Behandling av återfall
Behandling av icke-symtomgivande återfall
Vid icke-symtomgivande återfall av sjukdomen bör patienten endast följas med tätare kontroller och behandling avvaktas.
Behandling av symtomgivande återfall
Rekommendationer
Vid behandling av tidigt symtomgivande återfall (< 3 år) efter avslutad behandling bör ny typ av individualiserad behandling erbjudas. Om > 6 månader förflutit sedan senaste dosen Rituximab, kan Rituximab ingå i behandlingen.
Vid behandling av sent symtomgivande återfall (> 3 år) kan man överväga att upprepa primärbehandlingen.
De preparat och kombinationer som rekommenderas till tidigare obehandlade patienter används även vid återfall. Hänsyn tas alltid till sjukdomspresentation, samsjuklighet samt tidigare given behandling.
Rekommenderade regimer vid återfall annat än den givna primära behandlingen:
- R-Bendamustin (+++)
- DRC (+++)
- Bortezomib ensamt eller i kombination med steroider och Rituximab (BDR), i kombination med steroider och Cyklofosfamid eller i kombination med DRC (+++)
- Klorambucil – I undantagsfall till särskilt sköra patienter som symtomlindrande behandling (++)
- BTK-hämmarna Ibrutinib och Zanubrutinib är effektiva och tillgängliga behandlingsalternativ vid WM (+++). Då läkemedlen idag inte ingår i läkemedelsförmånen kan generella rekommendationer om dess användning inte ges, men baserat på god dokumentation och erfarenhet samt en begränsad patientgrupp rekommenderas preparaten av vårdprogramgruppen. Tillägg av rituximab till BTK-hämmare rekommenderas generellt inte (+++).
BTK-hämmare
Två hämmare av brutons tyrosinkinas (BTK) har indikation WM, som primärterapi såväl som behandling vid återfall. Ibrutinib är indicerat som monoterapi eller i kombination med rituximab och zanubrutinib är indicerat som monoterapi. Internationellt är ibrutinib och zanubrutinib väletablerade behandlingsalternativ. Inget av läkemedlen är subventionerat för behandling av WM i Sverige och ingår således inte i läkemedelsförmånen för WM varför generella rekommendationer inte kan ges i dessa riktlinjer. 2021 gjorde NT‑rådet bedömningen att det inte behövs någon kostnadseffektivitets-beräkning för Ibrutinib då preparatet numera är en väletablerad behandling till denna förhållandevis begränsade patientgrupp. Därefter har även zanabrutinib tillkommit. Preparaten kan därför rekommenderas av vårdprogramgruppen, men den ekonomiska hanteringen varierar mellan olika regioner.
En pågående, randomiserad studie på 148 obehandlade patienter i Storbritannien jämför DRC mot Ibrutinib+Rituximab (RAINBOW-studien). I övrigt saknas prospektiva data som jämför BTK-hämmare mot kemoimmunoterapi.
I registreringsstudien för behandling av patienter med återfall av WM (63 patienter med median två tidigare behandlingslinjer) visade Ibrutinib på höga svarsfrekvenser (ca 90 %). Uppföljande data efter fem år visar att median PFS ännu inte är nådd 6768. Ibrutinib är således en effektiv behandling vid återfall av WM.
Ibrutinib som primärbehandling är undersökt i en studie på 30 patienter med svarsfrekvens på 100 % och PFS efter fyra år på 76 %. 69 Ibrutinib är även godkänt i kombination med rituximab. I registreringsstudien på 150 patienter (varav 90 tidigare obehandlade) randomiserade till kombinationen ibrutinib+rituximab jämfört med rituximab ensamt, sågs höga svarsfrekvenser för kombinationsbehandlingen. Huruvida rituximab tillför något till behandlingen med ibrutinib är oklart och rekommenderas därför inte för närvarande. 70 Flera studier som undersöker ibrutinib i kombination med andra läkemedel pågår (se avsnitt 11.4)
En andra generationens BTK-hämmare, zanubrutinib som monoterapi är undersökt i tre studier, både som primär- och återfallsbehandling. 7172 Mest omfattande är den s.k. ASPEN-studien, i vilken 201 WM-patienter randomiserades 1:1 till ibrutinib eller zanubrutinib. Både patienter som fick primärterapi och patienter med återfall var inkluderade. I studien såg man likvärdig behandlingseffekt, men generellt färre biverkningar som t.ex. förmaksflimmer i zanubrutinib-armen. Neutropeni (men ingen ökad infektionsfrekvens), var dock vanligare vid behandling med zanubrutinib.
BTK-hämmare hämmar trombocytfunktionen och ger ökad risk för blödning. Läkemedlen ska därför sättas ut 3–7 dagar före kirurgiskt ingrepp, beroende på ingreppets storlek 7374. Ökad risk för förmaksflimmer och hypertoni är välkända biverkningar, speciellt hos patienter med känd hjärt-kärlsjukdom. Blodtrycket bör kontrolleras regelbundet. Om patienten utvecklar dessa biverkningar kan behandlingen fortgå om adekvat frekvensreglering och antihypertensiv behandling uppnås. Behandling med Waran eller andra K-vitaminantagonister tillsammans med BTK-hämmare bör undvikas. Eventuell antikoagulationsbehandling vid förmaksflimmer måste värderas individuellt med hänsyn till bl.a. CHAD-VASc-score, blödningsrisk och WM sjukdomen. Läkemedel som kraftigt eller måttligt hämmar CYP3A4 kan öka exponeringen för BTK-hämmare och bör noga övervägas i varje enskilt fall. Sannolikt är andra generationens BTK-hämmare att fördra ur biverkningshänseende. Interaktionsprofilen är mer gynnsam för zanubrutinib än för ibrutinib 7576.
Vid tillfällig utsättning BTK-hämmare kan M‑komponenten stiga, men sjunker igen vid återinsättning. Vid permanent utsättning av BTK-hämmare p.g.a. sjukdomsprogress eller toxicitet kan man få en snabb stegring av IgM M-komponenten (rebound). Man bör därför inte vänta för länge med att starta nästa behandlingslinje 77. Dosreduktion av BTK-hämmare rekommenderas inte rutinmässigt, men ”real-life”-data talar för att det är ett alternativ vid oacceptabla biverkningar 757678. Vid intolerans, men inte resistens, mot en BTK-hämmare kan byte till en annan ofta fungera bra.
Vid behandling med BTK hämmare bör en individuell bedömning göras avseende risk för biverkningar som blödningsrisk och risk för kardiovaskulära biverkningar liksom hänseende till interaktioner med annan läkemedelsbehandling. Vid behandling av Bing Neels syndom finns mest data för ibrutinib (se avsnitt 6.2.3).
Mutationsstatus inverkan på behandlingssvar
Analys av MYD88 rekommenderas ur differentialdiagnostiskt hänseende på alla patienter vid diagnos. Mutationen har även prognostisk betydelse, de sällsynta patienter som saknar mutation i MYD88 s.k.”wild type” har kortare överlevnad och högre risk för transformation.
Analys av CXCR4 rekommenderas inte rutinmässigt. Förekomst av mutationen i genen är associerat med mer aggressiv sjukdomsbild (se avsnitt 8.5), men har ingen påverkan på överlevnad.
De patienter som är ”wild type” för MYD 88, men även patienter med CXCR4-mutation har ett långsammare och/eller sämre behandlingssvar med BTK-hämmare. Motsvarande utfall av kemoimmunoterapi är mer oklart (i de studier som ligger till grund för användande av DRC och BR utfördes inte dessa mutationsanalyser) 7579. Om man ämnar behandla sin patient med MYD88 ”wild type” med BTK-hämmare finns data som talar för att Ibrutinib i monoterapi bör undvikas, men att tillägg Rituximab till Ibrutinib kan fungera bättre 707580. Vid monoterapi är Zanubrutinib troligen att föredra framför Ibrutinib.
Det finns data som talar för att mutation i TP53 har en negativ inverkan på prognos 81. I dagsläget är det oklart hur TP53 påverkar behandlingsval varför TP53 mutationsscreening inte rekommenderas rutinmässigt.
Behandlingar som inte är godkända för behandling av WM
Många läkemedel har med varierande framgång undersökts vid WM. Ett problem vid WM är att data i regel kommer från mindre fas II studier, få randomiserade studier finns. I regel saknas ännu långtidsdata. WM är i de flesta fall en sjukdom med god prognos och som i regel svarar bra på behandling. Därför är det särskilt viktigt att inte utsätta patienterna för onödig toxicitet. Ökad förståelse för orsakerna till utveckling av WM har lett till studier av läkemedel som påverkar tumörcellerna via specifika verkningsmekanismer. Flera studier med nya läkemedel och läkemedelskombinationer pågår och kan komma att ändra behandlingen av WM de närmaste åren 8283.
Behandlingar som finns tillgängliga i Sverige för annan diagnos än WM samt behandlingar som numera sällan används vid WM
Andra generationens BTK hämmaren Acalabrutinib är effektiv vid behandling av WM, men är inte godkänt för behandling av WM. Långtidsdata saknas liksom jämförande data mot Ibrutinib 84.
BCL2-hämmaren Venetoclax (WM uttrycker i regel BCL2) har i en fas II studie på 30 patienter med återfall WM (varav hälften behandlade med Ibrutinib) en svarsfrekvens på nära 90 %. CXCR4-mutation, vilket förelåg hos mer än hälften av patienterna, påverkade inte utfallet av behandlingen 85.
Proteasomhämmarna carfilzomib (++) 86 och ixazomib (++) 87 har i studier (ensamt eller i kombination med rituximab och eller dexametason) visat aktivitet mot WM med acceptabla biverkningsprofiler. Då IgM-M-komponent kan leda till neuropati är proteazomhämmare med mindre uttalad neuropati som biverkan teoretiskt attraktiva alternativ 86.
Fludarabin användes tidigare vid WM, men p.g.a. betydande toxicitet och bättre behandlingsalternativ används det numera i stort sett inte alls vid WM. Fludarabin kan ges som singelbehandling eller i kombination med Cyklofosfamid (FC) och/eller Rituximab (FCR) 8889. Fludarabin är benmärgstoxiskt och kan ge långvarig benmärgshämning med sekundära infektionskomplikationer 90 och risk för sekundära hematologiska maligniteter 91. Fludarabin ska inte ges till de patienter som senare kan bli kandidater för högdosbehenadling p.g.a. dess stamcellsskadande effekt. Profylax mot herpesvirus, Pneumocystis jiroveci och i utvalda fall mot svamp rekommenderas och ges enligt lokala riktlinjer.
Immunmodulerare såsom lenalidomid (++) 92 och talidomid (+) 93 har i mindre studier visat behandlingseffekt men i många fall med sämre biverkningsprofil. Detsamma gäller mTORhämmaren everolimus 94 (+++).
PI3Kδ-hämmaren Idelalisib har effekt mot WM, men med uttalad toxicitet 9596. Det samma gäller inte förvånande när det kombineras med Obinituzumab 97.
13 patienter med relapserad/refraktär WM som behandlades med CD38 monoklonala antikroppen Daratumumab visade på något oväntat blygsam effekt (WM uttrycker i hög grad CD38) 98.
Flera studier med tidsbegränsade kombinationsbehandling pågår. I huvudsak är det BTK-baserade kombinationer som undersöks. En studie där Ibrutinib kombinerades med Venetoclax var mycket effektiv, men fick avbrytas i förtid p.g.a. flera fall av ventrikulära arytmier. Kombinationen bör undvikas till WM-patienter. Många studier på kombinationsbehandlingar med BTK-hämmare pågår; ex. ibrutinib+bortezomib+rituximab (ECWM-2-studien), acalabrutinib+bendamustin+rituximab (BRAWM-studien), zanubrutinib+bendamustin+rituximab, pirtobrutinib+venetoklax, ibrutinib +/- carfilzomib (CZAR-1-studien) m.fl. Långtidsdata och jämförelse med etablerade behandlingar saknas än så länge. 7599
Behandlingar som inte finns tillgängliga.
Ännu ej tillgängliga icke kovalenta BTK-hämmare som pirtobrutinib (BRUIN-studien) och nemtabrutinib har i fas2-studier visat effekt vid behandling av WM, även efter progress under behandling med kovalent BTK-hämmare. Andra BTK-hämmare, s.k. BTK-degraders, nya BCL2-hämmare och läkemedel med nya riktade läkemedel mot B-cellsignalering, undersöks i pågående studier. 7576
Högdosbehandling/autolog stamcellstransplantation
Högdosbehandling kan övervägas som alternativ för ett fåtal yngre patienter som inte svarar på första linjens behandling, får återfall inom 2 år (+) eller fått 2 behandlingsregimer eller fler, inkluderande behandling med BTK- hämmare. En förutsättning för högdosbehandling är cytostatikakänslig sjukdom. Det finns inga strikta riktlinjer, men grundregeln är att högdosbehandling är ett behandlingsalternativ för patienter yngre än 70 år utan större samsjuklighet efter att ha uppnått en god remission på given sviktande behandling 100. Insamling och frysning av blodstamceller i första remission kan i sällsynta fall övervägas till unga patienter med aggressiv sjukdomsbild. I de fall auto-SCT övervägs bör kontakt tas med WM-expertis och transplantationscentrum.
Högdosbehandling med BEAM är den regim som är mest använd, men högdos melfalan är ett annat alternativ 101.
Allogen stamcellstransplantation
Allogen stamcellstransplantation görs ytterst sällan vid WM, men kan övervägas som alternativ för yngre patienter med aggressiv sjukdomsbild där få behandlingsalternativ återstår (+). Värdet av allogen stamcellstransplantation är dock inte säkert definierat vid WM 101102. Innan beslut om autolog eller allogen stamcellstransplantation tas bör patienten diskuteras för ev. inklusion i läkemedelsstudie.