Understödjande vård
Bisfosfonatbehandling och annan osteoklasthämning
Rekommendationer
Profylaktisk behandling med intravenös bisfosfonat ska ges vid nydiagnostiserat symtomatiskt myelom, med eller utan skelettdestruktioner, och utan allvarlig njurfunktionsnedsättning (++++).
I första hand rekommenderas zoledronat 4 mg i.v. var 4:e vecka. Alternativt kan pamidronat 30 mg ges var 4:e vecka. Vid kreatininstegring rekommenderas försiktighet, med dosreduktion enligt FASS, eller att avstå från behandling.
Bisfosfonater bör inte ges vid CrCL < 30 ml/min (+++) och denosumab 120 mg s.c. var 4:e vecka kan i dessa fall övervägas. Njurfunktion bör följas regelbundet. Tillskott med kalcium/D-vitamin bör ges vid behandling med zoledronat eller denosumab.
Behandling bör ges i minst 2 år (++). Vid CR efter högdosbehandling kan kortare behandlingstid övervägas. Vid progress av myelomsjukdom bör bisfosfonatprofylax återupptas (+).
Tandläkare bör bedöma tandstatus och åtgärda infektionsfoci innan start av profylax-behandling. Uppehåll behöver inte göras vid käkkirurgiskt ingrepp. Under pågående profylax bör behandlande läkare vara observant på risken för osteonekros. Om osteonekros uppträder ska bisfosfonatbehandlingen avbrytas.
Bisfosfonatprofylax ska inte ges vid nydiagnostiserat asymtomatiskt myelom (++++)
Klodronat p.o., pamidronat i.v. och zoledronsyra i.v. minskar skelettsmärta, samt minskar incidensen av och förlänger tiden till skelettrelaterade händelser (SRE) vid symtomatiskt myelom 124125126. Det har gjorts två större randomiserade studier där två bisfosfonatpreparat jämförts. I den ena jämfördes i.v. pamidronat med i.v. zoledronat 127. Effekten på skelettsmärta och SRE var likvärdig för de två preparaten. I den andra jämfördes i.v. zoledronat med p.o. klodronat.
SRE var signifikant färre och OS förlängd i den zoledronatbehandlade gruppen. Skillnad sågs både hos patienter med och utan skelettdestruktioner på slätröntgen 128. Skillnad i OS har dock inte setts i någon direkt jämförande studie mellan zoledronat och pamidronat. Två doser av pamidronat, 90 mg vs 30 mg, har jämförts i en randomiserad studie. Ingen skillnad sågs 129.
Optimal behandlingstid med bisfosfonat är inte känd. I de randomiserade placebokontrollerade studierna gavs bisfosfonat i högst två år, varför detta rekommenderats. I MRC-IX-studien gavs emellertid zoledronat till progress. Värdet av detta är inte utvärderat 128.
Bisfosfonatbehandling kan leda till käkosteonekros (BONJ). Risken är större vid i.v. än p.o. behandling 128. Förebyggande tandvård före behandlingsstart minskar risken. Om tandextraktion eller andra käkkirurgiska ingrepp behöver göras efter det att bisfosfonatprofylax startats finns inga belägg för att uppehåll med i.v. profylax är av värde eftersom bisfosfonaterna finns kvar i åratal i skelettet 130131.
Optimal tidpunkt för start av i.v. bisfosfonatprofylax är oklar. I ett par bisfosfonatstudier har patienter med asymtomatisk sjukdom inkluderats 132133. Möjligen sågs en viss skelettskyddande effekt men i övrigt påverkades inte progress till behandlingskrävande sjukdom.
De kväveinnehållande bisfosfonaterna pamidronat och zoledronat kan ge tubulär skada och försämra njurfunktionen. Risken är störst om den rekommenderade dosen eller infusionshastigheten överskrids 124134135136. Vid skelettsjukdom och samtidig svår njursvikt kan denosumab övervägas 137. Denosumab är en monoklonal antikropp som binder RANKL och hämmar aktiveringen av dess receptor och påverkar på det sättet osteoklast funktion och överlevnad. Effekten upphör snabbt vid terapiavbrott jämfört med bisfosfonaterna. Denosumab har i en jämförande studie med zoledronat visat likvärdig effekt att förhindra skeletthändelser. Denosumab ges som s.c. injektion var 4:e vecka och har mindre renal toxicitet än bisfosfonater, men har inte tillräckligt utvärderats vid creatinin-clearance understigande 30 ml/min 137.
Infektionsprofylax
Rekommendationer
- Antibiotikaprofylax mot bakteriella infektioner rekommenderas inte annat än i undantagsfall. (+++)
- Peroralt aciklovir 400 mg x 2 alternativt valaciklovir 250 mg x 2 bör ges som profylax mot herpes zoster under behandling med bortezomib eller karfilzomib och under 3 månader efter högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation. Dosreduktion vid nedsatt njurfunktion. (+++)
- Trimetoprim-sulfametoxazol 80 mg/400 mg p.o. bör ges som PCP-profylax vid behandling med kortison i dos motsvarande prednison 20 mg eller mer per dag givet i minst 4 veckor och under 3–6 månader efter högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation. Vid sulfaöverkänslighet bör man använda oral suspension atovakvon 750 mg x 2 eller inhalation pentamidin 300 mg en gång per månad. (++)
- Immunglobulinbehandling vid hypogammaglobulinemi kombinerat med återkommande bakteriella (luftvägs-)infektioner bör övervägas efter individuell bedömning av varje patient. Immunglobulin kan ges intravenöst (IVIG) var 3–4:e vecka eller subkutant (SCIG) varje vecka. Olika doseringar kan användas. Utvärdering efter 6–12 månader och då eventuellt dosjustering. (++)
- Behandling med immunterapi ger oftast total förlust av immunglobuliner och dessa patienter bör få profylaktisk behandling med immunglobuliner och screenas för oppurtunistiska virusinfektioner vid infektonssymptom (++)131138.
- Årlig influensavaccination bör ges, men den skyddande effekten anses nedsatt. (+)
- Pneumokockvaccination bör övervägas, men den skyddande effekten anses nedsatt. Konjungatvaccin rekommenderas i första hand (pcv20). (+)
- Efter högdosbehandling/ASCT bör revaccination för tetanus, difteri och polio ges med 3 injektioner, med start 6 månader efter behandlingen samt revaccinering med en dos pneumokockvaccin. (++)
Infektioner är en vanlig komplikation till myelom och under myelombehandlingar. Infektionsrisken är ökad redan tidigt i sjukdomsförloppet på grund av hypogammaglobulinemi samt försämring av lymfocytfunktion och plasmacellsfunktion. Risken är störst de första två månaderna av induktionsbehandlingen men en ny topp ses vid ett mer avancerat skede av sjukdomen. Vanligaste bakteriella agens är Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae och gramnegativa bakterier 139. Vid misstanke om infektion bör man efter odlingar sätta in bredspektrumantibiotika med täckning för kapselförsedda och gramnegativa bakterier.
Behandling med bi-specifika antikroppar och CAR-T-celler kan leda till immunsuppression som liknar den efter allogen stamcelltransplantation. Vid infektionssymptom bör man ha låg tröskel för att utreda för opportunistiska virusinfektioner och PCP. Monitorering av CMV kan vara av värde.
Antibakteriell profylax
Användande av primär antibiotikaprofylax är kontroversiellt och rutinmässigt användande kan inte rekommenderas 140. Undantag kan utgöra patienter med predisponerande samsjukligheter och dålig benmärgsreserv.
Profylax mot reaktivering av varicella-zostervirus
En ökad risk för herpes zoster (reaktivering av varicella-zostervirus, VZV) har påvisats vid behandling med proteasominhibitorer 141142. Antiviral profylax bör ges vid behandling med bortezomib, karfilzomib, ixazomib och daratumumab samt efter högdosbehandling/ASCT. Aciklovir 143 och valaciklovir 144 är fullgoda profylaxalternativ.
Profylax mot pneumocystis jirovecii
Profylax mot pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) bör ges efter högdosbehandling/ASCT 142 och får övervägas när man använder en behandlingsregim innehållande en kortisondos motsvarande prednison 20 mg eller mer per dag (motsvarande dexametason 20 mg/vecka) under minst fyra veckor 145. Peroralt trimetoprim-sulfa är rekommenderat förstahandsval som PCP-profylax, eftersom det nära nog eliminerar insjuknande i PCP hos immunsupprimerade patienter 146. Vid sulfaöverkänslighet är oral suspension atovakvon eller pentamidininhalation effektiva alternativ 145.
Pentamidininhalation kräver av säkerhetsskäl särskilt anpassade lokaler varför tillgängligheten i landet är begränsad.
Immunglobulinbehandling
Profylaktisk immunglobulinbehandling bör övervägas vid kombinationen hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella (luftvägs)infektioner eftersom detta minskar insjuknande i svåra infektioner 147. Däremot finns inget skäl att ge immunglobulinprofylax till patienter med enbart hypogammaglobulinemi i frånvaro av återkommande infektioner. En individuell bedömning av varje patient måste göras och effekten av insatt behandling utvärderas för beslut om fortsatt behandling ska ges. Immunglobulin kan ges intravenöst eller subkutant. Olika doseringar kan användas. Ett vanligt behandlingsmål kan vara polyklonalt IgG på 4g/l.
Patienter som behandlas med bi-specifika antikroppar eller CAR-T-celler, där man förväntar sig en total förlust av immunglobuliner bör behandlas profylaktiskt med immunglobuliner för att minska risken för infektioner.
Vaccinationer
Influensavaccination bör ges årligen, men antikroppssvar och skyddande effekt anses nedsatt vid myelom 148149. Därför bör vaccination av närstående och sjukvårdspersonal rekommenderas som ytterligare preventiv strategi. 150. Covid-19 vaccin bör ges 1–2 x/år enligt rekommendationer för immunsupprimerade., se Folkhälsomyndighetens rekommendationer. Vaccination mot pneumokocker anses av Socialstyrelsen vara av värde för vissa riskgrupper som patienter med lymfom, Hodgkins sjukdom m.fl. och patienter med immunosuppressiv behandling. Studier på polysakkaridvaccin visar låga nivåer av skyddande antikroppar både före och efter vaccination med pneumokockvaccin av polysakkaridtyp hos myelompatienter 149151. Detta innebär att myelompatienter ska erbjudas konjungatvaccin, som PCV20. Är man tidigare vaccinerat med PCV13 och/eller PPV23 ska man vänta 1 år innan revaccinering med PCV20, se Folkhälsomyndighetens rekommendationer. Efter högdosbehandling/ASCT bör man ge revaccination för tetanus, difteri och polio, samt pneumokocker.
Njursvikt
Patienter med njursvikt, där myelom misstänks vara bakomliggande orsak, ska handläggas skyndsamt. Snabbt och adekvat omhändertagande kan förhindra bestående njurskada. Cirka 20 % av patienterna med nydiagnostiserat myelom har njursvikt med GFR < 30 ml/min. Den vanligaste orsaken är toxisk effekt av monoklonala lätta kedjor, vilka kan skada njuren genom utfällning i tubuli (myelomnjure). Andra plasmacellsrelaterade orsaker till njursvikt är amyloidos och light chain deposit disease. Bidragande faktorer till njursvikt kan vara hyperkalcemi, dehydrering, infektion och behandling med nefrotoxiska läkemedel. Njursvikt vid diagnos är associerad med ökad risk för död inom 2 månader. Bestående njursvikt är prognostiskt ogynnsam, däremot föreligger motstridiga uppgifter om reversibel njursvikt är prognostiskt ogynnsam eller inte.
Handläggning vid akut njursvikt
- Hydrera, eftersträva urinmängder > 3 l/dygn.
- Ge högdos-steroider, t.ex. dexametason 40 mg/dag p.o.
- Behandla myelomsjukdomen.
- Behandla eventuell infektion.
- Behandla eventuell hyperkalcemi.
- Behandla eventuell hyperurikemi.
- Undvik nefrotoxiska läkemedel såsom aminoglykosider och NSAID-preparat.
- Undvik i.v. röntgenkontrastmedel.
I utvalda fall kan alkalisering av urin övervägas, t.ex. vid hyperurikemi. Det är tveksamt om alkalisering skyddar tubuli mot skada av lätta kedjor 152och vid hyperkalcemi har alkalisering ingen plats.
Om njurfunktionen inte snabbt förbättras av ovanstående åtgärder – konsultera en njurspecialist.
För val av behandlingsregim hänvisas till behandlingsavsnitten för yngre respektive äldre patienter. Läkemedel som kan ges utan dosreduktion vid svår njursvikt är bortezomib, talidomid, bendamustin, pomalidomid, doxorubicin, daratumumab och steroider. Cyklofosfamid och ixazomib kan ges i reducerad dos. Melfalan och lenalidomid bör undvikas vid akut svår njursvikt.
Hemodialys startas på gängse indikation efter bedömning av en njurspecialist. Värdet av extra högpermeabelt dialysmembran är dåligt belagt.
Plasmaferes för behandling av njursvikt pga. myelomnjure har ingen påvisad effekt 153.
Handläggning vid kronisk njursvikt
Handläggning i samråd med en njurspecialist rekommenderas. Vid dialyskrävande sjukdom är såväl hemodialys som peritonealdialys tänkbara alternativ. Vid kvarstående grav njursvikt trots välbehandlad myelomsjukdom i platåfas kan njurtransplantation i vissa fall vara ett lämpligt behandlingsalternativ.
Specifik myelombehandling ges enligt riktlinjerna i behandlingsavsnitten för yngre respektive äldre patienter, dock med hänsyn till graden av njurfunktionsnedsättning vid dosering.
Talidomid, bortezomib, bendamustin, pomalidomid, doxorubicin och steroider kan ges utan dosreduktion även vid dialyskrävande sjukdom. Lenalidomid och ixazomib reduceras enligt rekommendationerna i FASS. Melfalan har en delvis njurfunktionsberoende elimination med stor interindividuell variation. Vid GFR < 30 ml/min bör melfalandosen i första kuren reduceras till 75 % av normaldosen, dvs. 3 i stället för 4 dagars behandling. Högdosbehandling med melfalan och efterföljande stamcellsstöd är möjlig att utföra även vid dialyskrävande njursvikt.
Morbiditeten och mortaliteten ökar dock signifikant vid svår njursvikt. Dosreduktion av melfalan till 100–140 mg/m2 rekommenderas vid GFR < 30 ml/min. Vid stamcellsmobilisering kan endast G-CSF ges som alternativ till cyklofosfamid i kombination med G-CSF.
Vid svår kronisk njursvikt och förväntad överlevnad > 5 år kan njurtransplantation övervägas.
Hyperkalcemi
Hos ca 1/3 av myelompatienterna uppkommer någon gång under sjukdomsförloppet hyperkalcemi, vilken kan vara symtomatisk eller asymtomatisk.
Mild hyperkalcemi (S-Ca < 2,9 mmol/l eller joniserat Ca < 1,45 mmol/l)
- Oral rehydrering kan vara tillräckligt.
Ge kortison doserat enligt den behandlingsregim mot myelom som planeras. Sänkning av S-Ca förväntas efter 3–4 dagar.
Starta specifik myelombehandling.
Måttlig eller svår hyperkalcemi (S-Ca ≥ 2,9 mmol/l eller joniserat Ca ≥ 1,45 mmol/l)
- Intravenös rehydrering (till exempel NaCl). Ge vid behov diuretika i.v.
Ge kortison i doser som vid planerad myelombehandling. Starta specifik myelombehandling.
Ge i.v. bisfosfonat, doserat enligt FASS. Signifikant sänkning av Ca-nivå kan förväntas efter 1–2 dygn med maximal effekt efter 3–7 dygn vid hyperkalcemi pga. malignitet. Möjligen är zoledronat mer effektivt än pamidronat vid behandling av hyperkalcemi pga. malignitet 154.
Svår, symtomgivande hyperkalcemi
Vid svår, symtomgivande hyperkalcemi där snabb sänkning av S-Ca är önskvärd kan i.v. kalcitonin (Miacalcic®) ges, doserat enl. FASS, i väntan på effekt av övriga insatta åtgärder. Behandlingseffekten är kortvarig (timmar), och upprepade infusioner krävs i väntan på effekt av övriga vidtagna åtgärder mot hyperkalcemin.
Anemi
Vid myelomdiagnosen har 2/3 av patienterna anemi. Genesen är multifaktoriell och andra icke-myelomrelaterade anemiorsaker såsom brist på järn eller vitaminer bör uteslutas innan anemin börjar behandlas.
Anemin kan behandlas med blodtransfusion eller med erytropoesstimulerande läkemedel (ESA). Myelomspecifik behandling kan i sig påverka Hb-nivån varför behandlingseffekten bör avvaktas innan behandling med ESA inleds. Behandling med ESA ger en signifikant högre Hb-ökning vid canceranemi än vad cytostatikabehandling gör ensamt (++++), samt reducerar behovet av blodtransfusioner.
Behandling med ESA bör övervägas vid Hb < 100 g/l med mål-Hb ≤ 120 g/l (+++). Vid Hb över 120 g/l sätts ESA ut och sätts in igen när Hb är < 120 g/l med ESA-dosen reducerad med 25 %. Om ingen effekt på blodvärde eller transfusionsbehov ses efter 6–8 veckors behandling med ESA sätts detta ut (++++).
Ett alternativ till ESA är blodtransfusion. De registrerade ESA-preparaten är likvärdiga vad gäller effekt och säkerhet (++++).
Venös tromboembolism
Rekommendationer
- När man bedömer behovet och väljer typen av trombosprofylax görs en avvägning mellan: (++)
- individuella riskfaktorer (övervikt, tidigare tromboemboli, förekomst av centrala katetrar, samsjuklighet, operativa ingrepp, behandling med erytropoetin och ärftliga koagulationsdefekter)
- myelomrelaterade riskfaktorer (hyperviskositet)
- behandlingsrelaterade riskfaktorer (högdos av steroider, talidomid, lenalidomid, pomalidomid, behandling med kombinationer med flera cytostatika).
- Om patienter behandlas med talidomid, lenalidomid eller pomalidomid i kombination med högdos-steroider, doxorubicin eller med kombinationscytostatika, eller om två eller fler individuella eller myelomrelaterade riskfaktorer föreligger, rekommenderas LMWH eller DOAC. I övriga fall rekommenderas ASA. (+++)
- Profylax bör oftast ges under hela behandlingen. (++)
- Försiktighet måste iakttas hos patienter med njursvikt eller trombocytopeni, eftersom profylaxen kan behöva dosjusteras.
- Om rekommenderad antikoagulantiabehandling är svår att genomföra kan ASA (T. Trombyl 75 mg/dag) vara ett alternativ.
- Vid trombocytopeni (TPK< 50) bör VTE-profylax inte ges rutinmässigt. (++)
- VTE under pågående behandling med talidomid, lenalidomid eller pomalidomid:
- VTE handläggs på sedvanligt sätt. Om myelombehandlingen bedöms ha effekt rekommenderas kort behandlingsuppehåll i myelombehandlingen under några dagar och sedan kan denna fullföljas planenligt. Antikoagulantiabehandling rekommenderas så länge myelombehandlingen pågår. (++)
Patienter med myelom löper ökad risk att drabbas av venös tromboembolism (VTE) jämfört med den övriga befolkningen. Risken är störst när talidomid eller lenalidomid ges i kombination med högdos-dexametason eller vid kombinationsbehandling med cytostatika. Risken är låg vid singelbehandling med talidomid eller lenalidomid. Individuella riskfaktorer som tidigare VTE, övervikt, associerade sjukdomar och immobilisering är av betydelse.
Två randomiserade studier har undersökt vilken som är den bästa profylaxbehandlingen mot VTE hos patienter med myelom som behandlats med talidomid eller lenalidomid 155156. Ingen signifikant skillnad noterades mellan Waran, lågmolekylärt heparin (LMWH) och acetylsalicylsyra (ASA). Risken för blödning verkar vara högst vid fulldos Waran. I en metaanalys med > 1 000 myelompatienter har man sett mindre VTE utan ökad blödningsrisk med DOAC jämfört med ASA 157.
Inga jämförande studier för bästa trombosprofylax finns hos patienter som behandlas med pomalidomid. Det är dock rimligt att följa samma riktlinjer som vid talidomid/lenalidomid-behandlade patienter.
Perkutan vertebroplastik
Rekommendationer
Perkutan vertebroplastik (PVP) bör övervägas som komplement eller alternativ för behandling av svår smärta vid kotkompressioner eller osteolytiska kotmetastaser hos patienter som inte svarar på konventionell medicinsk behandling. (+)
Perkutan vertebroplastik (PVP) bör övervägas som ett komplement eller alternativ för behandling av svår smärta vid kotkompressioner eller osteolytiska kotmetastaser hos patienter som inte svarar på konventionell medicinsk behandling eller i de fall där patienten avböjer ett kirurgiskt stabiliserande ingrepp.
PVP är ett mindre perkutant ingrepp som innebär injektion av bencement i en kota under genomlysning i syfte att smärtlindra eller stabilisera kotan [158]. För patienter med kotmetastaser i halsryggen kan PVP leda till möjlighet att avveckla hård halskrage. Myelompatienter kan få snabb och bestående smärtlindring efter PVP 159.
Risken för komplikationer ligger på 3–5 %. Enstaka allvarliga komplikationer som cementembolier till lungorna och även dödsfall har rapporterats. Cementläckage i spinalkanalen är oftast asymtomatiskt, men kan ge påverkan på ryggmärgen eller nervrötterna. En lyckad PVP-behandling innebär, förutom snabb smärtlindring, förbättrade möjligheter till mobilisering av patienten, minskat behov av morfinanalgetika och ökad livskvalitet 159160. Tillgängligheten av PVP i landet är begränsad.
Ryggmärgskompression
Rekommendationer
Vid misstanke om ryggmärgskompression bör akut MRT helrygg alternativt DT helrygg utföras. (++)
Dexametason 40 mg per dag bör insättas omgående alternativt annan kortikosteroid i ekvipotent dos. (+)
Lokal strålbehandling till slutdos 30 Gy i 10 fraktioner bör startas inom 24 timmar från diagnos och är förstahandsbehandling vid mjukdelssjukdom. (++)
Akut dekomprimerande kirurgi bör alltid övervägas. (++)
Ryggmärgskompression kan orsakas av plasmocytom eller skelettlesioner som trycker mot ryggmärgen. Den kliniska bilden varierar beroende på nivån av ryggmärgskompressionen, utbredningen av myelomförändringen och med vilken hastighet kompressionen uppstått. Vanligtvis ses ryggsmärta, nedsatt känsel, domningar, svaghet i extremiteter, gångsvårigheter eller sfinkterstörning av urinblåsa och tarm. Ryggmärgskompression är en medicinsk akutsituation som kräver diagnostik och insatt behandling inom 24 timmar.
Vid misstanke om ryggmärgskompression hos en myelompatient bör i första hand akut MRT helrygg utföras 161162. Om MRT inte är tillgängligt eller kontraindikerat bör i stället akut DT helrygg göras. Redan vid klinisk misstanke om ryggmärgskompression startas behandling med steroider 69. Diskussion bör omgående ske med ryggkirurg eller neurokirurg (beroende på lokal expertis) och med strålbehandlingsläkare om val av lämplig behandling.
Lokal strålbehandling är förstahandsval vid mjukdelssjukdom (extraskelettalt plasmocytom) och bör inledas inom 24 timmar från diagnos. 10 x 3 Gy är en strålbehandlingsregim som tillämpats på myelompatienter 163. Vid uttalad motorisk påverkan, progredierande symtom trots kortikosteroider eller om strålbehandling inte kan startas inom 24 timmar bör dekomprimerande kirurgi övervägas. Om ryggmärgskompressionen orsakas av benfragment som inkräktar på spinalkanalen bör akut dekompression med kirurgi övervägas 131.