Palliativa onkologiska, kirurgiska och endoskopiska insatser
Rekommendationer
- Patienter med icke botbar cancer i esofagus eller cardia och kort förväntad överlevnad med dysfagi som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost bör erbjudas stent (SEMS) för palliation (+++).
- Patienter med esofaguscancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på mer än 6 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören.
- Patienter med icke botbar symtomgivande strikturerande tumör i ventrikeln kan behandlas med SEMS för att förbättra födointag och minska retentionsbekymmer (++).
- Palliativ kirurgi bör inte göras hos patienter med spridd eller icke resektabel esofagus- eller cardiacancer.
- Palliativ resektionskirurgi vid icke botbar ventrikelcancer bör endast övervägas om inkurabilitet upptäcks vid kirurgisk exploration i syfte att genomföra ett kurativt ingrepp, eller om patienten får obstruktiva besvär eller kronisk anemisering som inte kan avhjälpas med annan metod. Förutsättningen är att den kirurgiska risken bedöms vara liten.
- Patienter i gott allmäntillstånd med skivepitelcancer i esofagus bör övervägas för palliativ cytostatikabehandling ± immunterapi (+/++++).
- Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling ± antikroppsbehandling/immunterapi (++++).
- Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
- Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi.
Val av behandling
Mer än hälften av patienterna med esofagus- och ventrikelcancer har en icke botbar sjukdom redan vid diagnos på grund av en avancerad tumörsjukdom eller ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Symtomlindring såsom smärtlindring och ångestdämpning spelar därför en stor roll vid omhändertagandet av dessa patienter. Patienter med tumörsjukdomar i övre magtarmkanalen har också en mer specifik problematik som är relaterad till obstruktion, blödning eller överväxt på närliggande strukturer med exempelvis luftvägsobstruktion, esofagorespiratorisk fistel eller ikterus som följd. Detta kapitel behandlar aspekter på endoskopisk, kirurgiska och onkologiska åtgärder när cancern inte längre bedöms som botbar. För övriga rekommendationer gällande mer övergripande palliativ vård hänvisas till det nationella vårdprogrammet för palliativ vård.
När målet med vård och behandling ändras från att vara botande eller livsförlängande till att vara lindrande och understödjande med identifierade symtomlindrande vårdbehov är det aktuellt att genomföra brytpunktssamtal med patient och närstående.
Målsättningen vid all bromsande och symtomlindrandebehandling är att förbättra livskvaliteten, säkra nutritionstillförsel och om möjligt bromsa sjukdomsutvecklingen. Behandlingen ska vara individualiserad och fokuserad på patientens behov, symtombild och önskemål. Liksom vid all cancervård är behandling av eventuellt illamående och smärta en grundbult, vilket därför inte närmare avhandlas i detta vårdprogram. I stället ligger fokus på specifika insatser som berör patienter med dessa definierade tumörformer. Gällande generell palliativ vård hänvisar vi till det nationella vårdprogrammet för palliativ vård.
Endoskopisk stentbehandling
Vid esofagus- och cardiacancer finns följande behandlingsindikationer för självexbanderbara metallstent (SEMS) i den palliativa situationen:
- dysfagi vid icke botbar tumörsjukdom (+++)
- esofagorespiratoriska fistlar (++).
Vid dysfagi
Obstruktion av esofagus och området kring gastroesofageala övergången ger upphov till dysfagi och detta är det enskilda symtom som har störst påverkan på livskvaliteten hos patienter med icke botbar esofagus- och cardiacancer. Höggradig dysfagi är också associerat med luftvägsproblematik och aspirationsrisk, och tillsammans gör detta att lindring av dysfagi är den enskilt viktigaste målsättningen vid palliation av dessa patienter 281282. En nyligen utkommen Cochraneanalys behandlar i detalj det vetenskapliga underlaget avseende användandet av de olika behandlingsmodaliteter som finns för att avhjälpa dysfagi hos denna patientgrupp 283.
Den huvudsakliga indikationen för stentbehandling vid esofaguscancer är att patienter med tumörstadium T4 eller M1 behandlas för dysfagi eller att patienten har ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Patienter som stentas mot dysfagi bör ha en dysfagigrad som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost. Påverkade patienter med funktionsgrad WHO 4 eller Karnofsky 20 är inte aktuella för stentbehandling.
Efter stentning kommer 90–100 % av patienterna att bättras i sin dysfagi och vanligen till en nivå där de tolererar fast föda även om de kan ha upphakningsbesvär 284285286.
En korrekt utförd stentningsprocedur är i sig associerad med en låg mortalitet på 1–3 % där aspiration är den vanligaste orsaken. Att ha en stent på plats i esofagus är dock associerat med morbiditet genom perforation och fistulering (< 5 %), blödning (5–10 %), stentmigration (5–25 %), gastroesofageal reflux (6–30 %) och reobstruktion (10–50 %). Nytillkommen bröstsmärta är ett mycket vanligt symtom initialt efter stentning men försvinner oftast när stenten dilaterat sig till sin fulla diameter, vilket sker inom en vecka 287. Vid stentning i anslutning till den övre esofagussfinktern kan patienter initialt uppleva främmandekroppskänsla, men även dessa besvär brukar hos det stora flertalet minska eller försvinna inom en vecka från stentningsproceduren 285288.
Esofagusstentar finns i en mängd olika utföranden och de skiljer sig åt i material och design. Det finns ingen skillnad i initial lindring av dysfagi mellan olika typer av stentar 289290 Det finns dock skillnader i frekvens av och tid till reobstruktion, vilket är kopplat till om stenten är helt eller partiellt täckt eller otäckt. Otäckta stentar har en oacceptabel reobstruktionsfrekvens och bör inte användas primärt 290291292. I dag går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation i valet mellan partiellt eller helt täckt stent vid palliation av dysfagi vid esofagus och cardiacancer. Självexbanderbara plaststentar har visat sig ha en hög frekvens av stentmigration och är svårare att placera. De rekommenderas inte vid palliation av esofaguscancer 284290.
Många patienter får refluxbesvär vid stentning av strikturer i anslutning till den gastroesofageala övergången där stenten behöver läggas med distal ända ner i ventrikeln, och ibland till den grad att de får luftvägs- och aspirationsproblem. För detta ändamål har stentar med en ventilmekanism utvecklats. Det finns dock ingen vetenskap som stödjer rekommendation av denna typ av stentar vid stentning över cardia 286293294. På empiriska grunder brukar patienter som stentas över cardia erbjudas protonpumpshämmare i hög dos 286.
Vid esofagorespiratorisk fistel
Esofagorespiratorisk fistel kan uppträda spontant vid avancerad esofaguscancer, men vanligare är att det uppkommer sekundärt till strål-, kemo- eller stentbehandling av cancer i övre två tredjedelarna av esofagus. Fistulering kan också uppstå postoperativt. Fisteln innebär att patienten får invalidiserande luftvägsproblematik med hosta, pneumoni och aspirationsbekymmer. Helt eller partiellt täckta SEMS kan sluta esofagorespiratoriska fistlar i 80–100 % av fallen och är förstahandsbehandling vid dessa fistlar 295. I avsaknad av striktur bör stentar med stor diameter (25–30 mm) användas för bästa resultat och minsta risk för stentglidning. Hos cirka 10–20 % av patienterna återkommer fisteln. Man kan därför överväga att anlägga en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) redan i samband med den primära stentbehandlingen eftersom stent kan interferera med anläggandet av PEG i ett senare skede. Även dubbelstentning i esofagus och luftväg kan vara ett alternativ 296.
Vid utflödesproblematik i ventrikeln
Tumörer som obstruerar utflödet från ventrikeln och övre magtarmkanalen ger upphov till illamående, kräkningar och nutritionsbekymmer eftersom mat ansamlas proximalt om stenosen. Detta brukar kallas gastric outlet obstruction syndrome (GOOS). Det klassiska sättet att åtgärda GOOS är med kirurgisk gastroenteroanastomos, vilket kan åstadkommas med såväl öppen som laparoskopisk operationsteknik 297. GOOS kan också behandlas med SEMS, och stentning är i dag en vedertagen behandlingsstrategi 298299300301. Stentning är ett mindre invasivt behandlingsalternativ än kirurgisk bypass och är associerat med kortare tid till återgång av födointag, kortare sjukhusvistelse och mindre kostnader för sjukvårdssystemet. Stentbehandling är dock även associerat med en ökad frekvens av reobstruktion och sämre födointag på längre sikt. Patienter med en lång förväntad överlevnad lämpar sig därför sämre för stentbehandling 301.
Indikationen för stentning vid GOOS är oförmåga att få i sig annat än flytande kost. Patienter med långt framskriden tumörsjukdom med funktionsgrad WHO 4 eller Karnovsky 20 är inte aktuella för stentbehandling 302.
Före stentning kan det vara lämpligt att avlasta ventrikeln med v-sond under något dygn för att minska risken för aspiration och underlätta proceduren. Stentningsproceduren genomfors med fördel i generell anestesi.
Vid ventrikelcancer kommer 80 % av patienterna få ett förbättrat födointag efter stentningsproceduren och de flesta kommer att få i sig passerad eller mjuk kost 302303304.
Mortaliteten på grund av stentningsproceduren är endast någon procent och den är oftast relaterad till aspiration. Komplikationer till stentningsbehandling av GOOS är framför allt perforation (< 5 %), blödning (< 5 %), stentmigration (5–20 %) och reobstruktion (15–30 %). En specifik komplikation associerat till stent som placeras i första halvan av duodenum är ikterus sekundärt till kompression av gallvägar vilket i sin tur får åtgärdas via endoskopisk eller transhepatisk gallvägsstentning.
Stentar avsedda för att åtgärda GOOS finns även dessa både som täckta och otäckta där den senare typen är den hittills mest använda. Reobstruktionsfrekvensen vid dessa otäckta stentar är betydande och jämförande studier har visat att risken minskar betydligt om täckta stentar används. Detta sker dock till priset av en ökad stentmigration 302303304.
Övrig stentbehandling
Luftvägsobstruktion kan uppkomma på grund av överväxt på trakea eller huvudbronker av esofaguscancer. Denna typ av obstruktion kan ge upphov till respiratorisk insufficiens eller infektionsproblematik sekundärt till sekretstagnation och atelektasbildning. I dessa situationer kan användandet av SEMS i luftvägarna vara ett behandlingsalternativ. Luftvägs-SEMS är i sig dock associerat med besvär i form av stentmigration, men även reobstruktion med sekretstagnation och infektioner förekommer. Denna luftvägsstentning görs därför endast hos patienter med påtagliga symtom och när man inte har möjlighet att ge eller invänta effekt av extern radioterapi 305306. Luftvägsobstruktion förekommer också som en akut eller subakut komplikation till nyanlagt esofagusstent vid avancerad tumörsjukdom. Stentning i både luftvägar och esofagus samtidigt kan genomföras i denna situation, men det finns risk för trycknekroser mellan de båda stentarna, och sekundärt till detta svårbehandlade luftvägsfistlar 305. Man bör överväga att avlägsna esofagusstenten i denna situation och angripa dysfagiproblematiken på annat sätt.
Palliativ kirurgi
Esofaguscancer
Värdet och behovet av palliativ kirurgi hos patienter med känd spridd eller icke resektabel esofaguscancer är mycket begränsat. Överlevnaden efter resektion hos patienter med avancerad tumörsjukdom skiljer sig inte mot patienter som pallieras utan resektion. Avancerat tumörstadium och icke radikal kirurgi är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet efter esofagusresektion 307308. Palliativ kirurgi vid esofaguscancer kan i exceptionella fall vara av värde i form av resektion vid akut tumörblödning eller bypassoperation vid svårbehandlad esofagorespiratorisk fistel.
Ventrikelcancer
Värdet av resektiv kirurgi vid icke botbar ventrikelcancer är omdebatterat och litteraturen är svårvärderad 309. Morbiditeten är dock ökad efter palliativa resektioner jämfört med kurativa resektioner och icke resektiv palliativ kirurgi (bypassingrepp). Dessutom visar olika studier att hög ålder (> 70–80 år), behov av total gastrektomi och utbredd peritoneal karcinos är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet 310311312. Överlevnad är det mest studerade utfallsmåttet efter palliativ kirurgi för ventrikelcancer men för patienter med icke botbar tumörsjukdom är livskvalitet minst lika viktigt eller viktigare. Jämförande litteratur innehåller sparsamt med information om detta. Det går inte att ge någon generell rekommendation kring resektionskirugi hos patienter med icke botbar ventrikelcancer, utan man måste bedöma överlevnads- och livskvalitetsvinsten samt morbiditets- och mortalitetsrisken hos den enskilde individen. Palliativ resektion kan övervägas hos yngre patienter utan komorbiditet där inkurabilitet upptäcks vid laparotomi i syfte att göra kurativ resektion, och där det finns en begränsad tumörspridning och distal resektion kan genomföras.
Historiskt har rationalen för palliativ resektion hos dessa patienter varit att minska risken för komplikationer till tumörsjukdomen längre fram, samt att minska tumörbördan med hopp om förlängd överlevnad och bättre livskvalitet. Mot detta talar att endast 25–40 % utvecklar komplikationer till primärtumören, varav 20–30 % utvecklar obstruktion, 7–8 % blödningsproblematik och 1–2 % perforation, med ett brett användande av palliativ cytostatika 313314315. Den övervägande majoriteten av dessa komplikationer kan idag behandlas endoskopiskt och det är ovanligt att patienten behöver öppna kirurgiska åtgärder mot primärtumören. Medianöverlevnaden skiljer sig inte heller märkbart mellan serier där patienter med staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer fått palliativ kemoterapi och serier där palliativa resektioner gjorts med efterföljande kemoterapi 313314. Mot profylaktisk palliativ resektion talar också att cirka 10 % kommer behöva reintervention mot primärtumörlokalen trots tidigare resektion samt riskera att utveckla gastrointestinala seneffekter. Denna typ av kirurgi fördröjer dessutom insättandet av palliativ cytostatika 316.
Utan jämförande litteratur på området går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation kring palliativ resektion hos staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer. Litteratur från senare år pekar dock alltmer mot fördelarna med en icke-resektiv palliativ strategi 313314.
Palliativ kirurgi är en tänkbar behandlingsmodalitet vid icke botbar ventrikelcancer som identifierats vid utredning hos patient med obstruktiva besvär eller blödning, och den kan avhjälpa symtomen i en stor del av fallen. Resektion kan fortfarande övervägas som terapeutisk strategi under förutsättning att riskerna inte bedöms vara för stora. Andra mindre eller icke invasiva strategier får idag större utrymme. Endoskopisk behandling med argonplasmakoagulation har prövats och kan stanna akuta blödningsepisoder, men det finns ingen litteratur annat än fallrapporter som visat att behandlingen på sikt minskar transfusionsbehovet. Däremot har extern radioterapi visats kunna minska blödning från ventrikelcancer 317.
Obstruktionsproblematik kan åtgärdas med resektion, gastrojejunostomi eller stent. Stentbehandlingens för- och nackdelar har i detalj diskuterats ovan och hos patienter med GOOS lämpar sig stent bäst vid kortare förväntad överlevnad (3 månader). Gastroenteroanastomos kan också göras laparoskopiskt och har färre komplikationer och ger tidigare postoperativt födointag än öppen gastroenteroanastomos 300318.
Palliativ onkologisk läkemedelsbehandling
Rekommendationer
Skivepitelcancer i esofagus:
- Patienter i gott allmäntillstånd med PD-L1-positiv tumör bör övervägas för palliativ cytostatikabehandling med fluoropyrimidin + platina + PD1-hämmare (++++).
- Om PD-L1 CPS ≥ 10 överväg tillägg med pembrolizumab (+++).
- Om PD-L1 TPS ≥ 1 % överväg tillägg med nivolumab (+++).
- Om både PD-L1 CPS ≥ 10 och TPS ≥ 1 % välj den PD-1-hämmare ovan med lägst kostnad.
- För patienter med TPS ≥ 1 % och kontraindikation mot kemoterapi är ipilimumab + nivolumab ett alternativt första linjeval.
- Patienter som sviktat på första linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd kan värderas för andra linjens behandling med nivolumab eller (om tillgängligt) tislelizumab (förutsatt att immunterapi ej givits i första linjen) eller taxan (++).
- Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
- För patienter som kan vara aktuella för palliativ cytostatikabehandling bör tumörens PD-L1-status (CPS och TPS) fastställas.
- Patienter i gott allmäntillstånd kan övervägas för palliativ cytostatikabehandling med i första hand fluoropyrimidin + platina (+).
Adenocarcinom i esofagus eller ventrikel:
- För patienter som kan vara aktuella för palliativ onkologisk läkemedelsbehandling bör tumörens status avseende HER2, MMR/MSI och PD-L1 CPS fastställas.
- Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ onkologisk läkemedelsbehandling (++++).
- Första linjen, dMMR/MSI-H:
- Pembrolizumab i monoterapi eller möjligen kemoterapi + tillägg av nivolumab/pembrolizumab (välj då den PD-1-hämmare med lägst kostnad) (+++).
- Första linjen, pMMR/MSS:
- Grunden är cytostatika med fluoropyrimidin + oxaliplatin.
- Gamla och/eller sköra patienter som bedöms tåla cytostatika bör värderas för fluoropyrimidin + oxaliplatin i 60 % dos (+++).
- Om oxaliplatin bedöms olämpligt (t.ex. p.g.a. neuropatier eller om tidigt recidiv efter perioperativ kemoterapi) kan det ersättas med irinotekan (+++).
- Om mycket gott allmäntillstånd och prediktiva analyser ej medger tillägg av antikropp kan fluoropyrimidin + oxaliplatin + docetaxel övervägas (+++).
- Om HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH/SISH-amplifiering) bör trastuzumab läggas till (+++).
- Om PD-L1 CPS ≥ 5 bör nivolumab/pembrolizumab läggas till (välj den PD-1-hämmare med lägst kostnad) (++++).
- Om PD-L1 CPS 1–4 kan tillägg med pembrolizumab övervägas (++).
- Om både HER2-positiv tumör och PD-L1 CPS ≥ 1 bör tillägg med trastuzumab + pembrolizumab övervägas (+++).
- Patienter som sviktat på första linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd bör värderas för andra linjens behandling, i första hand paklitaxel + ramucirumab (+++).
- Patienter som sviktat på andra linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd bör värderas för tredje linjens behandling, i första hand trifluridin/tipiracil (+++).
- Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
Skivepitelcancer i esofagus
Första linjens palliativa behandling vid skivepitelcancer
Ett fåtal randomiserade studier 319320 från 90-talet har undersökt värdet av kemoterapi vs enbart bästa understödjande vård utan att kunna påvisa någon överlevnadsvinst eller förbättrad symtomkontroll. Tillägg av 5-Fu till cisplatin ökade inte överlevnaden och inte heller tillägg av cetuximab till 5-Fu + cisplatin 321. Ett observandum är att samtliga dessa studier har varit små och potentiellt underdimensionerade för att kunna påvisa överlevnadsvinst. I en fransk retrospektiv genomgång av patienter behandlade 1995–2008 sågs inte heller någon överlevnadsvinst med palliativ cytostatika 322. I REAL-2-studien 180 på gastroesofageal cancer hade ca 10 % av patienterna skivepitelcancer och ingen signifikant skillnad i överlevnad sågs jämfört med patienterna med adenocarcinom. Randomiserade studier med moderna cytostatikapreparat jämfört med bästa understödjande vård kommer sannolikt inte genomföras på denna i västerländsk population alltmer sällsynta patientgrupp. I fas II-studier 323 har responsrater uppemot 50 % påvisats och de läkemedel som visat aktivitet vid skivepitelcancer är bl.a. fluoropyrimidiner, platina och taxaner. Erfarenhetsmässigt finns det patienter med goda och långvariga responser och för patienter i gott skick bör man i selekterade fall överväga behandlingsförsök. 5-Fu + cisplatin anses vara standardregim men mot bakgrund av toxiciteten på cisplatin används i praktiken ofta oxaliplatin även om det saknas jämförande studier som stöd. Att fluoropyrimidin + oxaliplatin är en aktiv och tolerabel behandling stöds dock av en fas II-studie 324 och en genomgång på asiatisk population 325.
I KEYNOTE-590 randomiserades patienter med esofaguscancer (skivepitelcancer 73 %) till 5-Fu + cisplatin med eller utan pembrolizumab (PD-1-hämmare) som första linjens palliativa behandling 326. För de med PD-L1 CPS ≥10 (ca hälften av patienterna) sågs förlängd överlevnad med tillägg av pembrolizumab till 13,5 vs 9,4 månader (HR 0,62) och för denna indikation finns rekommendation från NT-rådet. För de med PD-L1 CPS < 10 sågs ingen överlevnadsvinst med pembrolizumab.
Trearmade CheckMate 648 327 randomiserade patienter med skivepitelcancer i esofagus till första linjens palliativa behandling med kemoterapi (5-Fu + cisplatin) eller kemoterapi + nivolumab (PD-1-hämmare) eller nivolumab + ipilimumab (CTLA-4-hämmare). För de med PD-L1 TPS ≥ 1 % (ca hälften av patienterna) sågs jämfört med enbart kemoterapi en förlängd överlevnad med tillägg av nivolumab till 15,4 vs 9,1 månader (HR 0,54) och med nivolumab + ipilimumab förlängd överlevnad till 13,7 vs 9,1 månader (HR 0,64). För de med PD-L1 TPS <1 % sågs ingen skillnad i överlevnad mellan armarna. Vid PD-L1 TPS ≥ 1 % är såväl kemoterapi + nivolumab som nivolumab + ipilimumab godkända av NT-rådet. Då nivolumab + ipilimumab numeriskt förefaller sämre än kemoterapi + nivolumab avseende överlevnad och respons samt är avsevärt dyrare bör det ej övervägas annat än vid medicinsk kontraindikation mot kemoterapi.
I RATIONALE-306 randomiserades patienter med skivepitelcancer i esofagus till kemoterapi (fluoropyrimidin + platina) med eller utan tislelizumab 328. I hela studien sågs att tillägg med tislelizumab gav en förlängd överlevnad på 17,2 vs 10,6 månader (HR 0,66) med större nytta vid PD-L1 TAP (Tumor Area Positivity) ≥ 10 % (HR 0,62 vs 0,77).
Andra (eller senare) linjens palliativa behandling vid skivepitelcancer
ATTRACTION-3, på huvudsakligen (96 %) asiatisk population på patienter med skivepitelcancer i esofagus som sviktat på första linjens fluoropyrimidin- och platinabaserade behandling utan immunterapi, randomiserade mellan nivolumab och taxan (paklitaxel eller docetaxel) 329. Med nivolumab sågs förlängd överlevnad på 10,9 vs 8,4 månader (HR 0,77). Utfall baserat på PDL1 CPS har ej rapporterats men i subgruppsanalys sågs signifikant överlevnadsvinst med nivolumab vid TPS ≥ 1 % men ej vid TPS < 1 % (HR 0,69 vs 0,84). RATIONALE 302 330 med tislelizumab vs kemoterapi i andra linjen påvisade förlängd överlevnad på 8,6 vs 6,3 månader (HR 0,70) och tislelizumab är vid denna indikation godkänt av EMA. Subgruppsanalyser påvisade störst nytta med tislelizumab i västerländsk population och vid PDL1 TAP ≥ 10 %. Förutsatt att läkemedlet blir tillgängligt i Sverige torde det bli och rekommenderas av NT-rådet ett alternativ till nivolumab i andra linjen för de som ej har behandlats med immunterapi i första linjen, ffa vid PD-L1 TAP ≥ 10 %. För patienter som sviktat på all standardbehandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd kan man undersöka om det föreligger NTRK-genfusion med hänblick på eventuell behandling med entrektinib eller larotrektinib som båda är subventionerade av TLV vid dessa förutsättningar.
Adenocarcinom i esofagus och ventrikel
I många av de randomiserade läkemedelsstudierna på ventrikelcancer har även adenocarcinom i esofagus ingått varför följande text avser båda lokalisationerna gemensamt.
Syftet med behandlingen är att för patienten förlänga överlevnaden, minska sjukdomssymtomen och förbättra livskvaliteten. Det finns ingen generell standardbehandling som passar alla patienter utan valet av behandlingsregim bör göras med värdering av patientens önskan om effekt kontra biverkningsprofil, samt patientens allmäntillstånd och eventuell samsjuklighet.
Första linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
I de flesta fas III-studier har medianöverlevnaden varit under ett år och majoriteten av patienterna som ingått i studierna har haft ett gott allmäntillstånd med funktionsstatus motsvarande 0–1 enligt WHO/ECOG. Studier på asiatisk population har ofta visat något längre överlevnad vilket kan bero på biologiska skillnader men även andra faktorer kan spela in. Cytostatikabehandling ges vanligen med två eller ibland tre olika cytostatika i kombination. Flera studier har visat att cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård förlänger överlevnaden med drygt ett halvår [331]. Användande av flera cytostatika i kombination ger en överlevnadsvinst jämfört med singelbehandling men också ökade biverkningar.
Fas III-studier 149332 med platinainnehållande kombinationsbehandling har visat att capecitabin är lika effektivt som 5-Fu. Metaanalys 333 av dessa studier talar för att capecitabin ger bättre överlevnad jämfört med 5-Fu.
S1 (tegafur/gimeracil/oteracil) är numera tillgängligt i Sverige och FLAGS-studien 334 med cisplatininnehållande kombinationsbehandling på västerländsk population visade att S1 gav likvärdig överlevnad som 5-Fu. Ytterligare en västerländsk fas III-studie 335 med liknande upplägg, men på enbart diffus subtyp, visade ingen skillnad i överlevnad men bättre respons med S1. Då S1 förefaller ha mindre hjärttoxicitet än 5-Fu och capecitabin bör man för riskpatienter eller om hjärttoxicitet av fluoropyrimidin överväga S1-baserad behandling 336.
Flera fas III-studier 149337338 har visat att vid fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling är oxaliplatin lika effektivt som cisplatin men har en gynnsammare biverkningsprofil. En metaanalys 339 visade en liten överlevnadsvinst med oxaliplatin. FOLFOX (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin) och CAPOX (capecitabin + oxaliplatin) som är standardregimer vid kolorektal cancer används på många håll även vid gastroesofageala adenocarcinom och är grundcytostatika i flera nyare studier.
Palliativ cytostatikabehandling till gamla och/eller sköra patienter har undersökts i brittiska 321GO 340 och GO2 341 där man använde ett kombinerat effektmått ”overall treatment utility” innefattandes död, sjukdomsprogression, biverkningar, livskvalitet och patientens nöjdhet. I fas II-studien 321GO randomiserades patienterna (n=55) mellan EOX (epirubicin + oxaliplatin + capecitabin), OX och X. För de tre armarna var överlevnaden 8,1 vs 9,5 vs 3,6 månader och andelen med good overall treatment utility var 18 vs 32 vs 6 %. Utifrån dessa resultat gick man vidare med fas III-studien GO2 och använde dubbletten med oxaliplatin + capecitabin och randomiserade 514 patienter till behandling i 100 %, 80 % eller 60 % av fulldos. Man såg ingen skillnad i överlevnad (ca 7 månader) mellan armarna men en tendens till bättre overall treatment utility för de som fick 60 % dos. Fyrtiofem patienter i GO2 där det bedömdes oklart om de skulle ha nytta av cytostatika randomiserades mellan 60 % dos och enbart bästa understödjande vård och skillnaden i överlevnad (6,1 vs 3,0 månader) var inte signifikant. Sammanfattningsvis kan man för gamla och/eller sköra patienter som bedöms tåla cytostatika ge behandling i 60 % dos utan att äventyra behandlingsnyttan.
Fluoropyrimidin + irinotekan har jämförts med fluoropyrimidin- och cisplatininnehållande kombinationsbehandling i två fas III-studier 342343. Data från dessa studier talar för att irinotekan kan ersätta cisplatin med bibehållen effektivitet men med bättre tolerans.
Trippelkemo med tillägg av docetaxel till fluoropyrimidin + oxaliplatin (TFOX, dvs modifierad FLOT med 5-Fu i dosen 2400 mg/m2 under 46 h) har studerats i fas III-studien GASTFOX 328 där patienterna randomiserades mellan TFOX och FOLFOX. Man såg med TFOX en förlängd överlevnad på 15,1 vs 12,7 månader (HR 0,82) men också ökad toxicitet med fatigue, diarréer och neutropeni. Subgruppsanalys pekar på nytta endast för de med PS 0. Denna regim kan övervägas för patienter i mycket gott allmäntillstånd om det ej är möjlighet att lägga till antikroppsbehandling till dubblettkemo.
Överuttryck av HER2 ses i ca 20 % av adenocarcinomen i ventrikel eller gastroesofageala övergången. I ToGA-studien 314 sågs överlevnadsvinst med tillägg av trastuzumab till fluoropyrimidin + cisplatin. Subgruppsanalyser visade att patienterna som hade HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH-amplifierad) var de som hade nytta av tillägget med överlevnad på 16,0 vs 11,8 månader (HR 0,65).
Tillägg av PD-1-hämmare till cytostatika i första linjen har undersökts i flera fas III-studier på HER2-negativa gastroesofageala adenocarcinom.
I KEYNOTE-062 344 med ca 70 % ventrikelcancer sågs ingen signifikant överlevnadsvinst med tillägg av pembrolizumab till fluoropyrimidin + cisplatin (ej heller vid PD-L1 CPS ≥ 10). I KEYNOTE-590 på esofaguscancer (se avsnitt 13.4.1.1) ingick även adenocarcinom (27 %) och i ojusterad subgruppsanalys var överlevnadsvinsten med tillägg av pembrolizumab lika oavsett histologi. För de med PD-L1 CPS ≥ 10 verkar dock överlevnadsvinsten vara större vid skivepitelcancer jämfört med adenocarcinom (HR 0,57 vs 0,83) men med likvärdig progressionsfri överlevnad (HR 0,53 vs 0,49). I KEYNOTE-859 randomiserades patienter till kemoterapi (fluoropyrimidin + platina) + pembrolizumab eller kemoterapi + placebo. I interimsanalys 328 sågs för de med PD-L1 CPS ≥ 10 förlängd överlevnad på 15,7 vs 11,8 månader (HR 0,65) och vid PD-L1 CPS ≥ 1 förlängd överlevnad på 13,0 vs 11,4 månader (HR 0,74). För de med PD-L1 CPS 1–9 visade post hoc-analys en blygsam nytta med HR på 0,83 (95 % CI 0,70–0,98). NT-rådet har godkänt indikationen vid PD-L1 CPS ≥ 1.
Trearmade CheckMate 649 318 randomiserade mellan kemoterapi (FOLFOX/CAPOX), nivolumab + kemoterapi och nivolumab + ipilimumab. För de med PD-L1 CPS ≥ 5 (ca 60 % av patienterna) sågs jämfört med enbart kemoterapi en förlängd överlevnad med tillägg av nivolumab till 14,4 vs 11,1 månader (HR 0,70) och indikationen är godkänd av NT-rådet. Ingen överlevnadsvinst kunde påvisas för de med PD-L1 CPS < 5. I jämförelsen mellan nivolumab + ipilimumab vs kemoterapi sågs ingen skillnad i överlevnad men en kortare progressionsfri överlevnad och lägre responsrat med nivolumab + ipilimumab.
I RATIONALE-305 randomiserade man mellan kemoterapi (fluoropyrimidin + platina) med eller utan tislelizumab. I interimsanalys 345 sågs vid PD-L1 TAP ≥ 5 % en förlängd överlevnad med tislelizumab på 17,2 vs 12,6 månader (HR 0,74).
Utifrån ovan nämnda studier med tillägg av PD-1-hämmare till första linjens kemoterapi är det tydligt att den stora nyttan är för de patienter vars tumör har högt uttryck av PD-L1. Vid PD-L1 CPS ≥ 1 men < 5 förefaller chansen till nytta mindre och här behöver man lägga extra vikt på risk-nytta-värderingen för den enskilde patienten. Ett observandum är dock att PD-L1-uttryck inte är en helt optimal prediktiv faktor med tanke på den spatiala och temporala heterogeniteten 345.
Vid HER2-positiv sjukdom har man i KEYNOTE-811 randomiserat mellan kemoterapi (fluoropyrimidin + platina) + trastuzumab med eller utan tillägg av pembrolizumab. I den tredje interimsanalysen 346 sågs vid PD-L1 CPS ≥ 1 att tillägg med pembrolizumab gav förlängd progressionsfri överlevnad på 10,0 vs 8,1 månader (HR 0,71) men den totala överlevnaden på 20,0 vs 15,7 månader (HR 0,81) uppfyllde i nuläget inte de förutbestämda kriterierna för statistisk signifikans men ska testas ånyo vid final analys. NT-rådet har godkänt indikationen vid PD-L1 CPS ≥ 1.
Vid MSI-H har man i första linjen sett i KEYNOTE-062, CheckMate 649 och KEYNOTE-859 en mycket god överlevnad (median ej nådd eller flerårigt förlängd) för de som behandlades med immunterapi jämfört med enbart kemoterapi. I KEYNOTE-062 med pembrolizumab vs kemoterapi var HR för total överlevnad 0,29 och i jämförelsen av kemoterapi + pembrolizumab vs kemoterapi var HR för total överlevnad 0,37. I CheckMate 649 med nivolumab + ipilimumab vs kemoterapi var HR för total överlevnad 0,28 och i jämförelsen av kemoterapi + nivolumab vs kemoterapi var HR för total överlevnad 0,38. I KEYNOTE-859 med kemoterapi + pembrolizumab vs kemoterapi var HR för total överlevnad 0,34 och responsraten 79 vs 37 %. EMA har vid dMMR/MSI-H godkänt pembrolizumab i andra linjen utifrån basketstudien KEYNOTE-158 där medianöverlevnaden vid ventrikelcancer dock endast var 11 månader och responsraten 31 %. Då nyttan med immunterapi är betydligt större i första linjen bör man vid dMMR/MSI-H överväga immunterapi redan i första linjen på samma sätt som vid kolorektal cancer. Utifrån ovan nämnda studier går det ej att utröna om man vid behandling med immunterapi får ytterligare nytta med tillägg av kemoterapi eller om det räcker med enbart immunterapi.
Vid claudin 18.2-positiva (och HER2-negativa) adenocarcinom har två fas III-studier visat överlevnadsvinst med tillägg av zolbetuximab (antikropp mot claudin 18.2) till kemoterapi. I SPOTLIGHT-studien 347 med FOLFOX gav tillägg med zolbetuximab en förlängd överlevnad på 18,2 vs 15,5 månader (HR 0,75). I GLOW-studien 348 med CAPOX gav tillägg med zolbetuximab en förlängd överlevnad på 14,4 vs 12,2 månader (HR 0,77). I screeningen till studierna var det 38 % som hade claudin 18.2-positiv tumör.
EMA har i september 2024 godkänt zolbetuximab och i Sverige har det beslutats om nationell samordning av eventuellt införande varför TLV ska göra en hälsoekonomisk värdering. Indikationen kommer att rekommenderas av vårdprogrammet om NT-rådet ger klartecken.
Ett annat läkemedel som i fas II-studie 349 visat lovande resultat är bemarituzumab (antikropp mot FGFR2b) som nu undersöks vidare i fas III-studier.
Det finns idag ingen övertygande evidens för att HIPEC eller PIPAC tillför behandlingsnytta för ventrikelcancerpatienter med peritoneal spridning. [354] Flera studier i Asien [355, 356 ]har dock undersökt tilläggsvärdet av upprepad intraperitoneal (IP) kemoterapi till palliativ systembehandling hos patienter med peritonealcarcinos med lovande resultat. En europeisk randomiserad fas III-studie ledd från Karolinska undersöker nu tillägg av IP paklitaxel till standard palliativ systembehandling i första linjen hos patienter med ventrikelcancer och isolerad peritonealcarcinos i en västerländsk population.
Underhållsbehandling vid adenocarcinom
I fas II-studien MATEO 101 som även gick i Sverige randomiserades patienter som hade minst stabil sjukdom efter 3 månaders fluoropyrimidin + platina till antingen fortsatt kombinationskemoterapi eller underhållsbehandling med S1. Studien avbröts i förtid p.g.a. långsam rekrytering men kunde ändå visa att underhållsbehandling ej gav sämre överlevnad samt medförde signifikant mindre perifera neuropatier.
Andra linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
Det finns flera randomiserade studier på andra linjens cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård och samtliga har visat en förlängd överlevnad på ca 1,5 månad 350351352. Singelbehandling med irinotekan, paklitaxel eller docetaxel verkar ha likvärdig effekt 351353. Kombinationsbehandling med två cytostatika har inte visat bättre effekt jämfört med singelbehandling 354355. Att fortsätta med fluoropyrimidin även i andra linjen har i randomiserade studier 354356 inte visat någon överlevnadsvinst. Vid HER2-positiv sjukdom har fortsatt tillägg med trastuzumab även i andra linjen inte visat någon överlevnadsvinst jämfört med enbart paklitaxel 357.
Ramucirumab är en antikropp mot VEGFR-2 och har provats i andra linjen i två fas III-studier. I REGARD-studien 358 sågs en överlevnadsvinst på 1,4 månader med ramucirumab monoterapi jämfört med placebo. RAINBOW-studien 359 visade att tillägg med ramucirumab till paklitaxel ökade överlevnaden med 2,2 månader med störst nytta i västerländsk population och detta är standardbehandling i andra linjen. Randomiserade RAMIRIS-studien jämför FOLFIRI + ramucirumab med paklitaxel + ramucirumab och i fas II- delen sågs ingen skillnad i överlevnad eller progressionsfri överlevnad mellan armarna 360. För de 65 % som tidigare exponerats för docetaxel sågs dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad och numeriskt större andel med respons och sjukdomskontroll med FOLFIRI + ramucirumab. Fas III-delen av RAMIRIS pågår men utifrån fas II-resultaten torde man om paklitaxel bedöms olämpligt i stället kunna kombinera ramucirumab med FOLFIRI.
Trastuzumab-deruxtekan (trastuzumab i konjugat med en topoisomeras Ihämmare) vid HER2-positiva adenocarcinom har i asiatisk population som sviktat på minst två linjer visat nytta jämfört med kemoterapi 361. Den västerländska enarmade fas II-studien DESTINY Gastric02 362 i andra linjen visade en responsrat på 42 %, total överlevnad på 12,1 månader och progressionsfri överlevnad på 5,6 månader. Nu pågår en global fas III-studie, DESTINY-Gastric04, som i andra linjen randomiserar mellan trastuzumab-deruxtekan och paklitaxel + ramucirumab. EMA har i december 2022 godkänt trastuzumab-deruxtekan i andra linjen men NT-rådets rekommendation i maj 2023 var att avvakta införande och invänta hälsoekonomisk värdering av TLV.
Pembrolizumab i andra linjen har inte påvisat någon signifikant överlevnadsvinst jämfört med kemoterapi 344363.
Tredje (eller senare) linjens palliativa behandling vid adenocarcinom
Det är mycket ovanligt att patienter är i fortsatt gott skick efter svikt på flera linjers palliativ behandling men om så är fallet finns det behandlingsalternativ att överväga.
Fas III-studien TAGS 364 med trifluridin/tipiracil jämfört med placebo på patienter som sviktat på minst två linjers behandling visade en förlängd överlevnad på 5,7 vs 3,6 månader (HR 0,69) och 12-månaders överlevnad på 21 vs 13 %. Fas III-studien INTEGRATE IIa 365 med regorafenib vs placebo på patienter som sviktat på minst två linjers behandling visade en förlängd överlevnad på 4,5 vs 4,0 månader (HR 0,70) och 12-månaders överlevnad på 19 vs 6 %. Även om regorafenib har generell subvention bör trifluridin/tipiracil väljas i första hand. För patienter som sviktat på all standardbehandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd kan man undersöka om det föreligger NTRK-genfusion med hänblick på eventuell behandling med entrektinib eller larotrektinib som båda är subventionerade av TLV vid dessa förutsättningar.
Palliativ radioterapi
Rekommendationer
- Patienter med esofaguscancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på minst 6 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören.
- Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
- Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi. Palliativ radioterapi kan ha en god effekt mot symtom från såväl primärtumör (t.ex. dysfagi, blödning, smärta) som fjärrmetastaser (t.ex. smärta från skelettmetastaser).
Extern radioterapi
Utbudet av prospektiva studier är magert och klinisk praxis bygger till stor del på retrospektiva genomgångar och beprövad erfarenhet. Hos patienter med kort förväntad överlevnad vill man undvika utdragna behandlingar varför korttids hypofraktionerad radioterapi alltmer förordas.
I en retrospektiv genomgång 366 av 148 patienter med esofaguscancer (70 % adenocarcinom) behandlades majoriteten med 5 x 4 Gy mot primärtumören och 75 % av patienterna förbättrades avseende dysfagi. I retrospektiva studier 241367368 som jämförts 5 x 4 Gy med 10–13 x 3 Gy har man inte sett någon skillnad i andelen med dysfagiförbättring men möjligen mindre toxicitet med 5 x 4 Gy. Några av studierna pekar på att efter 5 x 4 Gy var det fler som senare fick någon form av lokal intervention (stent eller rebestrålning) men om det beror på kortare duration av lokal kontroll eller större benägenhet till förnyad lokal intervention efter 5 x 4 Gy är oklart. Strålbehandling mot esofagus kan ge tillfälligt förvärrad dysfagi på grund av esofagit och det kan ta 1–2 månader från strålstart till dysfagiförbättring varför nyttan är tveksam för patienter med kort förväntad överlevnad där stent är att föredra vid uttalad dysfagi.
I en fas II-studie från Lund, PALAESTRA 369, erhöll patienter med adenocarcinom i esofagus palliativ radioterapi 5 x 4 Gy följt av FOLFOX som sekventiell behandling. Av 29 inkluderade patienter fick 79 % minskad dysfagi och för dessa var durationen av dysfagiförbättring drygt ett år. Nyttan av detta behandlingsupplägg behöver bekräftas i en randomiserad studie.
Att ge cytostatika samtidigt med palliativ strålbehandling till 30–35 Gy har i en stor randomiserad fas II-studie inte påvisat någon ytterligare förbättring av dysfagi jämfört med enbart strålbehandling 370.
Värdet av konsoliderande radioterapi efter kemoterapi har undersökts i en retrospektiv brittisk studie 346 på patienter med metastaserad esofagus- eller ventrikelcancer med minst stabil sjukdom efter 3 månaders palliativ kemoterapi. Gruppen som erhöll konsoliderande radioterapi (5 x 4 Gy eller 10 x 3 Gy) levde 9 månader längre än de som behandlades med enbart kemoterapi. Eftersom detta utfall kan bero på selektionsbias vore en randomiserad studie av värde.
Stentning av esofagus ger en snabb men ibland kortvarig förbättring av dysfagi medan radioterapi ger en långsam men mer långvarig förbättring har man i en brittisk fas III-studie 371 randomiserat mellan enbart stent och stent följt av radioterapi (5 x 4 Gy eller 10 x 3 Gy. Man fann dock ingen skillnad i dysfagiförsämringsfri överlevnad.
Det finns flera rapporter om nyttan med radioterapi vid blödande ventrikelcancer. Ofta har man givit 10 x 3 Gy 317 men även 5 x 4 Gy, 1 x 8 Gy och 3 x 2 Gy har använts med framgång 372373. Erfarenhetsmässigt fungerar hypofraktionerad radioterapi även bra vid blödande esofaguscancer.
Brachyterapi
Intraluminal brachyterapi med högdosrat finns tillgängligt vid ett fåtal sjukhus i Sverige. Även om en stent ger en snabb lindring av dysfagi så har randomiserade studier 374375 visat att brachyterapi ger en mer långvarig förbättring. Olika fraktioneringar har använts: 1 x 8–12 Gy eller 2–3 x 6–8 Gy. I en metaanalys 282 bedöms brachyterapi vara en högeffektiv behandling vid dysfagi, framför allt vid högre totaldoser. En randomiserad studie visade att tillägg med extern radioterapi ytterligare förbättrade dysfagin 281.
I en matchad jämförelse från två prospektiva studier med brachyterapi (12 Gy) respektive extern radioterapi (5 x 4 Gy) sågs bättre och snabbare dysfagiförbättring med extern radioterapi 376.