Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Kategorisering av tumören

Mantelcellslymfom (MCL) karaktäriseras av en distinkt morfologi och, i den absoluta majoriteten av fall, förekomst av cyklin-D1-translokation t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH 21

9.1

Patologins roll i den diagnostiska processen

Hematopatologisk kompetens är central för en säker lymfomdiagnostik. Morfologi och immunhistokemi är basen för diagnostiken, men måste ofta kompletteras med andra tekniker, som flödescytometri, FISH, PCR och sekvensering. Det är därför av stor vikt att patologen förses med adekvat och representativt tumörmaterial, i form av en kirurgisk biopsi.  

Mellannålsbiopsi bör undvikas som förstahandsalternativ eftersom materialet ofta inte är tillräckligt för att ställa en säker diagnos, varpå undersökningen måste upprepas. Det är dock ett alternativ i de fall kirurgisk biopsi innebär medicinska risker för patienten.

En portion av materialet bör sparas i -70 °C för att ge möjlighet till kompletterande analyser på DNA- eller RNA-nivå. 

Man bör undvika att ställa diagnos enbart utifrån punktionscytologi (möjligt undantag är en återfallssituation). 

Centralisering av diagnosställande bör eftersträvas (åtminstone i form av eftergranskning) och läggas på hematopatologisk expertis. Diagnosen bör ske i samråd med behandlande kliniker, helst i samband med en multidisciplinär konferens, eftersom den kliniska presentationen är en av parametrarna som avgör korrekt diagnos. Se Bilaga 1 för en mer detaljerad beskrivning av omhändertagande av lymfombiopsier.

9.2

Anvisningar för provtagarens hantering av provet

Om materialet kan transporteras till patologiavdelningen inom loppet av några timmar läggs materialet i steril fysiologisk koksaltlösning. Provet bör nå laboratoriet så snart som möjligt, helst samma dag, och senast påföljande morgon.

9.3

Anamnestisk remissinformation

  1. Typ av operation/undersökning.
  2. Vad har sänts in?
  3. Vad ska punkteras?
  4. Klinisk bedömning/diagnos.
  5. Relevanta tidigare PAD/CD, rtg/labbfynd, tidigare sjukdomar, statusfynd, fynd i samband med provtagningen.
  6. Eventuell behandling som kan påverka bedömningen. 
9.4

Patologi

Diagnostiken bör utföras vid en enhet med hematopatologisk specialistkompetens, eller eftergranskas vid en sådan enhet.

För att ge möjlighet till utvidgad diagnostik bör vid all lymfomdiagnostik alltid kirurgisk biopsi eftersträvas. En portion bör också sparas vid -70 °C eller lägre för att ge möjlighet till kompletterande analyser på RNA- eller DNA-nivå. Man bör också överväga att spara konstitutionellt DNA från hud eller kindsslemhinna för framtida genetiska analyser.

För detaljerad information om provtagningsanvisningar, se KVAST hematopatologi på hemsidan för Svensk Förening för Patologi, www.svfp.se, samt Bilaga 1.

9.4.1

Morfologi

Växtmönstret i MCL är oftast nodulärt eller diffust. En subpopulation av MCL karaktäriseras av expanderade mantelzoner med bevarade germinalcentrum – s.k. mantelzonsmönster, vilket har associerats med bättre prognos.

Cellmorfologin är vanligen monomorf med medelstora centrocytlika celler. Ett mindre antal fall har en mer småcellig morfologi som kan förväxlas med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller småcelligt lymfocytiskt lymfom (SLL). Blastoid variant och pleomorf variant karaktäriseras av blastlika eller mer pleomorfa celler och högre proliferation samt sämre prognos och ska anges i patologisvaret.

9.4.2

Immunfenotyp

Immunhistokemi: CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23-, CD10-, cyklin D1+ (i mer än 95 % av fallen, se nedan), SOX11+ (i ca 95 % av fallen, se nedan), LEF1-. SOX11 och LEF1 utförs inte standardmässigt, utan enbart vid diagnostiska svårigheter enligt nedan. 

Kombinationen av SOX11+ och LEF1- är användbar för att differentiera från KLL/SLL med förekomst av cyklin D1+ proliferationszoner. Dessa proliferationszoner är SOX11- och LEF1+ och saknar t(11;14)(q13;q32). En del MCL kan uttrycka CD8 eller andra T-cellsmarkörer och en del MCL kan sakna CD5 eller vara positiva för CD23 eller CD10, vilket kan försvåra diagnostiken.

I flödescytometri är de flesta MCL starkare positiva för CD20 och har starkare uttryck av lätta immunglobulinkedjor än KLL. De är vidare negativa för CD200-.

9.4.3

Genetik – cyklin D1-positiva och cyklin D1-negativa MCL

Mer än 95 % av MCL är cyklin D1-positiva och har t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH-translokation. FISH för cyklin D1-rearrangering är därför inte nödvändigt i fall av cyklin D1-positiva MCL med i övrigt typisk morfologi och fenotyp. Fåtaliga fall är cyklin D1-negativa och i ca 50 % av dessa fall finns rearrangering av cyklin D2. Dessa fall identifieras med hjälp av immunhistokemi för SOX11 och är viktiga att diagnostisera eftersom de har samma biologi som cyklin D1-positiva MCL.

9.4.4

SOX11-negativa MCL

Ca 5–7 % av MCL saknar uttryck av transkriptionsfaktorn SOX11. En del av dessa fall karaktäriseras av en icke-nodal sjukdom med engagemang av mjälte, blod och benmärg. En del av dessa fall har i flödescytometri en aberrant fenotyp med avsaknad av CD5 vilket gör att de kan förväxlas med t.ex. marginalzonslymfom, eller positivitet för CD23 vilket kan leda till misstanke om KLL. SOX11-negativt MCL har t(11;14)(q13;q32) och många av dessa fall har beskrivits vara indolenta under förutsättning att TP53 är intakt. Om TP53-deletioner/mutationer föreligger har SOX11-negativa MCL ett aggressivt förlopp 22.

9.4.5

Indolent MCL

MCL med indolent sjukdomsförlopp kan vara nodala eller icke-nodala och SOX11-positiva eller SOX11-negativa. De karaktäriseras av låg tumörcellsproliferation, ofta ett mantelzonsmönster, muterade immunglobulingener och få genetiska aberrationer utöver t(11;14). 

9.5

Prognostiska variabler som bör analyseras vid morfologisk diagnos

  • Växtmönster – förekomst av mantelcellsväxtmönster.
  • Cellmorfologi – pleomorf/blastoid variant.
  • Cellproliferation – är en stark prognosmarkör även i små studier.
  • Immunhistokemi för p53.
  • Analys av förekomst av TP53-mutation (såväl vid diagnos som vid återfall).
9.5.1

TP53-mutation vid MCL

Starkt uttryck av p53 i > 20 % av tumörceller och/eller TP53-mutation/deletion är starkt associerat till sämre prognos i multipla studier från olika centrum hos patienter som får modern behandling 23. Detta bör därför analyseras inför ställningstagande till behandling, såväl vid diagnos som vid återfall.

Även om det finns en god korrelation mellan immunhistokemisk p53-överexpression och förekomst av TP53-mutation 24 rekommenderas TP53-mutationsanalys eftersom TP53-mutation är associerat med sämre överlevnad också i populationsbaserade studier 24. I vilket laboratorium detta utförs avgörs regionalt. 

9.5.2

MYC-rearrangering vid MCL

MCL uppvisar i sällsynta fall MYC-rearrangering. MYC-rearrangerade MCL har ofta blastoid eller pleomorf morfologi med hög proliferation och associeras med sämre överlevnad. Dessa fall kan vara positiva för CD10 och visar överuttryck av MYC-protein. De kategoriseras som MCL med MYC-rearrangering och hänförs inte till gruppen aggressiva B-cellslymfom med MYC- och BCL2- och/eller BCL6-rearrangering enligt WHO-klassifikationen. Ännu rekommenderas dock inte analys av MYC-rearrangering i rutindiagnostik.

9.6

In situ-mantelcellsneoplasi

In situ-mantelcellsneoplasi är ett premalignt tillstånd som ibland diagnostiseras accidentellt vid färgning för cyklin D1 i biopsier. En tunn rad av cyklin D1-positiva lymfocyter detekteras runt germinalcentrum i en i övrigt normal lymfkörtel. Det bör föranleda utredning för att utesluta overt MCL i annan lokal. Om detta utesluts ska patienten inte få behandling, eftersom endast få av dessa premaligna tillstånd progredierar till lymfom 15. De ska inte heller canceranmälas.

Nästa kapitel
10 Multidisciplinär konferens