Primär behandling
Behandlingsindikation föreligger om patienten uppvisar tecken på behandlingskrävande/symtomatiskt myelom, se avsnitt 6.1.1
Målet med behandlingen är att få patienten symtomfri och förhindra progress av myelomorsakad organskada. Ofta sammanfaller detta med grad av respons. I litteraturen finns stöd för uppfattningen att graden av respons efter initial behandling kan användas som surrogatmarkör för sjukdomsfri och även total överlevnad. Detta är inte klart visat men ligger till grund för rekommendationen om ökad intensitet i initial behandling före högdos-melfalan. Vid icke-högdosbehandling bör behandlingen hos responderande patienter fortgå till bästa respons, oftast uppåt 8 månaders behandling.
Val av behandling
Valet av primärbehandling vid myelom baseras på ålder och komorbiditet. Behandlingen av patienter upp till ca 70 års ålder, där det inte föreligger väsentlig komorbiditet, är inriktad på induktionsbehandling följt av högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation. Behandlingen av äldre patienter omfattar inte högdosbehandling.
Allogen stamcellstransplantation ingår inte som en rutinmässig del i behandlingen av myelom, varför principerna för detta avhandlas i ett särskilt kapitel.
Vid start av behandling, både primärbehandling och senare sjukdomsskeden, bör man undersöka om det finns pågående klinisk prövning där patienten kan erbjudas deltagande.
Initial behandling för äldre patienter där högdosbehandling inte planeras
Med äldre patienter avses här patienter som inte bedöms vara kandidater för högdosbehandling med autologt stamcellsstöd p.g.a. hög ålder eller komorbiditet.
Översikt över behandlingskombinationer
Melfalan-prednisolon-bortezomib (MPV) har jämförts med MP i en randomiserad studie som visade signifikant förbättring i responsfrekvens, progressionsfri överlevnad och total överlevnad 26. Bortezomib gavs i.v. två gånger i veckan, och toxiciteten var avsevärd med framför allt neuropatier. I två studier har man givit MP med tillägg av bortezomib endast en gång i veckan. Effekten förefaller vara likvärdig, men med kraftigt minskad toxicitet, framför allt med avseende på neuropati. Bortezomib ges s.c. med likvärdig effekt och mindre neuropati 27. Bortezomib kan orsaka trombocytopeni som oftast är måttlig och reversibel. Risken för venös tromboembolism är lägre än vid behandling med talidomid. Farmakokinetiken är oberoende av njurfunktionen och bortezomib kan ges i full dos till patienter med njursvikt. MPV har jämförts med MPT i en fall-kontrollstudie av randomiserade studier, där MPV var förenat både med bättre PFS och OS 28. Vid neuropati rekommenderas dosreduktion eller utsättning av bortezomib beroende på svårighetsgrad.
Lenalidomid-dexametason (LenDex) har undersökts i en större 3-armad studie där man jämfört kontinuerlig LenDex till progression med LenDex under 18 månader och MPT under 18 månader29. PFS var signifikant längre med kontinuerlig LenDex än de båda andra behandlingsarmarna. Ingen statistiskt signifikant skillnad i OS har konstaterats mellan LenDex till progression och LenDex 18 månader. Däremot var OS signifikant längre för båda LenDex-armarna jämfört med MPT 30.
Bortezomib-talidomid-dexametason (VTD) har i en randomiserad studie jämförts med MPV hos äldre patienter 22. Dessutom gavs underhållsbehandling med VT eller VP i respektive arm var 3:e månad i tre år. PFS och OS var likvärdigt i båda armarna, men det var fler svåra biverkningar i VTD-armen.
Melfalan-prednison-talidomid (MPT) har jämförts med MP i sex randomiserade studier, där samtliga har visat signifikant bättre respons och längre tid till progression i MPT-gruppen 31. En metaanalys visar en förlängd överlevnad i MPT-armen. MP-kurerna upprepas var 4–6:e vecka. Hos mycket gamla patienter kan antalet dagar i kuren behöva reduceras på grund av toxicitet. Respons på behandlingen förväntas inom 2 behandlingscykler. Vid bristande effekt går man över till sviktbehandling. Vid respons ges MP-behandlingen till platåfas, som regel minst 4–6 cykler.
MPT ger fler biverkningar än MP framför allt hos gamla patienter (trötthet, obstipation, perifer neuropati, venös tromboembolism), samt har konstaterats öka tidig dödlighet i vissa studier. Därför bör behandlingen användas efter individuell bedömning.
Det är okänt vad som är optimal duration av behandlingen med talidomid, d.v.s. om den ska avslutas då man uppnått platåfas eller om behandlingen ska pågå ytterligare en tid. Långvarig behandling ökar dock risken för biverkningar (fr.a. neuropati) och bidrar möjligtvis till resistensutveckling. Talidomid har givits i olika doser och tider i rapporterade studier. I de franska studier där man påvisade en överlevnadsfördel med MPT jämfört med MP gavs talidomid i drygt ett år men inte som underhållsbehandling. Den optimala dosen av talidomid är okänd. Det är visat bättre effekt av MPT jämfört med MP med dosen 100 mg dagligen. Vid bristande tolerans sänks dosen till 50 mg. Doser på 200 mg tolereras sällan längre tid.
Daratumumab-Lenalidomid-dexametason (DaraLenDex) har undersökts i en stor randomiserad studie där man jämfört DaraLenDex med LenDex, som primärbehandling vid nydiagnosticerat myelom hos patienter som inte är aktuella för högdosbehandling med ASCT 32. I båda armarna gavs behandling till progress eller icke acceptabel toxicitet. PFS var signifikant längre med DaraLenDex än kontrollarmen (median ej uppnådd respektive 31,9 månader; efter 30 månader var PFS 70% repektive 56% i kontrollarmen. Median OS var inte uppnådd i någon av armarna och det är för tidigt att värdera effekt på OS. Intressant är att andelen äldre är hög i studien (>75 år 44%) 33. DaraLenDex som primärbehandling är godkänt av EMA men tidigare ej rekommenderat av NT-rådet pga högt pris. Då patentet har gått ut för lenalidomid är kostnaden jämförbar med DaraMVP som är godkänt av NT-rådet. DaraLenDex ger färre besök på mottagningen och ofta mindre biverkningar samt är mer effektivt avseende PFS enligt de metaanlyser som finns 34.
Daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison (DaraVMP) har jämförts med bortezomib-melfalan-prednison (VMP) i en stor studie på patienter med nydiagnosticerat myelom som inte är lämpliga för högdosbehandling med ASCT 35. Alla patienter fick 9 cyklers behandling varefter daratumumab fortsatte till progression eller oacceptabel toxicitet i kombinationsarmen medan ingen underhållsbehandling gavs i kontrollarmen. PFS var signifikant längre i kombinationsarmen (median PFS ej uppnådd vs 19.1 månader, 18-månaders PFS 71.6 % vs 50.2 %). 3-års OS i DaraVMP armen var 78% vs 67,9% i VMP armen 36. DaraVMP har EMA-godkänd indikation för behandling av patienter med nydiagnosticerat myelom som inte är lämpliga för högdosbehanding med ASCT samt vid återfall efter minst en tidigare behandling. Är godkänt av NT-rådet.
Bortezomib-lenalidomid-dexametason (VRD) som primärbehandling har jämförts med LenDex i en randomiserad fas III-studie 37. LenDex gavs i 4-veckorscykler till progress. VRD gavs i 8 stycken 3-veckorscykler som induktion, följt av LenDex 4-veckorscykler till progress. Såväl PFS som OS var signifikant längre med VRD induktion än med enbart LenDex; median OS var 11 månader längre (75 jämfört med 64 månader). Studiens representativitet för en äldre patientgrupp är dock låg, då 57% av patienterna var yngre än 65 år och endast 11% var äldre än 75 år. Dos-reducerad, VRD lite, har testats på äldre patienter, medianålder 73 (65-91år) med god response 38. En kombination av proteasomhämmare och immunmodulerare kan delvis överbrygga den negativa effekten för högriskkriterierna del(17p) och t(4;14), och rekommenderas av IMWG vid primärbehandling 39.
Bortezomib-cyklofosfamid-dexametason (VCD) används framför allt för induktionsbehandling före högdos-melfalan och ASCT men kan också ges till patienter som inte är lämpliga för högdosbehandling. VCD jämfördes med VRD (bortezomib, lenalidomid, dexametason) och VCRD i en randomiserad studie där majoriteten av patienterna var yngre och fick högdosbehandling 40. Det var ingen signifikant skillnad i responsfrekvens eller överlevnad efter ett år mellan armarna. Det saknas direkt jämförande studier mellan de tre sistnämna regimerna LenDex, VRD och VCD.
Rekommendationer
- Dara-LenDex eller Dara-MPV rekommenderas som primärbehandling eftersom både regimerna förlänger PFS och Dara-MPV även OS jämfört med MPV respektive LenDex. Båda är godkända av EMA och av NT-rådet. Dara-LenDex är kostnadsneutralt jämfört med Dara-MPV då lenalidomid sedan 2022 är generiskt. Dara-LenDex är också mer praktiskt med färre mottagningsbesök och ofta mindre biverkningar.
- Högrisk: Vid del(17p), t(4;14), t(14;16) kan också VRD övervägas (++).
Behandling av äldre patienter med njursvikt
Vid kraftigt nedsatt njurfunktion bör man i första hand välja läkemedel som inte behöver dosreduceras, dvs. talidomid, bortezomib och steroider. (+++)
Vid akut njursvikt orsakad av myelom är det viktigt med behandling som ger snabb effekt för att snabbt förbättra njurfunktionen. Därför rekommenderas bortezomibinnehållande kombinationer. För övriga synpunkter på handläggning vid njursvikt hänvisas till avsnitt 16.3. Njursvikt.
Behandling av äldre patienter med pancytopeni
Har patienten en pancytopeni initialt kan alkylerare såsom melfalan och cyklofosfamid vara svårdoserade och bör undvikas. Alternativa behandlingsregimer är talidomid + steroider, bortezomib + steroider eller kombinationen VTD. Även daratumumab kan användas vid pancytopeni men är inte godkänt som primärbehandling till äldre för närvarande. G-CSF stöd för att upprätthålla dosintensitet.
Behandling av sköra patienter
Vid behandling av sköra patienter (t.ex. mycket gammal patient, multipla komplicerande sjukdomar, pre-existerande neuropati av klinisk betydelse m.m.) kan man använda enbart bortezomib eller var annandags administrering av lenalidomid med steroidtillägg, se avsnitt 14.4 RD och lägga till ytterligare preparat när man ser hur patienten tål behandlingen. Steroiddosen reduceras till dexametason 10–20 mg/vecka.
Initial behandling för yngre patienter där högdosbehandling planeras
Rekommendationer
- Patienter upp till 70 års ålder utan signifikant komorbiditet bör få induktionsbehandling med kombination av anti-CD38 antikropp, proteasominhibitor, immunmodulerande läkemedel och kortison följt av högdos-melfalan och ASCT. (++++)
- För induktionsbehandling rekommenderas i första hand DVRD (++) eller DVTD (+++) eller VRD (+++). Risken för neuropati bör beaktas vid användning av VTD. Talidomid och lenalidomid avslutas 1 vecka före start av stamcellsmobilisering (+), enligt klinisk praxis.
- För patienter med högrisk-cytogenetik, del(17p) eller t(4;14) eller t(14;16) rekommenderas dubbel/tandem-transplantation samt skörd för 3 högdosbehandlingar. (+++)
- Konsolidering med 2 cykler DVRD eller DVTD ingår i Griffin- respektive Cassiopeja-studien och rekommenderas enligt respektive studie.
- Underhållsbehandling med daratumumab enligt Griffin respektive Cassiopeja kan övervägas.
- Underhållsbehandling med lenalidomid efter ASCT bör ges till patienter med normalrisk-cytogenetik då det förlänger PFS och OS. (+++). OBS används DVRD med underhåll är kombinationen inte kostnadsneutral.
- Underhållbehandling med bortezomib bör övervägas till patienter med HR cytogenetik, framför allt del17p eller t(4;14) (++). OBS används DVRD med underhåll är kombinationen inte kostnadsneutral.
För patienter upp till 70 år och utan signifikant komorbiditet är högdos-melfalan följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) standardbehandling, då det visat förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) jämfört med både konventionell cytostatikabehandling 4142 och behandling innefattande moderna immunmodulerande preparat 4344. Värdet av en bra respons på den initiala behandlingen före högdosbehandling har varit omdiskuterat, men ett flertal studier tyder på att en förbättrad initial respons leder till förlängd progressionsfri överlevnad och i vissa studier även total överlevnad. Högdosbehandling medför risk för infertilitet, se Fertilitet avsnitt 9.1.4.
Läkemedelskombinationer med fyra olika preparat rekommenderas inför ASCT. Data från randomiserade fas III-studier stödjer användningen av en kombination bestående av bortezomib plus dexametason plus ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) och tillägg av anti-CD38 antikropp. Sådana kombinationer är t.ex. daratumumab, lenalidomid, bortezomib och dexametason (DVRD), daratumumab, bortezomib, talidomid och dexametason (DVTD) 454344.
Vid val av behandling bör man beakta att VTD-kombinationen med Dara kan ge upphov till bestående neuropati vilket kan påverka patientens framtida behandlingsmöjligheter. DVTD är godkänt av NT-rådet.
Behandlingsregimer
- DVRD, tillägg av anti-CD38 till VRD46, bättre responsdata än VRD och mindre neuropati än DVTD
- DVTD, tillägg av anti-CD38 till VTD, bättre responsdata än VTD45.
- VRD 47, bättre respons än VCD, mindre biverkningar än VTD4448.
- VTD4349505152 har givit något bättre resultat än VCD i jämförande studier 41525354.
- VCD tidigare använts under lång tid i Sverige, och har god effekt och hanterlig toxicitet; endast fas II-data är tillgängliga 295556.
Induktionsbehandling administreras under en kort period. Målet är att få bästa möjliga svar före stamcellsskörd och högdosbehandling (helst CR men god PR eller VGPR är acceptabelt). Normalt ges minst 4 cykler.
Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd
Vissa små variationer förekommer i Sverige vad gäller mobiliseringsbehandling, främst G CSF-tillförsel, målmängd stamceller samt vilken mängd stamceller som bör återföras vid högdosbehandling. Målet är att samla tillräckligt med celler för att kunna ge två högdosbehandlingar, och minsta mängd stamceller att återföra är 2,0 x 106 CD34+ celler/kg kroppsvikt (++++). Hos patienter där det planeras för dubbel högdosbehandling rekommenderas att man skördar patienten för 3 högdosbehandlingar. Det finns inte stöd för att rekommendera dubbel högdosbehandling som första linjens behandling för standardriskpatienter. Visst stöd finns dock för att patienter som inte uppnått minst VGPR kan ha nytta av dubbel högdosbehandling 55. Stöd finns även för att dubbel högdosbehandling (efter bortezomibinnehållande induktionsbehandling) delvis kan överbrygga den negativa effekten av högriskkriterierna del(17p) och t(4;14) 394956. DVRD och DVTD konsolidering rekommenderas efter dubbel högdos hos patienter med högriskkriterier.
Mobiliseringsbehandling
Cyklofosfamid 2 g/m2 i.v. följt av G-CSF enligt regionala anvisningar. Till patienter med GFR < 30 ml/min samt till de som av olika anledningar inte är lämpliga för högdos-cyklofosfamid, kan behandling med enbart G-CSF ges. Plerixafor kan användas på patienter där stamceller är svåra att mobilisera, efter lokala rutiner (+++).
Högdosbehandling
Engångsdos av melfalan 200 mg/m2 i.v. (MEL200) anses vara standardkonditionering, följt av stamcellsinfusion enligt lokala anvisningar. Dosen bör reduceras till 140 mg/m2 för patienter med GFR < 30 ml/min. Vid dubbel/tandemtransplantation ges MEL200 vid båda högdosbehandlingarna, som ges med 2-3 månaders mellanrum.
Konsoliderings- och underhållsbehandling
Den övervägande majoriteten av patienter med myelom får ny sjukdomsprogress redan inom några år efter ASCT. Detta har lett till ett stort intresse för att pröva konsolidering och/eller underhållsbehandling i syfte att förlänga PFS och OS. Medan konsolidering består av administrering av en behandling under en begränsad tid i avsikt att uppnå ett djupare svar efter ASCT, är underhållsbehandling en kontinuerlig eller långvarig behandling (2år) med målet att upprätthålla behandlingssvaret som uppnåtts med ASCT. Underhållsbehandling och konsolidering startar vanligen inom 3 månader efter att stabil hematologisk rekonstitution uppnåtts.
Konsolideringsbehandling
Några alternativa konsolideringsmetoder finns tillgängliga såsom en andra transplantation, användning av olika kombinationer med talidomid, lenalidomid, bortezomib, daratumuab.
Bortezomib som konsolideringsbehandling har resulterat i djupare respons samt förlängd PFS utan påverkan på OS 57.
VRD: Konsolidering med 2 cykler VRD efter induktion med VCD och intensifiering med ASCT eller VMP har i en fas 3 randomiserad studie (EMN02/HO95) visat förlängd PFS men inte högre 5 års OS. En annan studie (BMT CTN 0702) har jämfört konsolidering vid en andra ASCT vs 4 cykler VRD vs ingen konsolidering efter valfri induktion (ca 50% av patienter fick VRD induktion) och ASCT och Lenalidomid underhåll. Ingen skillnad sågs i PFS eller OS mellan grupperna 5658.
VTD: Konsolidering med VTD förbättrade respons och förlängde PFS jämfört med placebo 59. VTD jämfört med TD gav förbättrad respons och förlängd PFS, medan det inte var någon skillnad i OS 60.
Underhållsbehandling
Lenalidomid: Tre studier visar att underhållsbehandling med lenalidomid jämfört med ingen behandling ger en påtaglig förlängning av PFS, medan OS var signifikant förlängd i endast en av studierna 61626364. En meta-analys av dessa tre studier 616263 har dock visat en signifikant förlängning av OS för de patienter som erhöll underhållsbehandling 65. Effekten är bäst dokumenterad för patienter med normalrisk-cytogenetik. Optimal behandlingsduration är inte studerad. Toxiciteten är måttlig.
Bortezomib som underhållsbehandling (1,3 mg/m2 varannan vecka i 2 år) har i en fas 3 studie 66 efter bortezomib baserad induktion och ASCT visat överbrygga den negativa effekten av del(17p) i OS men inte denna av t(4;14). 8-års OS för patienter med och utan del 17p var 52% vs 54%. Real world data från patienter med del(17p) eller t(4;14) myelom talar också för förlängd PFS med bortezomib underhåll (++) 67.
Ixazomib: Underhållsbehandling med ixazomib efter ASCT är undersökt i en stor randomiserad studie. Ixazomib förlängde mediantiden till start av behandling från 27,6 månader till 33,1 68. Överlevandsdata är ännu ej presenterade.