Symtom och tidig utredning

• Trötthet, yrsel och andnöd p.g.a. anemi
• Näsblod, hudblödningar m.m. p.g.a. trombocytopeni
• Ökad infektionskänslighet p.g.a. leukopeni och/eller hypogammaglobulinemi

• Huvudvärk, synrubbningar, blödningar, dyspné m.m. p.g.a. hyperviskositet
• Njursvikt, Raynauds fenomen, hudutslag, vaskulit, led- och muskelsmärta
• Perifer neuropati p.g.a. autoantikroppar mot t.ex. MAG eller GM1
• Hemolytisk anemi, livedo reticularis p.g.a. autoantikroppar, köld-agglutininer riktade mot antigener på röda blodkroppar
• Immunmedierad trombocytopeni p.g.a. autoantikroppar mot trombocyter

Tabell 2. Sjuklighet som kan ses till följd av M-komponent av IgM-typ hos Waldenströmpatienter

• Lymfkörtelförstoring
• Hepatosplenomegali
• Hudutslag (bullae, papler), vaskulit p.g.a. kryoglobuliner, Schnitzlers syndrom
• Mag-tarmkanal (diarré, malabsorption)
• Njurpåverkan (proteinuri, njursvikt)
• CNS-påverkan (Bing–Neels syndrom)
• Trötthet, viktnedgång, makroglossi och organdysfunktion p.g.a. amyloidos

Det stora IgM-proteinet gör att blodet blir mer trögflytande när nivån av M‑komponent stiger. Vid M-komponent > 30 g/l ökar hyperviskositeten exponentiellt men det är ovanligt med symtomgivande hyperviskositet vid M‑komponenter < 40 g/l. I första hand används ögonbottenundersökning för att bedöma eventuell hyperviskositet (korsningsfenomen, retinala blödningar och förekomst av ödem i makula) och förändringar kan ses innan hyperviskositeten blir symtomgivande. Notera att plasmavolymen ökar vid stigande M-komponent. Detta innebär att patienter med hög M-komponent och lågt Hb-värde kan ha normal totalmängd hemoglobin, och blodtransfusion är relativt kontraindicerad p.g.a. ökad risk för ytterligare ökad hyperviskositet. Huvudvärk, synrubbning eller dyspné kan vara direkt relaterad till försämrat blodflöde på grund av hyperviskositet. Svår hyperviskositet kan leda till cirkulationssvikt. Små vener kan påverkas och ge slemhinneblödningar, t.ex. näsblödning. Allvarligare blödningar kan förekomma t.ex. i ögonbotten eller t.o.m. hjärnblödning. Trombosrisken ökar genom att påverkan på kärl kan starta en koagulationskaskad. Symtomgivande hyperviskositet är således mycket viktig att behandla.

Ca 4–7 % av AL-amyloidos tros kunna bero på IgM M-komponenten. Enligt data från MAYO-kliniken, utvecklar 7 % av patienter med IgM-MGUS, som övergår i WM, amyloidos. Amyloid i njurar och hjärta förekommer i något lägre utsträckning, medan amyloid i lunga, lymfkörtlar och perifera eller autonoma nerver i något högre utsträckning hos WM-patienter jämfört med myelompatienter. Tidig diagnostik av AL- amyloidos är viktigt för att minimera organskada, Alarmsymtom kan vara trötthet, viktminskning, makroglossi, perorbital purpura, bilaterala carpaltunnelsyndrom, perifer neuropati, dysautonomi, nefrotiskt syndrom, förstorad lever, hjärtpåverkan tex väggförtjockning i vänster kammare, sviktsymptom och vänsterkammarhypertrofi på EKG. Utredningen är inriktad på tumörklonen (benmärgsundersökning inklusive färgning för Kongorött, serum- och urinelfores, FLK och DT hals/thorax/buk), amyloidosdiagnostik och typning (biopsi från bukfett, involverat organ), bedömning av organpåverkan dvs hjärta (NT-pro-BNP, EKG, ultraljud hjärta, MRT hjärta, DPD scintigrafi), njurar och lever.  Många patienter diagnostiseras med amyloidos efter att WM-diagnosen varit känd i några år. Även om organpåverkan efter behandling mot amyloidos kvarstår kan man se klinisk förbättring. Fria lätta kedjor är mer sällan klonalt engagerade vid IgM- jämfört med IgG- eller IgA-associerad amyloidos men om fria lätta kedjor förekommer vid primärutredning (oftast lambda-klonal sjukdom) föreslås NT-proBNP vid fortsatt uppföljning, då testet har hög sensitivitet för hjärtpåverkan. Likaså kan u-albumin ge tidig upptäckt av njurpåverkan b0b7ddcd-4fcc-4054-b77f-3cef36ae6e8e983421793292c6f14dd-e026-4e44-9273-67731af88ce2108342179329.

Vid perifer neuropati är det svårt att skilja amyloidos från IgM-antikroppsrelatead polyneuropati. Vid misstanke om att neuropatin skulle kunna vara amyloidinlagring ska bukfettsbiopsi utföras. För utförande se Riktlinjer för amyloidos som finns på Svensk förening för hematologis hemsida.

Bing–Neels syndrom (BNS) är en sällsynt komplikation av WM och förekommer hos ca 1 % av WM patienterna men incidensen kan vara underskattad.  I de fåtal serier som finns publicerade kan BNS uppträda när som helst under sjukdomsförloppet, både som primära symtom eller senare i sjukdomsförloppet (vanligare) 841c636f-7085-487f-87ae-4c1092403e69118342079329.

Tillståndet definieras av infiltration av lymfoplasmacytoida celler i CNS, antingen solida förändringar eller vanligare med leptomeningeal infiltration 0f433050-977d-4290-a6db-ef8cfcd5b358128342079329. Symtomatologin är mycket varierande och smygande, därför ska Bing-Neel misstänkas vid nytillkomna neurologiska symtom hos WM patienter. Vanliga symtom är ataxi och balansproblem (48 %), kranialnervspåverkan (36 %), kognitiv påverkan (27 %), sensorisk och/eller motorisk påverkan (25 %) och huvudvärk (18 %).  Patienten ska utredas med MRT hjärna och därefter likvoranalys för morfologisk och flödescytometrisk undersökning, proteinelektrofores med immunfixation för detektion och klassifikation av ev. M-komponent samt PCR för MYD88-mutation. Definitiv diagnos fås genom biopsi av hjärna eller meningier eller fynd i likvor av klonala lymfoplasmacytiska celler. Analys av MYD88 L256P-mutation i likvor är ett viktigt komplement till diagnostiken 1799e9e4-a0d1-409d-8f63-94cf8a66da421383420793291a76f573-a36d-41b7-b75d-2809eda8907a148342079329.

Hos ca 10 % av WM-patienterna förekommer monoklonala antikroppar av IgM-typ som precipiterar i kyla. De kan ge symtom i form av bl.a. vaskulär purpura, hudsår, Raynauds fenomen, artralgi, neuropati och glomerulonefrit. Vid misstanke om kryoglobulinemi ska prov på kryoglobuliner tas. Vid provtagningen bör patienten helst vara fastande 2–3 timmar före, och provet ska tas och förvaras i 37 °C (obruten värmekedja) fram till analys.

Köldhemolys beror på köldreagerande autoantikroppar som binder sig till erytrocyternas membran vid temperatur lägre än kroppstemperatur. Symtomen är försämrad mikrocirkulation och en, via komplementaktivering, extravaskulär hemolys. Förutom symtom relaterade till anemi är fatigue vanligt 34f93837-4e16-4aea-9922-2a3355de1229158341879329. Köldhemolys påvisas genom positivt utfall på anti-C3d och ev. anti-IgG/IgM. Blodrovet bör tas och förvaras i obruten värmekedja enligt ovan. CAS innebär köldhemolys associerat till ett underliggande tillstånd som infektion eller lymfom, vanligast WM. Vanligaste underliggande infektioner är Mycoplasma pneumoniae pneumoni och Epstein-Barrvirus (EBV).  En noggrann undersökning för att finna ev. bakomliggande lymfoproliferativ sjukdom bör göras då köldagglutininer påvisas. Vid köldhemolys utan påvisbar bakomliggande orsak används begreppet CAD 4b0e4d9f-7614-4273-aa8f-dcd7a47cfa33168341879329.

Neuropati kan ibland vara det första symtomet på WM/MGUS. Den perifera neuropatin är oftast distal, symmetrisk och sensorisk med smygande debut och symtom som distal svaghet samt balansproblem. Symtomen utvecklas oftast långsamt, men kan i vissa fall progrediera snabbt. Efter 10 år har 24 % av patienterna nedsatt funktion som påverkar det dagliga livet och efter 15 år 50 %.

Perifer sensorisk polyneuropati är vanligast och kan fastställas genom neurofysiologisk utredning med EMG och neurografi.

Andra typer av neuropati är påverkan på kranialnerver, mononeuritis multiplex och neuropati sekundärt till kryoblobulininducerad vaskulit.

Det är ovanligt med polyneuropati av andra Ig-subklasser än IgM och därför är neuropati mycket vanligare vid IgM-MGUS och WM än vid övriga MGUS eller myltipelt myelom.

Vanligaste antigenet (upp till 50 %) som Ig M reagerar mot är myelinassocierat glykoprotein (MAG), som orsakar en demyelinisering. Patienter med WM‑associerad perifer neuropati bör därför utredas med analys av S-anti-MAG ag. Om detta prov är negativt kan analys av IgM-antikroppar mot andra myelinantigen som tex gangliosider och sulfatid övervägas.

Vid misstanke om IgM-associerad neuropati rekommenderas kontakt med neurolog för att utesluta att inte annan neurologisk sjukdom, som ej är kopplad till WM, har uppstått 8e3b15cc-0c29-4909-8c50-260f6ffd55a5178341779329.

Slemhinneblödningar var ett av symtomen som beskrevs av Jan Waldenström när han definierade WM. Blödningsproblematiken kan vara kopplad till en stigande M-komponent och ökad hyperviskositet men mer atypisk orsak förekommer med exempelvis förvärrad brist av von Willebrand-faktorn, amyloidos i kärlväggen samt trombocytdysfunktion b471285b-1888-43ee-9c06-aee84e7bc0541816606879329.

Vid blödningsproblem med misstänkt koppling till WM så rekommenderas provtagning med APT, PK (INR), TPK, fibrinogen, Faktor VIII-analys samt analys av von Willebrandsfaktor aktivitet (exempelvis vWF GP1bA, RCO eller Ristocetin Cofaktor) samt analys av von Willebrandsfaktor-antigen. Om information ej finns angående patientens blodgrupp sedan tidigare bör även detta analyseras då blodgrupp 0 normalt är associerat med 25–30 % lägre nivåer av von Willebrands-faktor.