Primär behandling
Behandlingsindikation föreligger om patienten uppvisar tecken på behandlingskrävande/symtomatiskt myelom, se avsnitt 6.1.1 Behandlingskrävande/symtomatiskt myelom.
Målet med behandlingen är att få patienten symtomfri och förhindra progress av myelomorsakad organskada. Ofta sammanfaller detta med grad av respons. I litteraturen finns stöd för uppfattningen att graden av respons efter initial behandling kan användas som surrogatmarkör för sjukdomsfri och även total överlevnad. Detta är inte klart visat men ligger till grund för rekommendationen om ökad intensitet i initial behandling före högdos-melfalan.
Val av behandling
Valet av primärbehandling vid myelom baseras på ålder och samsjuklighet. Behandlingen av patienter upp till ca 70 års ålder, där det inte föreligger väsentlig samsjuklighet, är inriktad på induktionsbehandling följt av högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation.
Behandlingen av patienter äldre än ca 70 år omfattar inte högdosbehandling.
Allogen stamcellstransplantation ingår inte som en rutinmässig del i behandlingen av myelom, varför principerna för detta avhandlas i ett särskilt kapitel.
Vid start av behandling, både primärbehandling och senare sjukdomsskeden, bör man undersöka om det finns pågående klinisk prövning där patienten kan erbjudas att delta.
Initial behandling för äldre patienter där högdosbehandling inte planeras
Med äldre patienter avses här patienter som inte bedöms vara kandidater för högdosbehandling med autologt stamcellsstöd pga. hög ålder eller samsjuklighet.
När man väljer behandlingsalternativ till äldre patienter bör man ta hänsyn till följande faktorer:
- Samsjuklighet (njur-, lung-, lever-, hjärta-, benmärgs-svikt, polyneuropati).
- Förmåga att utföra aktiviteter i dagliga livet och kognitiv funktion.
- Graden av funktionsförmåga.
- Viktminskning och låg fysisk aktivitet.
- Polyfarmaci.
- Nedsatt toxicitetstolerans.
Användning av nya läkemedel har förbättrat behandlingsresultaten för patienter med myelom, även hos äldre patienter där huvudmålet med behandlingen är att uppnå en lång total överlevnadstid och att säkerställa bästa möjliga livskvalitet.
Rekommendationer
- Dara-LenDex eller Dara-MPV rekommenderas som primärbehandling eftersom båda regimerna förlänger PFS och OS jämfört med LenDex respektive MPV . Båda är godkända av EMA och av NT-rådet.
- Dara-LenDex rekommenderas i första hand eftersom det oftast ger mindre biverkningar än Dara-MPV.
Översikt över behandlingskombinationer
Daratumumab-lenalidomid-dexametason (DaraLenDex) har undersökts i en stor randomiserad studie där man jämfört DaraLenDex med LenDex, som primärbehandling vid nydiagnosticerat myelom hos patienter som inte är aktuella för högdosbehandling med ASCT 20. I båda armarna gavs behandling till progress eller icke acceptabel toxicitet. PFS var signifikant längre med DaraLenDex än kontrollarmen (median inte uppnådd respektive 34,4 månader; HR 0,53) och man såg även OS-fördel för DaraLenDex (median-OS inte uppnådd; HR 0,68) 21 . Intressant är att andelen äldre är hög i studien (44 % är > 75 år) 22 DaraLenDex ger färre besök på mottagningen, ger mindre biverkningar och ger längre PFS jämfört med DaraVMP enligt de metaanalyser som finns 23.
Daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison (DaraVMP) har jämförts med bortezomib-melfalan-prednison (VMP) i en stor studie på patienter med nydiagnosticerat myelom som inte är lämpliga för högdosbehandling med ASCT 24. Alla patienter fick 9 cyklers behandling varefter daratumumab fortsatte till progression eller oacceptabel toxicitet i kombinationsarmen, medan ingen underhållsbehandling gavs i kontrollarmen. PFS var signifikant längre i kombinationsarmen (median PFS inte uppnådd vs 19,1 månader, 18-månaders PFS 71,6 % vs 50,2 %). 3-års OS i DaraVMP armen var 78 % vs 67,9 % i VMP armen 25. DaraVMP har EMA-godkänd indikation för behandling av patienter med nydiagnosticerat myelom som inte är lämpliga för högdosbehanding med ASCT samt vid återfall efter minst en tidigare behandling.
Behandling av sköra patienter
Valet av behandling hos äldre är i hög grad relaterat till deras aktuella hälsotillstånd och samsjuklighet. Denna bedömning är mycket viktig och kan underlättas av användbara index eller erfarenhetsbaserad klinisk bedömning.
För att bedöma patientens frailty kan man använda bl.a.:
- (a) IMWG-frailty index
och/eller - (b) R-MCI2 Revised Myeloma Comorbidity Index for Myelomapatients
De kan hjälpa vidare att definiera om patienten är:
- fit (0)
- intermediärt-fit (1)
- skör (2).
Se tabell 1.
Tabell 1. Frailty index risk factors IMWG frailty
|
IMWG frailty index 1 (a) |
0 |
1 |
≥ 2 |
|
R-MCI2 (b) |
1–3 |
4–6 |
7–9 |
|
Definiera fit |
Fit |
Intermediärt-fit |
Sköra patienter |
|
Dosnivå |
0 |
1 |
2 |
Man kan också ta hänsyn till behandlingen som baseras på klinisk bedömning och riskfaktorer som:
- ålder > 75 år
- måttlig eller svår funktionsnedsättning (hjälp behövs med hushåll och personlig hygien)
- samsjuklighet eller organsvikt (hjärta, lungor, lever, njurar).
Ett förslag för reducerad behandling anpassad till svenska rutin och baserat på bedömning av tillstånd enligt tabell 1 ses i tabell 2.
Tabell 2. Anpassning av läkemedelsdoser till äldre patienter
|
Läkemedel |
Dosnivå 0 |
Dosnivå -1 |
Dosnivå -2 |
|
Bortezomib |
1,3 mg/m2 |
1,3 mg/m2 DAG 1, 8, 15, 22 var 5:e vecka |
1,0 mg/m2 DAG 1, 8, 15, 22 var 5:e vecka |
|
Thalidomid
|
100mg/d |
50 mg/d |
50 mg vad |
|
Lenalidomid |
25 mg/d DAG 1–21 var 4:e vecka |
15 mg/d DAG 1–21 var 4:e vecka |
10 mg/d DAG 1–21 var 4:e vecka |
|
Pomalidomid |
4 mg/d DAG 1–21 var 4:e vecka |
3 mg/d (eller 4 mg/vad) DAG 1–21 var 4:e vecka |
4 mg var 3:e dag DAG 1–21 var 4:e vecka |
|
Dexametason |
20 mg DAG 1, 8, 15, 22 var 4:e vecka |
12 mg/d DAG 1, 8, 15, 22 var 4:e vecka |
lägsta tolerabel dos DAG 1, 8, 15, 22 var 4:e vecka |
|
Melfalan |
0,25 mg/kg DAG 1–4 var 4–6:e vecka |
0,18 mg/kg DAG 1–4 var 4–6:e vecka |
0,13 mg/kg DAG 1–4 var 4–6:e vecka |
|
Cyklofosfamid |
Daglig dos 50 mg/d DAG 1–21 var 4:e vecka ELLER Veckovis: 300mg/kvm (max 500 mg totaldos) |
Daglig dos: 50 mg/vad DAG 1–21 var 4:e vecka ELLER Veckovis: 300 mg total dos |
utsättning
|
Ixazomib 4 mg dag 1, 8, 15 i 28 dagars cykel, 3 mg dag 1, 8, 15 i 28 dagars cykel, 2,3 mg dag 1, 8, 15 i 28 dagars cykel.
Daratumumab tolereras ofta väl och kan ges i ordinarie dos.
Karfilzomib bör ges med försiktighet hos äldre patienter pga. hög risk för kardiovaskulär toxicitet.
Ovannämnda tabell är en allmän rekommendation. Individuell bedömning bör göras inför start av behandling, och kontinuerlig utvärdering av behandlingens effekt och toxicitet är ytterst viktig. Man får vara beredd att anpassa dosering beroende på effekt/toxicitet och livskvalitet.
Behandling av äldre patienter med njursvikt
Vid kraftigt nedsatt njurfunktion bör man i första hand välja läkemedel som inte behöver dosreduceras, dvs. bortezomib, thalidomid, daratumumab och steroider. (+++)
Vid akut njursvikt orsakad av myelom är det viktigt med behandling som ger snabb effekt för att snabbt förbättra njurfunktionen. Därför rekommenderas daratumumab och bortezomibinnehållande kombinationer, till exempel DVd. För övriga synpunkter på handläggning vid njursvikt hänvisas till avsnitt 15.3 Njursvikt.
Behandling av sköra patienter
Har patienten pancytopeni initialt rekommenderas daratumumab i kombination med bortezomib eller thalidomid. Daratumumab kan också ges som singelbehandling. G-CSF-stöd för att upprätthålla dosintensitet. Alternativa behandlingsregimer är bortezomib + steroider, thalidomid + steroider, eller kombinationen VTD. Alkylerare såsom melfalan och cyklofosfamid är svårdoserade vid pancytopeni och bör därför undvikas.
Behandling av mycket sköra patienter
Vid behandling av sköra patienter (t.ex. mycket gamla patienter, multipla komplicerande sjukdomar, pre-existerande neuropati av klinisk betydelse m.m.) kan man använda enbart bortezomib eller varannandagsadministrering av lenalidomid med steroidtillägg (se avsnitt 13.3 RD) och lägga till ytterligare preparat när man ser hur patienten tål behandlingen. Steroiddosen reduceras till dexametason 10–20 mg/vecka.
Initial behandling för yngre patienter där högdosbehandling planeras
Rekommendationer
- Patienter upp till 70 års ålder utan signifikant samsjuklighet bör få induktionsbehandling med kombination av anti-CD38 antikropp, proteasominhibitor, immunmodulerande läkemedel och kortison följt av högdos-melfalan och ASCT. (++++)
- För induktionsbehandling rekommenderas i första hand DVRD. (+++)
- För patienter med högrisk-cytogenetik, del(17p) rekommenderas dubbel/tandem-transplantation. (+++)
- Konsolidering med 2 cykler DVRD rekommenderas enligt Griffin-studien.
- Underhållsbehandling med lenalidomid (10–15 mg dag 1–21 i 28 dagars cykel) efter ASCT bör ges tills progress till patienter med normalriskcytogenetik eftersom det förlänger PFS och OS. (+++)
- Underhållsbehandling med kombination av lenalidomid och bortezomib tills progress kan övervägas till patienter med HR-cytogenetik, framför allt del17p eller t(4;14) (++). Vid intolerans till bortezomib kan underhållsbehandling med lenalidomid och karfilzomib eller daratumumab övervägas.
För patienter upp till 70 år och utan signifikant samsjuklighet är högdos-melfalan följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) standardbehandling, eftersom det visat förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med både konventionell cytostatikabehandling 2728 och behandling med mer moderna immunmodulerande preparat 2930. Värdet av en bra respons på den initiala behandlingen före högdosbehandling har varit omdiskuterat, men ett flertal studier tyder på att en förbättrad initial respons leder till förlängd progressionsfri överlevnad och i vissa studier även total överlevnad. Högdosbehandling medför risk för infertilitet, se avsnitt 17.11 Fertilitet.
Läkemedelskombinationer med fyra olika preparat rekommenderas inför ASCT. Data från randomiserade fas III-studier stödjer användningen av en kombination bestående av bortezomib plus dexametason plus ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) och tillägg av anti-CD38 antikropp. Sådana kombinationer är t.ex. daratumumab, lenalidomid, bortezomib och dexametason (DVRD) eller daratumumab, bortezomib, talidomid och dexametason (DVTD) 3132.
DVTD kan användas vid njursvikt och antal cykler bör begränsas. Byte till DVRD rekommenderas så snart njurfunktionen förbättras. Vid val av behandling bör man beakta att VTD-kombinationen med Dara kan ge upphov till bestående neuropati, vilket kan påverka patientens framtida behandlingsmöjligheter.
Behandlingsregimer
- DVRD, tillägg av anti-CD38 till VRD 32, bättre responsdata än VRD och mindre neuropati än DVTD.
Induktionsbehandling administreras under en kort period. Målet är att få bästa möjliga svar före stamcellsskörd och högdosbehandling (helst CR men god PR eller VGPR är acceptabelt). Normalt ges minst 4 cykler.
Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd
Vissa små variationer förekommer i Sverige vad gäller mobiliseringsbehandling, främst GCSF-tillförsel, målmängd stamceller samt vilken mängd stamceller som bör återföras vid högdosbehandling. Stöd finns för att dubbel högdosbehandling (efter bortezomibinnehållande induktionsbehandling) delvis kan överbrygga den negativa effekten av högriskkriterierna del(17p) 333435. Det finns inte stöd för att rekommendera dubbel högdosbehandling som första linjens behandling för standardriskpatienter. Målet är att samla tillräckligt med celler för att kunna ge två högdosbehandlingar, och minsta mängd stamceller att återföra är 2,0 x 106 CD34+-celler/kg kroppsvikt (++++). Hos patienter som är > 65 år gamla utan del(17p) räcker det men insamling för en ASCT. Hos patienter < 60 år där det planeras för dubbel högdosbehandling rekommenderas att man skördar patienten för 3 högdosbehandlingar. DVRD-konsolidering rekommenderas efter dubbel högdos hos patienter med högriskkriterier.
Mobiliseringsbehandling
Inför mobilisering bör patienten ha 1–3 veckors behandlingsfrihet. För mobilisering används cyklofosfamid 2 g/m2 i.v. följt av G-CSF eller enbart G-CSF enligt regionala anvisningar. Plerixafor kan användas på patienter där stamceller är svåra att mobilisera, efter lokala rutiner (+++).
Högdosbehandling
Engångsdos av melfalan 200 mg/m2 i.v. (MEL200) anses vara standardkonditionering, följt av stamcellsinfusion enligt lokala anvisningar. Dosen bör reduceras till 140 mg/m2 för patienter med GFR < 30 ml/min. Vid dubbel/tandemtransplantation ges MEL200 vid båda högdosbehandlingarna, som ges med 2 månaders mellanrum.
Konsoliderings- och underhållsbehandling
Den övervägande majoriteten av patienter med myelom får ny sjukdomsprogress redan inom några år efter ASCT. Detta har lett till ett stort intresse för att pröva konsolidering och/eller underhållsbehandling i syfte att förlänga PFS och OS. Medan konsolidering består av administrering av en behandling under en begränsad tid i avsikt att uppnå ett djupare svar efter ASCT, är underhållsbehandling en kontinuerlig eller långvarig behandling (2 år) med målet att upprätthålla behandlingssvaret som uppnåtts med ASCT. Underhållsbehandling och konsolidering startar vanligen inom 3 månader efter att stabil hematologisk rekonstitution uppnåtts.
Konsolideringsbehandling
I de randomiserade studier som undersökt DVRD och DVTD fick patienterna efter ASCT två konsolideringscykler med samma kombination (DVRD respektive DVTD) som använts vid induktion. Detta ledde till högre andel patienter med sCR- och MRD-negativitet efter avslutad konsolidering än efter ASCT 3637. Av denna anledning rekommenderas två konsolideringscykler efter ASCT. Det är dock viktigt att göra en toxicitetbedömning före start av konsolidering och en individuell bedömning kring olika läkemedelsdoser.
Underhållsbehandling
Lenalidomid: Tre studier visar att underhållsbehandling med lenalidomid jämfört med ingen behandling ger en påtaglig förlängning av PFS, medan OS var signifikant förlängd i endast en av studierna 38394041. En meta-analys av dessa tre studier 384041 har dock visat en signifikant förlängning av OS för de patienter som erhöll underhållsbehandling 42. Effekten är bäst dokumenterad för patienter med normalrisk-cytogenetik. Optimal behandlingsduration är inte studerad i randomiserade studier. Nyligen presenterades långtidsuppföljning från en randomiserad fas III-studie där kontinuerligt lenalidomidunderhåll > 3 år associerades med längre PFS 43. Även retrospektiva data talar för att behandling tills progress leder till längre PFS och OS 44. Toxiciteten är måttlig.
Daratumumab: I CASSIOPEIA studie (DVTD vs VTD) randomiserades patienterna efter avslutad konsolidering till två års underhåll med daratumumab var 8:e vecka eller observation. PFS var signifikant längre för hela kohorten men när man gjorde separat analys enbart på patienterna i DVTD armen sågs ingen PFS skillnad mellan daratumumabunderhåll och observation 36.
Ixazomib: Underhållsbehandling med ixazomib efter ASCT är undersökt i en stor randomiserad studie. Ixazomib förlängde mediantiden till start av behandling från 27,6 månader till 33,1 45 men visade ingen OS vinst 46.
Patienter med högriskmyelom
Bortezomib: Underhållsbehandling med bortezomib (1,3 mg/m2 varannan vecka i 2 år) har i en fas 3 studie47 efter bortezomib baserad induktion och ASCT visat överbrygga den negativa effekten av del(17p) i OS men inte denna av t(4;14). 8-års OS för patienter med och utan del 17p var 52 % vs 54 %. Real world data från patienter med del(17p) eller t(4;14) myelom talar också för förlängd PFS med bortezomib-underhåll (++) 48.