upptäcka och behandla leversvikt efter resektion av hilustumörer är utmanande och nära samarbete med hepatologer och anestesiologer är sannolikt av stort värde. Det saknas idag bra vetenskapligt stöd för mer specifika behandlingsmetoder vid postoperativ leversvikt.

Det saknas idag vetenskapliga data för att ge rekommendationer angående screening och behandling av eventuella återfall av tumören. Relativt ofta finns långvariga problem med nedsatt leverfunktion och nutritionsstatus, vilket motiverar teambaserad uppföljning med kontaktsjuksköterska, dietist och leverkirurg.

Patienter som bedöms tekniskt resektabla med tillräcklig kvarvarande levervolym är kandidater för kurativ kirurgi. Relativa kontraindikationer utgörs av multifokal tumörutbredning och lymfkörtelmetastaser i ligamentum hepatoduodenale. Övrig extrahepatisk tumörspridning utgör kontraindikation.

Eftersom levercirros kan föreligga bör förekomst av sådan i regel utredas och graderas. Samma resonemang som för perihilära tumörer gäller i detta avseende för intrahepatiska gallgångstumörer.

Periduktal tumörspridning, mer omfattande än den radiologiska bilden påvisat, ses i upp mot 30 % av dessa tumörer. Sådan tumörspridning mot centrala gallgångar innebär att extrahepatiska gallgångar måste resekeras om radikalitet ska kunna uppnås.

Det saknas hållpunkter för att i terapeutiskt syfte göra rutinmässig lymfkörtelutrymning i ligamentum hepatoduodenale.

Som kurativt syftande behandling vid gallgångscancer som är irresektabel p.g.a. utbredning (Bismuth 4) eller underliggande sjukdom (PSC), återstår enbart transplantation. Tidigare har detta ansetts kontraindicerat p.g.a. hög återfallsrisk (Brandsaeter et al., 2004; Meyer et al., 2000; Robles et al., 2004). Den nordiska 5-årsöverlevnaden är 30 % (Alessiani et al., 1995; Seehofer et al., 2009).

Avsevärt högre överlevnad har rapporterats från bl.a. Mayo-kliniken (Hassoun et al., 2002; Heimbach et al., 2004; Rea et al., 2005; Sudan et al., 2002), med ett protokoll som innefattar selektion (se nedan) och neoadjuvant strålbehandling vilket har konfirmerats från fler centra (Darwish Murad et al., 2012).

Enbart genom strikt selektion av patienter ffa avseende att inte transplantera vid lymfkörtelmetastaser kan möjligen en acceptabel överlevnad uppnås. Det stöds av en retrospektiv europeisk genomgång där gruppen som postoperativt i PAD var inom de s.k. Mayokriterierna, hade en 60-procentig femårsöverlevnad.

PET-DT och endoskopiskt ultraljud ingår i utredningen i tillägg till normal diagnostik (se tabell för kriterier). En ny stadieindelning genomförs efter kombinerad strål- och cytostatikabehandling med laparoskopi eller laparotomi för att bedöma lymfkörtlar och peritoneal växt.

Kombinerad strål- och cytostatikabehandling innefattar strålbehandling och samtidig cytostatikabehandling med capecitabin (Xeloda). Under väntelistetiden ges underhållsbehandling med capecitabin (Xeloda).

Vid transplantationen görs en noggrann exploration av lymfkörtlar i ligamentum hepatoduodenale och längs omentum minus, varefter dessa resekeras "en-bloc" tillsammans med levern.

Detta tillstånd kännetecknas av partiell eller total förkalkning av gallblåsans vägg, med en förekomst av 0,1–0,2 % av alla kolecystektomier (Fong et al., 2000). Historiskt sett har man ansett att det finns en mycket stark koppling mellan detta tillstånd och gallblåsecancer som angetts förekomma i uppemot 20 %. På senare år har dock detta ifrågasatts. I den senaste metaanalysen från 2013 (Fong et al., 2000), bedöms risken vara ca 6 %, eller 6–12 ggr högre än hos övriga gallopererade.

Att preoperativt skilja mellan kronisk kolecystit och cancer kan vara mycket svårt. Kliniska parametrar med akut inflammationsinslag kan i vissa fall vara vägledande och ofta blir det en sammanvägning av flera faktorer om man ska ha beredskap för leverresektion eller inte. Flera förfaringssätt har beskrivits. Man kan använda peroperativt ultraljud för att värdera gallblåseväggens utseende och vid ojämnhet göra kilresektion alternativt 4b+5-resektion. Andra alternativ kan vara att ta ett mindre bräm på någon cm av leverbädden och skicka allt för fryssnitt och ha detta som underlag för eventuell körtelutrymning och gallgångsresektion. Vissa rekommenderar att direkt behandla som cancer om gallblåseväggens tjocklek är > 3 mm. Inget av detta är studerat i större material varför ingen klar rekommendation kan ges.

Om man i samband med gallblåseoperation, utanför levercentra, finner klinisk misstanke om gallblåsecancer bör man backa ur eller ta peroperativ kontakt med levercentrum. Biopsier från gallblåsevägg ska absolut undvikas för att inte riskera tumörspridning. Omgående radiologisk utredning med MR buk/CT thorax bör göras parallellt med remiss till lever-MDT.

Mirizzis syndrom och kolecystoenterisk fistel ger ökad risk för gallblåsecancer.

Mirizzi är en ovanlig komplikation efter en långvarig gallstenssjukdom och innebär en förträngning av hepaticus communis antingen genom yttre tryck av en sten belägen i gallblåsepouchen (grad 1), stenen eroderat mer än 1/3 (grad 2), mer än 2/3 (grad 3) eller hela (grad 4) gallgångens circumferens via gallblåsan och ductus cysticus och skapat en fistel mellan gallblåsa och gallgång. Incidensen är 0,7–5,7 % i samband med kolecystektomi (Baer et al., 1990; Beltran et al., 2008; Blumgart LH 1988 ; Bower et al., 1988; Prasad et al., 2006). Gallblåsecancer (GBC) är vanligare hos patienter med Mirizzis syndrom än hos patienter med bara gallsten. I två större patientmaterial som genomgått kolecystektomi påvisades GBC i 27,8 % (Claudio et al., 1996) respektive 5,3 % (Prasad et al., 2006) hos de med Mirizzis syndrom. Kolecystoenterisk fistel är associerat med Mirizzi och förekommer hos ca 1,8 % (Beltran et al., 2008), och är vanligast till kolon eller duodenum. Patienter med enbart kolecystoenterisk fistel (kolon) har visat sig ha gallblåsecancer i 2 % av fallen (Costi et al., 2009).

Peroperativt kan man misstänka Mirizzi vid liten fibrotisk gallblåsa och adherenser ned mot ligamentet.

Om cancerdiagnos misstänks peroperativt övervägs radikal kolecystektomi, wedgeresektion och lymfkörtelutrymning i samma seans (Tarazov et al., 2006). Resektion av extrahepatiska gallvägar samt hepatikojejunostomi kan bli nödvändigt vid en fistel alternativt cancer nära detta område.

Operationsindikationer behandlas i kapitel 5 Prevention och diagnostik. Om cancerdiagnos misstänks vid polypoperation peroperativt övervägs radikal kolecystektomi, dvs wedgeresektion och lymfkörtelutrymning i samma seans.

Majoriteten av tidig gallblåsecancer upptäcks accidentellt i samband med kolecystektomi på benign indikation. Enligt det svenska registret för cancer i lever och gallvägar, SweLiv, hade fram till 2013 68 % av patienterna som opererades för gallblåsecancertumör initialt upptäckts accidentellt. I GallRiks (svenskt nationellt kvalitetsregister för gallkirurgi) förekommer accidentellt upptäckt gallblåsecancer i 0,26 % av alla kolecystektomier utförda på benign indikation. Patienter med accidentellt upptäckt gallblåsecancer har endast genomgått kolecystektomi utan körtelutrymning varför lymfkörtelstatus (N) oftast saknas. En utvidgad resektion utförs med lymfkörtelutrymning antingen med kilresektion av leverns segment 4b och 5 (gallblåsebäddsresektion) alternativt segmentresektion av 4b och 5. Vid behov utförs även resektion av gallgången (se separata stycken nedan).

Det råder konsensus om att gallblåsecancer som begränsas till mukosan eller lamina propria (Tis respektive T1a) är färdigbehandlad i och med att kolecystektomi är utförd. En systematisk genomgång av publicerade serier och registerstudier talar samstämmigt för en 5-årsöverlevnad på 95–100 % efter enkel kolecystektomi för Tis och T1a (S. E. Lee et al., 2011). Risken för lymfkörtelmetastaser vid T1a-tumör är kring 2 % och återfall har rapporterats i 1,1 %, främst i anslutning till ductus choledochus, varför resektionsmarginalen mot ductus cysticus alltid bör bedömas och eftergranskning av den histologiska analysen (PAD) rekommenderas.

När det gäller kirurgisk handläggning av gallblåsecancer som invaderar muscularis men ej perimuskulär bindväv (T1b) är litteraturen mer motsägelsefull.

I en sydkoreansk litteraturgenomgång (S. E. Lee et al., 2011) av 29 studier och totalt 1 266 patienter (T1a n = 706, T1b n = 560) återfanns lymfkörtelmetastaser hos 10,9 % av T1b jämfört med 1,8 % hos T1a (p < 0,01). Ytterligare stöd i litteraturen för utvidgad resektion vid T1b ses i ett amerikanskt registerdatamaterial (Hari et al., 2013), som visar både en förbättrad sjukdomsspecifik samt total överlevnad (p = 0,0002 respektive p = 0,0172). Denna studie visar också på skillnaden i förekomst av lymfkörtelmetastaser hos patienter med T1b jämfört med T1a (15,6 % respektive 2,5 %).

Även Jensen och Goetze (Goetze et al., 2014; Jensen, Abraham, Habermann, et al., 2009) finner en bättre överlevnad med utvidgad resektion vid T1-tumörer jämfört med bara kolecystektomi. Downing et al. (Downing et al., 2011) kan inte visa på samma övertygande bild när det gäller skillnad i överlevnad för patienter med T1b-gallblåsecancer om man jämförde enkel kolecystektomi med utvidgad resektion, men man kommenterar att det finns en trend för bättre överlevnad vid utvidgad resektion, som man bedömer i första hand bero på lymfkörtelutrymningen.

Sammantaget visar flera studier men inte alla en överlevnadsvinst med utvidgad resektion vid T1b tumörer men det är fortsatt oklart om detta beror på radikal körtelutrymmning eller utvidgad leverresektion. För ytterligare information om lymfkörtelutrymning, se kapitel 9.2.5 Körtelutrymning.

Patienter med gallblåsecancer som invaderar perimuskulär bindväv men inte genom serosa (T2) har i ett flertal studier visat sig ha en bättre överlevad vid utvidgad resektion (S. B. Choi et al., 2010; de Aretxabala et al., 2006; Downing et al., 2011; Fuks et al., 2011; Goetze & Paolucci, 2010, 2012; Jensen, Abraham, Habermann, et al., 2009; M. Kai et al., 2007; D. H. Kim et al., 2013; Yildirim et al., 2005) . I en studie från Mayo et al. (Mayo et al., 2010) såg man att T2-gallblåsecancer som opererades med utvidgad resektion hade en medianöverlevnad på 53 månader jämfört med 16 månader för dem som endast genomgick kolecystektomi. I en annan studie från Memorial Sloan-Kettering Cancer Center rapporterades 5-årsöverlevnad hos 61 % av patienterna som genomgått utvidgad resektion jämfört med 19 % vid endast kolecystektomi. En gemensam svaghet hos dessa studier är dock att de inte är randomiserade studier, utan att risken för selektionsbias i många fall är påtaglig.

Några studier har tittat på den prognostiska betydelsen vid tumörlokalisation på gallblåsan, antingen om tumören sitter på peritoneala ytan eller om den sitter mot leverytan (Shindoh et al., 2015). För T2-tumörer gällde att de patienter som hade tumörer lokaliserade på den peritoneala ytan uppvisade en 5-årsöverlevnad på 67,4 %, medan 5-årsöverlevnaden var 42,6 % om tumören satt på leversidan (p=0,006).). En annan studie visade att 5-årsöverlevnaden var 96 % om tumören satt på den peritoneala sidan, även utan utvidgad leverresektion. Om tumören var lokaliserad på leversidan var 5-årsöverlevnaden 44,5 % utan leverresektion men däremot 67,5 % vid utvidgad leverresektion (p=0,007). Detta visar att tumörens lokalisation har betydelse för T2-tumörer och kan påverka indikationen för leverresektion.

T3/T4-tumörer är avancerade tumörer och innefattar infiltration av serosan och överväxt på ett organ (T3) eller flera (T4), innefattande lever, ligamentstrukturer eller andra organ. Dessa tumörer upptäcks vanligen preoperativt och kräver radiologisk utredning för att klargöra resektabilitet i de fall patienten är operabel, även om det kan vara svårt att klarlägga exakt tumörutbredning preoperativt.

Vid genomförd resektion för gallblåsecancer T3- T4 rapporteras en 5-årsöverlevnad på 40 % i SweLiv, vilket är en god överlevnad gentemot internationella studier (Araida et al., 2009b; Balachandran et al., 2006; Fuks et al., 2011; Goetze & Paolucci, 2010; Ishikawa et al., 2003; G. J. Liu et al., 2013), och är bättre än palliativ behandling med cytostatika, där vi i SweLiv finner 0 % 3-årsöverlevnad och 180 dagars medianöverlevnad. Flera serier har rapporterats, som visar längre överlevnad för leverresektion och lymfkörtelutrymning, i tillägg till enbart kolecystektomi (H. Lim et al., 2013; Mayo et al., 2010; Ouchi et al., 2002; Yildirim et al., 2005), med en hazard ration på 3,5 enligt meta-analys i HTA-rapporten vid T3-tumörer utan fjärrmetastasering (M1) jämfört med kolecystektomi.

9.2.3.1 Kärlöverväxt porta/artär

Överväxt mot arteria hepatica propria är prognostiskt sämre än överväxt mot vena porta (Endo et al., 2001). I mycket selekterade fall kan det möjligen vara motiverat med artärresektion till kvarvarande leversegment för att uppnå radikalitet, men detta bör huvudsakligen ses som en kontraindikation. I båda dessa fall har man inväxt i ligamentum hepatoduodenale där all övrig vävnad måste resekeras inklusive gallgång.

Indikation för gallgångsresektion föreligger då det finns överväxt av tumörvävnad eller vid mikroskopisk växt i ductus cysticus. Det finns dock inte stöd i studier för att profylaktisk resektion av gallgången skulle förbättra överlevnaden (Araida et al., 2009b; S. B. Choi et al., 2013; D'Angelica et al., 2009; K. Kai et al., 2014; Yokomizo et al., 2007); studierna talar snarare för ökad morbiditet och försämrad överlevnad. Vid höggradig ligamentinvasion där överväxt föreligger på minst 3 separata platser i ligamentet, har inte resektion visat sig ge någon överlevnadsvinst jämfört med palliation trots radikal kirurgi (Endo et al., 2001). Resektion av gallgången leder inte heller till att man får ut fler lymfkörtlar (Birnbaum et al., 2015).

Körtelmetastasering är mycket vanligt vid gallblåsecancer. Tumörerna sprider sig vanligen först till körtlar vid gallblåsan, sedan till ligamentet, därefter retropankreatiskt, truncus coeliacus samt arteria mesenterica superior, för att sedan gå till paraaortala körtelstation 16b. N1-station/D1-dissektion gäller körtlar som innefattar ligamentum hepatoduodenale. N2-station/D2-dissektion inkluderar körtlar paraaortalt, pericavalt, vid truncus coeliacus och arteria mesenterica superior samt superiora retropankreatiska körtlar (Edge et al., 2010).

Lymfkörtelstatus är i flera material den starkaste prognostiska faktorn för överlevnad. Körtelmetastaser förekommer vid T1a, 1,8–2,5 %, T1b 9,9–25 %, T2 31–45 %, T3 45–62 % samt T4 69 % (Goetze & Paolucci, 2008; Yildirim et al., 2005; You et al., 2008). Man har också kunnat visa i vissa material att paraaortal körtelmetastasering (körtel 16a) förekommer i 15 % av fallen (Murakami et al., 2011). I en studie då man opererade dessa fann man en 5 årsöverlevnad på 24 %. Dock visar andra studier mycket sämre överlevnad vid denna typ av metastasering.

Frågan om körtelutrymning bara är diagnostisk eller om det har terapeutiskt värde har utvärderats i ett amerikanskt registerdatamaterial, SEER (Coburn et al., 2008; Mayo et al., 2010), där borttagande av 3 eller fler körtlar förbättrade överlevnaden vid både T2- och T3-tumörer. Detta terapeutiska värde är också visat för T1b-tumörer (Jensen, Abraham, Jarosek, et al., 2009). Även antalet uttagna körtlar och kvoten metastatiska körtlar spelar roll. En högre lymfkörtelratio (LNR), d.v.s. andelen tumörinfiltrerade körtlar i relation till det totala antalet uttagna körtlar, ger en mycket sämre prognos än de med en lägre kvot, där cut off-nivåer på 0,5 och 0,15 har beskrivits (Birnbaum et al., 2015; B. G. Choi et al., 2013) . Det totala antalet uttagna körtlar har studerats där detta har visat ett prognostiskt värde med bättre överlevnad om man tar bort 4 eller fler (G. J. Liu et al., 2013)samt vid 5 eller fler (Downing et al., 2011). Detta kan både spegla körtelmetastasering men också bättre eller sämre kirurgi. För körtelnegativa patienter har det visats att om man tar ut minst 8 körtlar är prognosen bättre än om man tar ut färre, vilket sannolikt speglar stadiemigration (B. G. Choi et al., 2013).

Sammantaget är körtelutrymning motiverat hos alla patienter som opereras för gallblåsecancer. Det bör göras på ett standardiserat sätt med målet att minst få ut 8 körtlar. Med tanke på tumörens spridningsvägar bör körtelutrymningen följa dessa.

Flera studier visar värdet av körtelutrymning också inkluderande retropankreatiska samt körtlar vid tr. coeliacus (Birnbaum et al., 2015).

Värdet av pankreatikoduodenektomi (PD) vid duodenal överväxt eller vid omfattande körtelmetastasering kring pankreashuvudet i syfte att uppnå radikal kirurgi är studerat i begränsad omfattning (Araida et al., 2004; R. Sasaki et al., 2006).

Enligt dessa retrospektiva jämförande material ger PD en överlevnadsvinst jämfört med bara körtelutrymning, dock till priset av högre perioperativ mortalitet.

I de fallserier där man inkluderat radikalt opererade med PD (Araida et al., 2004; R. Sasaki et al., 2006) finner man att körtelpositiva 5-årsöverlevare oftare ses i PD-gruppen än hos de som endast körtelutrymts. Man tolkar detta som en ökad radikalitet vid det större ingreppet.

Utvidgat ingrepp med PD bör endast väljas i mycket selekterade fall.

Femårsöverlevnaden vid stadium I-tumörer i det amerikanska registret SEER var 50 % vid enkel kolecystektomi, 70 % vid kompletterande lymfkörtelutrymning och 79 % vid tillägg av leverresektion (p < 0,001) (Hari et al., 2013).

Det är kontroversiellt om resektion av levern ska göras enbart för att uppnå radikalitet (kilresektion) eller om den också har till syfte att ta bort dränerande venavflödet (segment 4b/5) från gallbädden.

Det är inte visat någon skillnad i total överlevnad mellan kil- eller segmentresektion (Araida et al., 2009a; Fuks et al., 2011; Goetze & Paolucci, 2008; Horiguchi et al., 2013). Man har inte heller kunnat visa fler återfall i kvarvarande delar av segment 4b/5 hos de som gjort kilresektion (Araida et al., 2009a; W. S. Kim et al., 2010). Tumöröverväxt i levern kan dock kräva både lobektomi och portaembolisering för att göra radikal kirurgi möjlig.

Patienter med avancerade stadier som T3/T4 eller lymfkörtel-/fjärrmetastaser har en medianöverlevnad vid symtomlindrande palliation oberoende av stadium på 5 månader i SweLiv. T4-tumörer har endast 2–3 månaders medianöverlevnad vid onkologisk eller symtomlindrande palliativ behandling (Meng et al., 2011). Några små heterogena studier har visat en medianöverlevnad på 12–60 månader (Araida et al., 2009b; Birnbaum et al., 2014) efter radikal kirurgi. 5-årsöverlevnaden på 0–52 % (Araida et al., 2009b; Birnbaum et al., 2014) var påtagligt längre vid tumörer utan körtelmetastaser. Jämförande studier mellan kirurgi och palliation visar också en överlevnadsvinst vid kirurgi jämfört med palliation; dock kan här finnas ett stort mått av selektionsbias (He et al., 2015; Ishikawa et al., 2003; M. J. Kang et al., 2012; Kayahara et al., 2008; Meng et al., 2011; Wang et al., 2012; Xiao et al., 2005).

Lokala synkrona levermetastaser är studerat i mycket begränsad omfattning (Higuchi et al., 2014; M. J. Kang et al., 2012). I de fall metastaserna sitter i höger leverhalva finns mindre fallserier med en medianöverlevnad på 31 månader jämfört med 10 månader vid palliativ kirurgi (Higuchi et al., 2014; M. J. Kang et al., 2012). Dessa patienter är förstås selekterade och man har kunnat göra radikal kirurgi. Det verkar vara klart bättre prognos vid singelmetastas jämfört med flera metastaser.

Laparoskopi har tidigare ansetts öka risken för tumörspridning vid gallblåsecancer och därmed har öppen kirurgi förordats. Med ökad användning av laparoskopi på senare år har man dock ändrat inställning, och väl så goda resultat som vid öppen kirurgi har setts efter primär laparoskopi vid gallblåsecancer upptäckt accidentellt (Goetze & Paolucci, 2013) och på senare tid har även små serier med laparoskopisk radikaloperation rapporterats (Itano et al., 2015; Zhang et al., 2015).

Preoperativ laparoskopi för stadieindelning kan minska antalet onödiga laparotomier genom att påvisa ockult metastasering till levern och bukhinnan (peritoneal karcinomatos). Däremot är metoden sämre på att påvisa metastasering till lymfkörtlar och överväxt på kärlen.

I Goeres studie (2006) av 39 patienter med potentiellt resektabel gallvägscancer (8 gallblåsecancer, 11 intrahepatisk och 20 hilär gallgångscancer) efter preoperativ bilddiagnostik kunde man undvika onödig laparotomi i 38 % (14/39). Vid peritoneal karcinomatos kunde 11 av 12 (92 %) korrekt identifieras med diagnostisk laparoskopi, och vid levermetastaser 5 av 7 (71 %). Däremot var laparoskopiskt ultraljud dåligt på att påvisa lymfkörtelmetastaser och överväxt på kärlen i hilus.

Vid förbättrad preoperativ bilddiagnostik kan man dock förvänta sig att nyttan med diagnostisk laparoskopi avtar. Hos 46 patienter som planerades för utvidgad resektion genomfördes preoperativ laparoskopi, varmed man fann 2 (4,3 %) med spridd sjukdom, och vid den fortsatta öppna explorationen fann man ytterligare 8 (14 %) som hade spridd sjukdom. Sammantaget har metoden låg yield (Butte et al., 2011). I en annan studie där laparoskopi genomfördes på 409 patienter fann man spridd sjukdom hos 95 patienter (23,2 %); dock visade det sig att ytterligare 75 var icke-operabla när man öppnade (Agarwal et al., 2013).

Patienter med lågt differentierade tumörer, T3 och icke-radikal resektion vid accidentellt upptäckt gallblåsecancer vid det första ingreppet, har oftare generaliserad sjukdom i samband med re-resektion för definitiv åtgärd varför man här kan överväga att börja med laparoskopisk stadieindelning (de Jong, Nathan, et al., 2011).

Det finns inte tillräckligt med studier för att stödja reoperation av recidiv (Birnbaum et al., 2015; Noji et al., 2015).

Majoriteten av återfall kommer inom 3 år, varför uppföljning kan övervägas var 6:e månad de första 3 åren och därefter årligen ytterligare 2 år. Vanligaste lokalen för återfall är retroperitoneala lymfkörtlar eller levern (W. S. Kim et al., 2010). Det finns inga studier som har värderat vinsten av uppföljning.

Om leverparenkymet bedöms vara av normal kvalitet så anges ofta gränsen för kvarvarande levervolym till 25–30 % av total levervolym eller alternativt kvarvarande levervolym i relation till patientens kroppsvikt, och kvoter över 0,5 kan betraktas som acceptabelt för att risken för leversvikt ska vara rimlig. Om kronisk leversjukdom föreligger eller om cytostatikabehandling getts så behöver volymen av kvarvarande lever vara större (Abdalla et al., 2006; Sano et al., 2006).

Även om dessa riktlinjer följs så drabbas vissa patienter av svår leversvikt efter kirurgisk behandling, vilket sannolikt speglar nedsatt parenkymfunktion p.g.a. långvarig stasikterus och begynnande biliär cirrosutveckling. Det saknas idag validerade metoder för att bedöma funktionen av kvarvarande lever hos dessa patienter.

Patienter som ska genomgå hemihepatektomi eller utvidgad leverresektion och har en liten kvarvarande levervolym (FLR) riskerar postoperativ leversvikt (Tarazov et al., 2006). I dessa fall kan man åstadkomma hypertrofi av FLR genom att stänga portablodflödet till den del som ska resekeras (Madoff et al., 2003; Sofue et al., 2014; Yi et al., 2010). Därmed kan en mer extensiv resektion utföras vilket ökar chansen till att denna blir kurativ (Tabata et al., 2000). Den mest effektiva metoden att stänga portablodflödet är med transhepatisk portaembolisering (Iida et al., 2012), som utförs av en interventionsradiolog.

Vena porta punkteras transhepatiskt med ultraljudsvägledning och en kateter läggs in i den portagren som ska emboliseras (vanligen högra huvudstammen). Embolisering sker sedan under genomlysning. Olika emboliseringsmaterial kan användas (Guiu et al., 2013; Madoff et al., 2003; Nagino et al., 2006; Sofue et al., 2014; Tsuda et al., 2006; van Lienden et al., 2013).

Patienter som ska genomgå portaembolisering bör remitteras till en interventionsradiologisk enhet med erfarenhet av proceduren.

9.5.1.1 Inför resektion

Det är ännu inte visat att neoadjuvant behandling är av nytta för patienter med operabel gallvägscancer. Effekten studeras för närvarande inom ramen för studie.

9.5.1.2 Inför levertransplantation

Patienter med perihilär gallgångscancer, aktuella för levertransplantation, förbehandlas enligt det så kallade ”Mayoprotokollet” (se kapitel 9.1.3.1 Bakgrund) bestående av strål- och cytostatikabehandling.

Behov finns att förbättra överlevnaden efter kurativt syftande resektion. Ett första återfall sker med fjärrmetastasering hos majoriteten av patienterna med gallblåsecancer och knappt hälften av patienterna med gallgångscancer (Jarnagin et al., 2003).

När det gäller tumörbiologin finns det likheter med pankreascancer. Tre prospektiva multiinstitutionella studier undersöker detta, varav den ena, BILCAP randomiserad Fas III Capecitabin versus expektans vid R0, R1 vid gallgångscancer är presenterad som abstract på ASCO 2017 (abs 4006) som visade en förlängd återfallsfri och total överlevnad efter adjuvant behandling i 6 månader med Capecitabin. 447 patienter som opererats för gallvägscancer randomiserades till capecitabin (223 st) eller observation (224 st). Föredelningen var 19 % intrahepatiska, 28 % hilära, 35 % extrahepatiska och 18 % gallblåsetumörer. 46 % var körtelnegativa och 62 % R0. Man såg en ökad medianöverlevnad på 53 månader vs 36 månader för kontrollgruppen, HR 0.75 samt en återfallsfri överlevnad på 25 månader jämfört med 18 månader. Detta är lovande resultat som en del av grunden till rekommendation men en svaghet är att studien ännu inte är publicerad.

SWOG (S0809) singelarmad studie för extrahepatisk gallgångs/gallblåsecancer, fas II GemCap följt av capecitabin plus radioterapi och gallblåsecancer (Williams et al., 2014). En pågående schweizisk studie undersöker värdet av behandling med gemcitabin och cisplatin i 6 månader efter kurativ operation för gallvägscancer ("Adjuvant Cisplatin Plus Gemcitabine in Operable Cholangiocellular Carcinoma,"). Ännu finns inga resultat redovisade för dessa två studier.

En analys av 2 751 patienter med intrahepatiskt gallgångscancer (ICC) varav 985 fick adjuvant cytostatikabehandling visade en signifikant ökad medianöverlevnad (19,8 vs 10,7 månader) för gruppen med lymfkörtelmetastasering (N1), dock var det ingen överlevnadsvinst för patienter med N0. Slutsatsen från den studien är att patienter med riskfaktorer som lymfkörtelmetastasering, avancerad tumör och osäker radikalitet bör ges adjuvant cytostatikabehandling (Miura et al., 2015).

En annan analys av 20 studier med 6 712 patienter med gallgångs- och gallblåsecancer som behandlats adjuvant med cytostatikabehandling eller strålbehandling eller en kombination, visade en icke-signifikant nytta av adjuvant behandling, däremot en signifikant nytta för högriskpatienter med lymfkörtelmetastasering eller R1-operation (Horgan et al., 2012).

Flera retrospektiva analyser visar således en överlevnadsvinst med adjuvant behandling för patienter med riskfaktorer. BILCAP-studien pekar på att även patienter utan riskfaktorer kan ha nytta av adjuvant behandling (Primrose et al., 2017).

Patienter där PAD visar riskfaktorer som osäkert radikal operation eller lymfkörtelmetastasering samt även de utan riskfaktorer bör övervägas få adjuvant behandling, sannolikt med 5-FU-baserad cytostatikabehandling som singelbehandling i 6 månader. Ännu är det inga klara data om en kombination med t.ex. platinum skulle vara mer effektivt i denna situation.

Liknande mekanismer för mikrometastasering som vid de kemosensitiva tumörformer där adjuvant behandling är etablerad gäller sannolikt även för gallgångs- och gallblåsecancer. Patienterna ska tas upp på MDK när PAD är klart för diskussion om vidare behandling och därefter besök till onkolog. Det är stort behov av prospektiva randomiserade studier också när det gäller adjuvantbehandlingen av gallgångs- och gallblåsecancer (Aitken et al., 2014; Sur et al., 2015; Williams et al., 2014).

Gallgångscancer och gallblåsecancer är ovanliga tumörsjukdomar och när de blir symtomgivande är de oftast inte botbara. Cytostatikabehandling vid gallvägscancer blir därför oftast palliativ, men kan i enstaka fall ge uttalad tumörtillbakagång.

Förnyad bedömning på MDK-konferens av resektabilitet ska ske för de patienter som svarar bra på cytostatikabehandlingen.

I det palliativa skedet är det patientens allmäntillstånd som avgör om patienten klarar av att få behandling samt om det är möjligt med singel- eller kombinationsbehandling (Ramirez-Merino et al., 2013; Soares et al., 2014; Vogel et al., 2014). Hos patienter med ikterus och som planeras att starta behandling med cytostatika måste gallvägarna först avlastas (Harder et al., 2006). Vid start av behandling har bilirubin- och albuminvärdet betydelse. Bilirubin bör oftast vara under dubbla normalvärdet, men en individuell bedömning måste alltid göras. Behandlingen syftar främst till symtomlindring och att förbättra livskvaliteten (Ramirez-Merino et al., 2013) varför det är angeläget att utvärdera aktuella symtom regelbundet under tiden som behandling ges. Biverkningar kan leda till behandlingsuppehåll. Vid den regelbundna utvärderingen av behandlingen ska nyttan vägas mot biverkningar och allmäntillstånd. Den vanligaste biverkningen är hematologisk påverkan, följd av fatigue och infektioner (Vogel et al., 2014). Hos patienter som svarar på behandlingen blir livskvaliteten signifikant bättre (Singhal et al., 2005).

En av de första randomiserade studierna som visade en signifikant ökad överlevnad för patienter med pankreas- och gallgångscancer som fick cytostatikabehandling, rapporterade en medianöverlevnad på 6 månader med 5-FU leucoverin och etoposid jämfört med 2,5 månader jämfört med BSC (Glimelius et al., 1996).

Då gemcitabin visade sig ha aktivitet mot pankreascancer initierades ytterligare fas 2-studier för avancerad gallgångscancer och gallblåsecancer som gav responsrater på ca 20 % (Gallardo et al., 2001; Valle et al., 2010).

Genom att kombinera cisplatin eller oxaliplatin med gemcitabin har responsrater och progressionsfri överlevnad (PFS) ökat ytterligare. Den största randomiserade studien hittills om lokalavancerad eller metastaserad gallgångscancer, gallblåsecancer och ampullär cancer involverade 410 patienter som randomiserades till gemcitabin eller gemcitabin kombinerat med cisplatin, och visade signifikant ökad överlevnad från 8,2 månader till 11,7 månader. PFS 5,0 till 8,0 månader. Biverkningar i form av neutropeni var vanligare i gem-cis-gruppen, i övrigt rapporterades väsentligen liknande biverkningsfrekvens (Penz et al., 2001).

Gemcitabin i kombination med cisplatin eller oxaliplatin synes ge de bästa responserna vid lokalavancerad eller metastaserad gallgångscancer med tendens till bättre antitumöreffekt av cisplatin, men då med en ökande risk för biverkningar (Andre et al., 2004; Iqbal et al., 2011; Pracht et al., 2012).

5-FU har som visat aktivitet, och capecitabin i kombination med gemzar har visat reponsrater liknande gem-cis samtidigt med en gynnsam biverkningsprofil (Fiteni et al., 2014; Iqbal et al., 2011; Yang et al., 2013).

Om patienten blir aktuell för andra linjens behandling får risk–nytta noga övervägas p.g.a. att de data som finns är förhållandevis svaga. Generellt sett är det patienter som svarat bra och tålt första linjens behandling som blir aktuella. Det finns ingen standardmässig andra linjens cytostatikabehandling för gallgångscancer. Om möjligt bör därför denna patientkategori inkluderas i studier. En systematisk översikt av studier indikerar att det finns patientgrupper som har nytta i form av förlängd överlevnad av andra linjens cytostatikabehandling (Lamarca et al., 2014). Lågt performance status och att patienten svarat på cytostatikabehandlingen som gavs som första linjens behandling är två faktorer som påverkar.

De cytostatikabehandlingar som visat aktivitet för gallgångscancer, som gemcitabin, capecitabin, oxaliplatin, cisplatin och fluoropyrimidiner, kan användas som andra linjens behandling beroende på vad som givits primärt.

Det sker en snabb utveckling gällande målriktade läkemedel i form av bl.a. monoklonala antikroppar, ligander och olika tyrosinkinashämmare (300-4). Det är angeläget att patienter inkluderas i studier för att utvärdera dessa nya behandlingsmöjligheter. I nuläget finns inga data som styrker rutinanvändning av dessa läkemedel.

Fortfarande finns det för få studier för att veta den eventuella nyttan med adjuvant strålbehandling för gallvägscancer. Det finns många retrospektiva analyser av fallserier, ofta med motstridiga resultat. Mindre studier finns som visar att adjuvant strålbehandling kan ha en positiv effekt för till exempel patienter med mikroskopisk non-radikalitet. Det behövs också här randomiserade studier som dock är svåra att få till stånd, då incidensen är låg (Howell et al., 2015; Stein et al., 2005).

Teknikutvecklingen är snabb och det presenteras många studier på ett mindre antal patienter med olika lokalt destruktiva behandlingsmetoder som bygger på strålbehandling, nu också inkluderande protonstråleterapi. Det ter sig tilltalande, dock är det svårt att förutsäga vad det kommer att ge för överlevnadsvinster p.g.a. tidig distansmetastasering (Tanguturi et al., 2014). Strålbehandling som primär tumörbehandling hos inoperabla patienter med gallvägscancer kan möjligen öka överlevnaden hos selekterade patienter samt (sannolikt) lindra smärta (Zeng et al., 2006). Sannolikt går det också att öka effektiviteten av strålbehandlingen vid gallvägscancer genom att kombinera med cytostatika, som det görs i ”Mayo-protokollet” och prövas i ett mycket stort antal studier (Polistina et al., 2011). Utmaningen är att få till studier som kan ge evidens för de bästa kombinationerna. Strålbehandling ges enbart sporadiskt i Sverige vid gallvägscancer.

Vid lokalt avancerad sjukdom och positiva lymfkörtlar har det rapporterats förbättrad överlevnad efter kombinerad cytostatika- och strålbehandling (Aitken et al., 2014).

Radioembolisering (SIRT) innebär att radioaktiva mikrosfärer (yttrium) administreras intraarteriellt i levern. Härigenom uppnås högre lokal stråldos än vid extern strålbehandling. Det finns små retrospektiva studier av irresektabla gallgångscancer med en medianöverlevnad på 15–22 månader (Hoffmann et al., 2012; Ibrahim et al., 2008; Mouli et al., 2013; Turkmen et al., 2013) (Sulpice et al., 2012).

Lokoregional behandling med arteriell administration av cytostatika, t.ex. via TACE, har studerats vid gallgångscancer. I ett 20-tal studier redovisas en medianöverlevnad varierande från 5 (hypovaskulära) till drygt 20 månader vid kemoembolisering (J. H. Kim et al., 2008; Vogl et al., 2012), utan säker överlevnadsvinst jämfört med systemisk cytostatikabehandling (Boehm et al., 2015; Kuhlmann et al., 2012; Razumilava et al., 2014).