Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling

12.1

Behandlingsindikation

Rekommendationer

Endast patienter med symtomgivande sjukdom bör behandlas.

Indikationer till behandling

  • B-symptom (återkommande feber, nattliga svettningar och viktnedgång samt trötthet)
  • Hyperviskositet
  • Förstorade lymfknutor, antingen symptomatiska eller ”bulky” (>5 cm i diameter)
  • Symptomgivande förstoring av lever och/eller mjälte
  • Symptomgivande förstoring eller infiltration av andra organ eller vävnader
  • Perifer neuropati orsakat av WM
  • Anemi (Hb ≤ 100 g/l)
  • Trombocyter ≤ 100 x 109/l
  • Symptomatisk kryoglobulinemi
  • Autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni
  • Symptomatisk köldhemolys
  • Njursjukdom relaterad till WM
  • Amyloidos relaterad till WM
  • IgM M-komponent > 60 g/l

I första hand bör patienter behandlas inom ramen för klinisk prövning

12.2

Val av behandling

Flödesschema över val av behandling.

12.3

Plasmaferes

Rekommendationer

För patienter med hyperviskositetssymtom bör behandlingen inledas med plasmaferes.

Hyperviskositet uppträder framförallt hos patienter med IgM M-komponent > 40 g/l.

För patienter med hyperviskositetssymtom bör behandlingen inledas med plasmaferes 25. Plasmaferes kan även användas för att minska risken för ”flare” i samband med rituximabbehandling (se kapitel 14.3.4. Rituximab flare). Kan också ges som enda behandlingen till patienter med hyperviskositet som huvudsymtom och som inte bedöms tolerera någon annan behandling. Plasmaferes sänker M-komponenten snabbt (plasmabyte om 3–4 l sänker M-komponenten med 60–75 %) och förbättrar sjukdomssymtomen, men har kort duration (ofta dagar/veckor) och ingen effekt på själva sjukdomen.

12.4

Systemisk behandling

Rekommendationer

  • Vid val av behandling bör behandlingen individualiseras beroende på ålder, samsjuklighet, typ av symtom eller sjukdomspresentation, tecken till hyperviskositet eller om patienten är kandidat för senare stamcellstransplantation.
  • Rituximab är i dag inkluderad i nästan alla behandlingsregimer på grund av god behandlingseffekt utan allvarliga biverkningar. (++++)
  • Rituximab som singelbehandling är ett alternativ vid låg tumörbörda och till äldre och skörare patienter. (++)
  • R-bendamustin rekommenderas till patienter med låg samsjuklighet och till patienter med hög tumörbörda. (+++)
  • DRC kan rekommenderas till de flesta patienter men framförallt patienter med låg/måttlig tumörbörda, viss samsjuklighet eller cytopenier (++)
  • Bortezomibbaserade behandlingar kan användas i då man önskar snabb sjukdomskontroll, tex vid hyperviskositetssymptom. (++)
  • Ibutinib kan övervägas som primärbehandling till sköra patienter som inte bedöms tåla immunokemoterapi och där Rituximab som singelbehandling inte väntas ge tillräcklig sjukdomskontroll (++). Kombinationsterapi Ibrutinib och Rituximab rekommenderas inte (+++)
12.4.1

Rituximab som singelbehandling

Rituximab som singelbehandling kan vara ett behandlingsalternativ till patienter med en stillsam sjukdom med milda till måttliga symtom, vanligen cytopeni såsom anemi 2627. Det kan också vara ett alternativ till äldre skörare patienter som inte anses tåla mer intensiv cytostatikabehandling. Om patienten har ett behandlingssvar efter fyra veckovisa infusioner, kan man förlänga behandlingen med ytterligare fyra veckovisa infusioner för att förbättra behandlingssvaret ytterligare 2829. Patienter med hemolytisk anemi som inte svarar på behandling med steroider kan behandlas med Rituximab som singelbehandling. Vid köldhemolys med köldagglutininer och vid neuropati med MAG-antikroppar kan Rituximab som singelbehandling vara effektiv 30. I sällsynta fall kan akut försämring av neuropati förekomma efter rituximab. Försämringen är dock reversibel inom några veckor till flera månader 31.

Vid M-komponent > 40 g/l finns risk för ”flare” (se kapitel 14.3.4 "Rituximab flare"). I dessa fall bör singelbehandling med Rituximab undvikas.

12.4.2

Rituximab i kombination med cytostatika

Rituximab är i dag inkluderad i nästan alla behandlingsregimer för WM på grund av god behandlingseffekt utan allvarliga biverkningar och kan ges i kombination med bl.a. cyklofosfamid, bendamustin samt purinanaloger såsom fludarabin. I en liten randomiserad studie gav tillägg av Rituximab till CHOP högre andel tumörsvar och längre tid till återfall än CHOP enbart 32. Valet av cytostatikabehandling styrs av patientens samsjuklighet, hur snabbt man behöver få sjukdomskontroll och sjukdomens presentation.

12.4.3

Bendamustin

Bendamustin i kombination med Rituximab är ett bra behandlingsalternativ, speciellt hos patienter med stor tumörbörda. I en subgruppsanalys av 44 patienter med WM, i en studie där patienter med indolenta lymfom randomiserades till behandling med R-CHOP eller R-bendamustin 33, visades högre behandlingssvar, längre sjukdomsfri överlevnad och mindre biverkningar vid behandling med R-bendamustin. Resultat av StiL NHL7-2008 maintain trial presenterades vid ASH 2019 och uppvisade behandlingssvar hos 92 % av patienterna och en sjukdomsfri överlevnad på 65 månader 34. Det finns inga prospektiva randomiserade studier som jämfört bendamustine med DRC men två retrospektiva studier visar bättre behandlingssvar med bendamustin men också en högre toxicitet 3536.

R-bendamustin, kurintervall 28 dagar, 4-6 kurer beroende på behandlingssvar och tolerans mot behandlingen

  1. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1
  2. Bendamustin 90 mg/m2 iv dag 1–2

Vid återfall efter tidigare cytostatika eller hos äldre, kan dosen bendamustin reduceras till 70 mg/m2.

Profylax mot herpesvirus rekommenderas, i övrigt profylax enligt lokala riktlinjer.

12.4.4

DRC

Dexametason, Rituximab och cyklofosfamid (DRC) kan ges som primärbehandling till de flesta patienter förutom de med uttalad samsjuklighet. Regimen ger ett bra behandlingssvar (83 %) 37 med en sjukdomsfri överlevnad (PFS) på 35 månader och en 8-årsöverlevnad på 47 % 38 och har acceptabla biverkningar. Mediantiden till svar var 4,1 månader, vilket gör den till ett sämre behandlingsval om snabb sjukdomskontroll krävs.

DRC, kurintervall 21 dagar, 6–8 kurer

  1. Dexametason 20 mg iv eller per os dag 1
  2. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1
  3. T Cyklofosfamid 100 mg/m2 x 2 dag 1–5 (total dos 1 000 mg/m2)

Hos äldre kan man börja med 3 dagar cyklofosfamid för att öka till 5 dagar, om patienten tolererar behandlingen.

En variant av DRC är CDR, med lägre steroiddosering:

CDR, kurintervall 21 dagar

  1. T Cyklofosfamid 100 mg/m2 x 2 dag 2–6
  2. T Prednison 100 mg x 1 dag 1
  3. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1

Cyklofosfamid kan också övervägas att ges intravenöst i dosering 750–1 000 mg/m2 dag 1 om patienten får biverkningar (t.ex. gastrointestinala) av peroralt cyklofosfamid 39.

12.4.5

Bortezomib

Bortezomib har använts både i singelbehandling och i kombination med steroider och/eller Rituximab. Höga svarssiffror (81–96 %) har setts hos patienter med singel Bortezomib eller i kombination med lågdos Dexametason och Rituximab (BDR) både i primär- och återfallsbehandling 404142. Dexametason, Rituximab, Cyklofosfamid (DRC) i kombination med Bortezomib, har också visat goda behandlingsresultat. Bortezomib ger ett snabbt behandlingssvar och kan användas till patienter där man önskar snabb sjukdomskontroll eller vid nedsatt njurfunktion.

P.g.a. den neurotoxiska effekten bör Bortezomib användas med försiktighet till patienter med neuropati. Risken att utveckla neurotoxicitet är mindre då Bortezomib ges en gång, i stället för två gånger i veckan, och vid subkutan administration 41.

Om Bortezomib ges i kombination med DRC ges Bortezomib 1,6 mg/m2 dag 1, 8 och 15 i kuren och kurintervallet förlängs till 28 dagar.

Profylax mot herpesvirus rekommenderas och ges enligt lokala riktlinjer.

En stor randomiserad europeisk fas III-studie (ECWM-1) är precis avslutad. Man jämför DRC med eller utan tillägg av subkutant Bortezomib. Ett abstrakt presenterat på ASH 2020 visar att B-DRC ger höga behandlingssvar (minst partiellt svar) hos 79 % av patienterna (DRC 69 %) och en 2-års sjukdomsfri överlevnad på 80 % och med en acceptabel biverkningsprofil, oavsett mutationsstatus på MYD88 och CXCR443. Det är för tidigt för att kunna se någon skillnad mellan sjukdomsfri och total överlevnad mellan behandlingsarmarna.

12.4.6

Ibrutinib

Ibrutinib i monoterapi är godkänt för behandling av återfall av WM (+++), eller som primärbehandling hos patienter som är olämpliga för immunokemoterapi. Ibrutinib ingår vid denna indikation inte i läkemedelsförmånen men baserat på god dokumentation och erfarenhet samt en begränsad patientgrupp bedöms behandlingen i detta fall ändå kunna rekommenderas.

Ibrutinib är godkänt både som primärbehandling och behandling av återfall av WM och preparatet godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA redan 2014. 2021 gjorde NT-rådet bedömningen att det inte behövs någon kostnadseffektivitets-beräkning då Ibrutinib numera är en väletablerad behandling till denna förhållandevis begränsade patientgrupp. Preparatet kan därför rekommenderas av vårdprogramgruppen men den ekonomiska hanteringen varierar mellan olika regioner.

I registreringsstudien för behandling av patienter med återfall av WM (63 patienter med median två tidigare behandlingslinjer) visade Ibrutinib på höga svarsfrekvenser (ca 90 % ). Uppföljande data efter fem år visar att median PFS ännu inte är nådd. 4445 Ibrutinib är således en effektiv behandling vid återfall av WM.

Ibrutinib som primärbehandling är undersökt i en studie på 30 patienter med svarsfrekvens på 100 % och PFS efter 18 månaders uppföljning på 92%. Långtidsdata saknas 46. Ibrutinib är även godkänt i kombination med Rituximab. I registreringsstudien på 150 patienter (varav 90 tidigare obehandlade) randomiserade till kombinationen Ibrutinib+Rituximab jämfört med Rituximab ensamt, sågs höga svarsfrekvenser för kombinationsbehandlingen. Huruvida Rituximab tillför något till behandlingen med Ibrutinib är oklart och rekommenderas därför inte för närvarande. Långtidsuppföljning saknas47. Flera studier som undersöker Ibrutinib i kombination med andra läkemedel pågår (se avsnitt 12.5)

Dosering: 420 mg dagligen peroralt (för utförlig information, se FASS).

Det föreligger en ökad risk för blödning under behandling med ibrutinib. Preparatet ska därför sättas ut 3–7 dagar före och sättas in 3–7 dagar efter ett kirurgiskt ingrepp, beroende på ingreppets storlek 49. Ökad förekomst av förmaksflimmer och förmaksfladder har också rapporterats, speciellt hos patienter med känd hjärt-kärlsjukdom 49. Behandling med Waran eller andra K-vitaminantagonister tillsammans med Ibrutinib bör undvikas. Eventuell antikoagulationsbehandling vid förmaksflimmer måste värderas individuellt med hänsyn till bl.a. CHAD-VASc-score, blödningsrisk och WM sjukdomen. Läkemedel som kraftigt eller måttligt hämmar CYP3A4 kan öka exponeringen för Ibrutinib och bör noga övervägas i varje enskilt fall

Vid tillfällig utsättning av Ibrutinib kan symptom såsom trötthet, feber eller nattliga svettningar uppkomma hos ca 20 % av patienterna. Symptomen kan lindras med steroider tex Prednisolon 10 -20 mg po eller motsvarande. M-komponenten kan också tillfälligt stiga men sjunker igen när Ibrutinib återinsätts. Vid permanent utsättning av Ibrutinib pga sjukdomsprogress eller toxicitet kan man få en snabb stegring av IgM M-komponenten (rebound). Man bör därför inte vänta för länge med att starta nästa 50 behandlingslinje.

12.5

Mutationsstatus inverkan på behandlingssvar

Analys av MYD88 rekommenderas ur differentialdiagnostiskt hänseende på alla patienter vid diagnos. Analys av CXCR4 används idag framförallt i kliniska studier men kan övervägas inför behandling med Ibrutinib 49.

WM-patienter med ”wild type” av MYD88 har en lägre svarsfrekvens och sämre behandlingsdjup vid behandling med Ibrutinib. Sparsamma data talar för att denna skillnad är mindre uttalad vid behandling med kemoimmunoterapi. 4445

Förekomst av CXCR4-mutationer ger också sämre behandlingssvar och behandlingsdjup vid behandling med Ibrutinib, om än mindre uttalat. 51 Det finns data talande för att CXCR4-mutationsstatus i lägre utsträckning påverkar behandlingssvar på proteasomhämmarna Carfilzombib och Ixazomib. CXCR4-muattaionsstatus påverkan på behandlingssvar av kemoimmunoterapi är inte känt. 5152

Vid progress under pågående Ibrutinibbehandling bör förekomst av mutation som leder till Ibrutinibresistens misstänkas. Mekansim vid Ibrutinibresistens förefaller att vara densamma som vid KLL där detta är betydligt mer utförligt studerat. Analys av BTK-mutation och PLcCgamma2 kan vara av värde.53

12.6

Behandling av sköra patienter

Rekommendationer

  • Klorambucil, (med fördel i kombination med rituximab), kan användas som symtomlindrande behandling hos äldre sköra patienter. (++)
  • Rituximab som singelbehandling är ett annat alternativ (++)
  • Ibrutinib som singelbehandling är ett tredje alternativ (++)
12.6.1

Klorambucil

Klorambucil kan vara ett bra behandlingsalternativ hos vissa äldre patienter eller patienter med samsjuklighet och används med fördel i kombination med Rituximab 545556.

Förslag på olika klorambucilinnehållande regimer:

Klorambucil, kurintervall 14 dagar

T. Klorambucil 0,4 mg/kg dag 1

Klorambucil, kurintervall 28 dagar
T. Klorambucil 10 mg/m2 dag 1–7

Klorambucil kontinuerligt (enl. Lister)
T. Klorambucil 10 mg dagligen i 6 veckor, vid svar ges ytterligare 2–3 2-veckorskurer med 2 veckors uppehåll mellan.

12.6.2

Rituximab som singelbehandling 

12.6.3

Ibrutinib

12.7

Underhållsbehandling

Rekommendationer

  • Underhållsbehandling med Rituximab (+++) eller andra läkemedel (+) rekommenderas för närvarande inte.

Underhållsbehandling med Rituximab rekommenderas inte. I en tysk studie med induktionsbehandling Rituximab och Bendamustin randomiserades patienter med behandlingssvar till underhåll med Rituximab i två år eller exspektans (MAINTAIN study, NCT00877214). Efter medianuppföljning 5,9 år sågs ingen skillnad i progressionsfri överlevnad eller total överlevnad mellan grupperna 57. För underhållsbehandling med andra läkemedel saknas randomiserade studier.

12.8

Speciella behandlingsproblem

Rekommendationer

  • Vid progredierande neuropati rekommenderas i första hand behandling med Rituximab som singelbehandling. (++) Om det även finns annan behandlingsindikation rekommenderas kombinationsbehandling med t.ex. DRC. (++)
  • Vid symtomgivande Bing–Neels syndrom rekommenderas i första hand behandling med Ibrutinib, Bendamustin och i utvalda fall Fludarabin. (+) Diskutera gärna med regionalt centrum.
  • Vid köldhemolys rekommenderas i första hand behandling med Rituximab. (++)
  • Vid kryoglobulinemi rekommenderas i första hand Rituximab och steroider (++)
12.8.1

Neuropati

Singelbehandling med Rituximab rekommenderas till patienter med milda neuropatibesvär och avsaknad av annan behandlingsindikation59. I andra fall rekommenderas kombinationsbehandling, till exempel DRC 30. Använd läkemedel som kan försämra neuropati, t.ex. Bortezomib, med försiktighet. Manifest neuropati förbättras sällan av behandling.

12.8.2

Amyloidos

För utredning och behandling av AL-amyloidos hänvisas till gällande riktlinjer fastställda av Diagnosgruppen för plasmacellssjukdomar.

 

12.8.3

Bing–Neels syndrom (BNS)

BNS är en ovanlig manifestation av en redan ovanlig sjukdom där standardiserad behandling saknas och är begränsad till läkemedel som penetrerar CNS.

Behandling rekommenderas till patienter med symptomgivande BNS med målsättning klinisk förbättring eller symptomlindring. Vid behandling av symtomatisk BNS finns data för behandlingseffekt av Ibrutinib och rekommenderas i första hand (för behandlingsrekommendation Ibrutinib se avsnitt 12.4). Fludarabin, Cladribin och Bendamustin (sistnämnda med begränsade data på penetration till CNS) är andra över tid mer beprövade alternativ. Behandlingseffekten av intratekal behandling är i regel kort, men kan vara ett behandlingsalternativ vid enbart meningeal infiltration, som tillägg till systemisk behandling eller som palliation. HD-metotrexatbaserade eller HD-AraC är effektiva behandlingar, men med hög toxicitet och bör därför reserveras till yngre patienter med upprepade relaps och bibehållet gott allmäntillstånd. Rituximab har dålig penetrans till CNS, men kan ges i kombination med ovanstående om systemisk behandlingseffekt önskas. Strålning kan avvändas vid lokaliserad CNS-sjukdom med korrelerande fokalneurologiska symtom. Steroider har kortvarig effekt, men bör användas som på samma indikationer som vid övriga CNS-lymfom 1112.                                                                                                                          

12.8.4

Transformation till aggressivt lymfom

Histologisk transformation, vanligast till diffust storcelligt B-cellslymfom, är rapporterat för ca 5– 10 % av WM-patienterna. För utredning och behandling hänvisas till Nationellt vårdprogram Indolenta B-cellslymfom och hårcellsleukemi, kapitel 9 Follikulärt lymfom.

12.8.5

Köldhemolys (Chronic Cold Agglutinin Disease eller CAS)

I akuta situationer då man behöver snabb kontroll på hemolysen bör plasmaferes övervägas.

Rituximab i singelbehandling är förstahandsval. Ca hälften av patienterna har ett behandlingssvar med en duration på knappt ett år.

Rituximab-bendamustin i 4 cykler kan också övervägas. I Berendsens et al studie svarade 71 % av patienterna varav 40 % gick i komplett remission.

Behandling med Rituximab-fludarabin kan övervägas hos yngre patienter med svår hemolys och utan samsjuklighet. 1360.

12.8.6

Kryoglobulinemi

Rituximab och steroider är förstahandsval. Standardbehandling för WM kan också övervägas. Vid svår sjukdom kan plasmaferes övervägas 61.

12.8.7

Bedömning av behandlingssvar

Målet med behandlingen beror bland annat på patientens ålder och samsjuklighet. Hos yngre patienter är målet att uppnå ett maximalt kliniskt svar. Detta kan definieras som komplett eller partiell remission. Hos äldre patienter kan målet vara mer inriktat på att lindra symtom och minska risken för organskada. Det kan dröja lång tid (6–12 månader) innan patienten svarar på given behandling, varför tidpunkten för remissionsbedömning är viktig. Vid en ”flare” reaktion kan M-komponenten kvarstå länge och ibland måste då tumörsvaret värderas genom benmärgsprov. Efter Rituximabinnehållande behandling kan M-komponenten ibland fortsätta att sjunka flera år efter avslutad behandling.

Kriterier för behandlingssvar vid Waldenströms makroglobulinemi 62.

Se kapitel 18.5.

Nästa kapitel
13 Behandling av återfall