Primär behandling

De anatomiska förutsättningarna vid denna tumörlokal kräver speciella överväganden eftersom exempelvis kurativt syftande resektion ofta innebär att larynx inte kan bevaras. I övrigt är de diagnostiska och terapeutiska övervägandena väsentligen desamma här som för esofaguscancer i mellersta och proximala delen.

Cervikal esofaguscancer representerar cirka 5 % av alla esofageala tumörer men många gånger kan det vara svårt att göra en ordentlig åtskillnad mot det hypofaryngeala segmentet. Cancer i hypofarynx och proximala delen av esofagus brukar därför oftast beskrivas som cancer i den faryngoesofageala övergången (pharyngo-esophageal junction PEJ). Den helt överväldigande majoriteten av tumörer är av skivepitelcellstyp 884da799-a374-41af-b726-d59eb2a320c86615540481386690a126b-2fd5-4245-a43b-b86f38397a086715540481386b236dd86-19d3-4226-96f2-07ba987528a06815540481386. Det mycket omfattande lymfatiska nätverket i huvud- och halsområdet bidrar sannolikt till benägenheten för tidig regional metastasering.

Idag är kurativt syftande kemoradioterapi den behandlingsstrategi som dominerar i västvärlden 62b7618a-a191-4d83-9e8e-cb14ab291c4169155405813868cd5d6c7-4aef-4c70-8ce9-d57540b86947701554058138697fd2eec-c660-4306-a470-c9f0f88c80c67115540581386a035d87f-78ff-4039-b5ef-ea7488f02d1072155405813868813413f-174c-4848-9e74-6a1f7bb267b37315540581386c7bd0a01-db39-4617-b0c6-9864f52f664374155405813867f908a9d-1537-4146-ac56-d1cf0d03533c7515540581386.

Kirurgisk behandling av cervikala tumörer påverkar patientens livskvalitet påtagligt eftersom den ofta innefattar laryngektomi med permanent trakeostoma. Neoadjuvant behandling rekommenderas för patienter som erbjuds kurativt syftande kirurgisk behandling. Denna följer samma riktlinjer som för torakal esofaguscancer.

Med definitiv menas att man ger kemoradioterapi i kurativt syfte utan planerad kirurgi. För patienter i gott skick är definitiv kemoradioterapi standardbehandling vid cervikal esofaguscancer. Större prospektiva studier på denna sällsynta diagnosgrupp saknas men retrospektiva genomgångar c7bd0a01-db39-4617-b0c6-9864f52f664374155406813867f908a9d-1537-4146-ac56-d1cf0d03533c7515540681386 har visat en 5-årsöverlevnad på ca 25 % efter definitiv kemoradioterapi.

Vad gäller stråldosen är det oklart om total stråldos till GTV (gross tumor volume) given med 1,8–2 Gy/fraktion ska stanna vid ca 50 Gy som vid torakal esofaguscancer eller om man ska eskalera dosen till 60–68 Gy som vid hypofarynxcancer. En stor retrospektiv genomgång 287bb531-ee29-4ad7-a272-6f97f318ed1d7615540681386, baserad på amerikanska National Cancer Data Base, av knappt 800 patienter med cervikal esofaguscancer behandlade 2004–2013 med definitiv kemoradioterapi visade ingen överlevnadsfördel med total stråldos över 50,4 Gy. Ett observandum är att vid total stråldos ≥ 55 Gy kan riskerna vid salvagekirurgi öka avsevärt vid torakal esofaguscancer 43953427-c7da-4d2c-956a-de720c54e41d7715540681386 och det är möjligt att detta gäller även vid cervikal esofaguscancer där kirurgin kan vara ytterst krävande.

Det är oklart om elektiva lymfkörtlar ska ingå i CTV (clinical target volume) eller om det bara medför onödig toxicitet och det finns flera rapporter 532c3193-c150-43c7-96df-e8dcd032b69a7815540681386b27ac46c-c9e2-40e3-854e-52523f331ba9791554068138669429b95-7bd3-479f-8382-78ef5a4b9c7d8015540681386 som antyder att man kan avstå. En randomiserad kinesisk studie på huvudsakligen torakal esofaguscancer har dock visat en överlevnadsvinst med elektiv lymfkörtelbestrålning 06f59249-ae13-4188-885f-f7d669d1d3ef8115540681386. Vid bestrålning av elektiva volymer är slutdosen till dessa ofta 40–45 Gy.

Valet av kemoterapi följer samma resonemang som i avsnitt 10.2.4 om definitiv kemoradioterapi vid torakal esofaguscancer.

Översiktsartikeln av Hoeben et al. 0bd8eb17-d5e6-4a45-9deb-62c7a7a3a9e88215540681386 ger en bra sammanfattning av det aktuella kunskapsläget och rådande kontroverser. Det är tydligt att det behövs randomiserade studier för att fastställa optimal stråldos och optimala targetvolymer, särskilt i ljuset av utvecklingen inom bilddiagnostik och radioterapiteknik.

Kirurgisk behandling är nivåstrukturerat i Sverige och ska ske på något av de två nationella centra.

En pragmatisk regel när man värderar omfattning av resektionen är tumörens relation till cricofaryngeus och avståndet mellan tumörens övre begränsning och nedre omfånget av cricoidbrosket. Vid tumörer inom 2 cm från cricoidbrosket är det svårt att få en proximalt fri resektionsrand utan att göra en laryngektomi.

Växer tumören cirkumferentiellt är det ofta nödvändigt med en tyreoidektomi med reimplantation av paratyreoidea för att uppnå radikalitet 4aab2960-e557-4d68-88d0-b5f73340b3c78315540781386692c70d2-0513-421f-8cf8-e3a7e97372f18415540781386bace3f4f-4ccd-427e-b1d6-371d68dcde3c851554078138669056e6b-ea50-45a9-8456-242d1523a5358615540781386f60d2b38-ee50-4396-b52f-f180dc96d18387155407813861ffbf014-ad69-47ee-b302-52b24a3089128815540781386.

Det finns ett antal olika rekonstruktionstekniker beskrivna i litteraturen men ingen konsensus kring när och hur de olika teknikerna ska användas.

Konservativa plastikkirurgiska rekonstruktionstekniker, i form av hudlambåer och deltoideus-pektoralis-lambåer, används ytterst sällan beroende på hög morbiditet och dålig funktion med nekros- och ischemiproblem. Ventrikeltub har också stora nackdelar med postoperativa regurgitations- och aspirationsproblem. Dessa problem är mycket ovanliga när man till exempel använder fritt jejunumtransplantat eller ett stjälkat kolongraft. Det finns rapporter om högre komplikationsfrekvens efter fritt jejunumtransplantat jämfört med ventrikeltub, men andra rapporter visar utmärkta resultat med användande av mikrovaskulär anastomosteknik 4aab2960-e557-4d68-88d0-b5f73340b3c78315540781386692c70d2-0513-421f-8cf8-e3a7e97372f18415540781386bace3f4f-4ccd-427e-b1d6-371d68dcde3c851554078138669056e6b-ea50-45a9-8456-242d1523a5358615540781386f60d2b38-ee50-4396-b52f-f180dc96d18387155407813861ffbf014-ad69-47ee-b302-52b24a30891288155407813862d1365eb-cf76-4652-948b-d607e252417a8915540781386.

Standardbehandling för patienter med god funktionsstatus och potentiellt botbar torakal esofaguscancer är, förutom för tidiga stadier som handläggs med enbart endoskopisk behandling eller resektion, en kombination av onkologisk behandling och kirurgisk resektion eller definitiv kemoradioterapi, se tabell 4 och 5 nedan. För ytlig cancer finns fler överväganden att göra, se avsnitt 10.4. Den vanligaste orsaken till att patienten inte kan erbjudas standardbehandling är dåligt funktionsstatus. Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk behandling bör övervägas för definitiv kemoradioterapi (framför allt vid skivepitelcancer) eller enbart kirurgi, annars endast palliativa åtgärder.

Tabell 4. Översikt av förstavals-behandlingsstrategier för esofaguscancer (adenocarcinom) beroende på kliniskt stadium

Tabell 5. Översikt av förstavals-behandlingsstrategier för esofaguscancer (skivepitel) beroende på kliniskt stadium. För behandlingsalgoritm, läs mer i den här artikeln.

Kurativt syftande esofagektomi kan utföras på ett likvärdigt sätt både med öppen och minimalinvasiv teknik 9645bb8a-1af0-4e39-9dd6-e5db02b3d73c9015544181386e0f3c8aa-0a88-4935-8abc-1d2b06a44de49115544181386. Det saknas vetenskapligt underlag för att robotassisterad kirurgi är bättre än traditionellt öppen teknik 65843993-a320-473f-85eb-d061f35eb31d9215544181386. De prospektivt randomiserade studier inom området som jämför minimalinvasiv kirurgi med öppen kirurgi visar på färre postoperativa komplikationer med minimalinvasiv teknik jämfört med öppen kirurgi 51ea4f80-15c5-4864-a6ef-9b1c478c95d493155441813869b53d5ef-a328-45ca-85d0-348f8f50562c9415544181386.

Operationen består av tre huvudsakliga komponenter:

• resektion av tumören med adekvata marginaler
• resektion av regionala lymfkörtelstationer
• rekonstruktion.

Den vanligaste transtorakala esofagektomin som idag utförs med kurativ intention är esofagektomi med ventrikeltubsrekonstruktion. Detta ingrepp är en modifiering av den operation som en gång beskrevs av Ivor Lewis och som innefattar laparotomi eller laparoskopi samt högersidig posterolateral torakotomi alternativt högersidig toraxoperation med minimalinvasiv teknik. Om tumören ligger mer proximalt i esofagus, eller om man av andra skäl inte vill anastomosera i torax, kan esofagus tas fram till vänster på halsen och där anastomoseras till den uppdragna ventrikeltuben, en s.k. Mc Keown-operation. Vid öppen torakotomi utförs vanligen en högersidig posterolateral torakotomi mellan 5:e och 6:e revbenet för god access. Avstängd ventilation 
i högerlungan underlättar ingreppet betydligt, men är inte helt nödvändigt. Med ökad snittstorlek ökar den postoperativa morbiditeten, framför allt med muskeldelning av m. latissimus dorsi. Muskelbevarande torakotomi kan möjligen minska denna morbiditet.

Dissektionen i torax kan även göras med minimalinvasiv teknik med patienten i bukläge. Denna operation utförs med bägge lungorna ventilerade.

Figur 7. Schematisk bild av esofagusresektion med ventrikeltub

Resektionen av tumören ska göras med god proximal och distal resektionsmarginal 0057b471-a094-4c3a-ad9b-c12c5b14e76d95155442813868c45a75b-eeae-4cd4-845a-5b7098f77ff59615544281386. Fryssnitt till PAD bör övervägas vid tveksamhet kring resektionsmarginal. Eventuell Barrettslemhinna ska inkluderas i resektatet. Ductus thoracicus ligeras distalt i högertorax för att undvika kylotorax. Om lymfkörteldissektion i övre mediastinum görs bör recurrensnerven visualiseras från arcus aortae och proximalt. Vid halsincision, vanligen till vänster på halsen, bör den vänstra recurrensnerven visualiseras och hållas åt sidan för att minska risken för stämbandspåverkan.

Enligt TNM räknas följande stationer som regionala lymfkörtlar vid esofaguscancer oberoende av lokal:

• Trunkus Coeliacus grenar
• Paraesofageala.

Det innebär i praktiken att lymfkörtelutrymningen ska utföras enligt figur 8 nedan. Det finns ingen konsensus kring att trefältslymfadenektomi (buk, torax, hals) generellt är att föredra framför tvåfältslymfadenektomi (buk, torax). När det gäller överlevnad verkar radikalt syftande tvåfältsesofagektomi ge en optimal balans mellan effekt av tumörkirurgi och risk för kirurgiska komplikationer. Trefältslymfadenektomi bör reserveras för utvalda patienter med lokoregional sjukdom i övre esofagus och bör utföras av centrum med stor erfarenhet 46174fbf-4e26-4b5b-9292-0a9fcdf6c1cb9715544281386021e539b-1b0b-4f05-ba86-198f9d4a08999815544281386.

Figur 8. Följande lymfkörtelstationer klassas som regionala (N) vid esofaguscancer inkl. cardia (C15.3-C16.0B)

Ventrikeltub är den vanligaste rekonstruktionen efter esofagusresektion i Sverige. I andra hand används i regel kolon, som enkelt kan fås att nå ända upp på halsen vid behov, men även tunntarmen kan användas vid distal esofagusresektion. Fördelen med ventrikelrekonstruktion är att den är relativt robust vad gäller kärlförsörjning, oftast räcker upp till halsen samt endast kräver en anastomos. Kolon- och tunntarmsgrafter kräver fler anastomoser, och framför allt tunntarmen räcker p.g.a. tarmcirkulationen sällan högre upp än till mellersta torax. En stor nackdel med koloninterponat är dess benägenhet att på sikt elongeras vilket skapar krökar i interponatet med försämrad passage som följd.

För postoperativ nutrition kan en kateterjejunostomi alternativt en nasointestinal nutritionssond anläggas.

Transhiatal esofagektomi kan utföras för tumörer i gastroesofageala övergången. Ingreppet utförs i regel via laparotomi och vänstersidig halsincision, men utan torakotomi eftersom esofagus trubbigt dissekeras loss i övre mediastinum. Ingreppet kan utföras som ett hybridingrepp med minimalinvasiv bukdel och öppen halsdel. Nackdelen med operationsmetoden är att lymfkörteldissektionen i mellersta och övre mediastinum inte alls blir lika utförlig som vid transtorakal resektion och operationsmetoden är därför inte ett förstahandsval.

För att förbättra prognosen efter kurativt syftande resektionskirurgi har olika strategier studerats i syfte att öka chansen till radikalt ingrepp och minska risken för lokalrecidiv och fjärrmetastasering. Det finns en uppsjö med studier på olika varianter av neoadjuvant och/eller adjuvant kemoradioterapi eller kemoterapi men många av de tidiga studierna är små och kunde inte påvisa någon överlevnadsvinst. Metaanalyser fc470f5f-6432-447c-8c91-40dfdb58dad39915545081386 har dock visat att onkologisk tilläggsbehandling är prognostiskt gynnsamt men behandlingsuppläggen i de ingående studierna var mycket varierande vilket gör resultaten svårtolkade vad gäller specifik behandlingsrekommendation. På senare år har man även börjat ta alltmer hänsyn till den histologiska subtypen (skivepitelcancer vs adenocarcinom). Baserat på metaanalyser och större fas III-studier har två huvudsakliga behandlingsvarianter utkristalliserats:

• neoadjuvant kemoradioterapi
• neoadjuvant eller perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi.

Sjöquists metaanalys visade, jämfört med kirurgi enbart, en överlevnadsvinst med neoadjuvant kemoradioterapi vid både skivepitelcancer och adenocarcinom. Olika stråldoser och cytostatikaregimer har använts men på senare år har man landat på en total stråldos på 40–50 Gy givet med 1,8–2 Gy per fraktion. 5-Fu + cisplatin/oxaliplatin eller paklitaxel + karboplatin är vanligt använda regimer.

Den holländska CROSS-studien 0c903bf7-7406-419d-a0d6-12b3c8d7bc7f14155451813862eb87440-3011-4fa7-a921-93cb692f7bf010015545181386 är en fas III-studie som randomiserade patienter mellan kirurgi enbart och neoadjuvant kemoradioterapi med strålning till 41,4 Gy givet med 1,8 Gy/fraktion och fem konkomitanta veckodoser paklitaxel + karboplatin. Med neoadjuvant kemoradioterapi jämfört med enbart kirurgi sågs en signifikant förbättrad 5årsöverlevnad (47 vs 33 %) med störst nytta vid skivepitelcancer (medianöverlevnad 82 vs 21 månader, HR 0,48 (95 % KI 0,28–0,83) jämfört med adenocarcinom (medianöverlevnad 43 vs 27 månader, HR 0,73 (95 % KI 0,55–0,98). Hela 95 % av patienterna kunde fullfölja den neoadjuvanta behandlingen och ingen skillnad sågs i postoperativa komplikationer eller postoperativ mortalitet (4 %). Frekvensen R0-resektioner var signifikant högre i den neoadjuvanta armen (92 vs 69 %) medan andelen som under uppföljningen fick fjärrmetastaser var signifikant lägre (39 vs 48 %). Histopatologisk komplett remission i operationspreparatet efter neoadjuvant behandling sågs i 49 % av fallen med skivepitelcancer och 23 % av fallen med adenocarcinom.

Den skandinaviska studien NeoRes II 5a5abacf-5e12-4219-8784-cbd1f1a2229e10115545181386 med ett CROSS-liknande upplägg och randomisering mellan operation 4–6 veckor (kontrollarm) och 10–12 veckor (experimentarm) efter avslutad neoadjuvant kemoradioterapi visade inte någon statistisk skillnad i 90-dagarsmortalitet men dock en stark trend mot sämre långtidsöverlevnad vid senarelagd operation 41317f0e-0075-458d-8e99-cf097454208210215545181386.

Tillägg av trastuzumab till neoadjuvant kemoradioterapi vid HER2-positiva adenocarcinom har inte visat någon överlevnadsvinst a5733274-be96-44bc-a34e-f0f731fa17b310315545181386.

CheckMate-577-studien 7f7eee11-cfcb-47e0-8274-8fbc1429468a10415545181386 som inkluderade patienter med skivepitelcancer eller adenocarcinom som genomgått neoadjuvant kemoradioterapi följt av radikal kirurgi (R0-resektion) utan histopatologisk komplett respons randomiserade mellan ett års adjuvant nivolumab (PD-1-hämmare) och placebo. Med nivolumab sågs förbättrad sjukdomsfri överlevnad (22,4 vs 11,0 månader, HR 0,69). Total överlevnad har ej ännu rapporterats. Subgruppsanalyser antyder större nytta vid lokalisation i esofagus jämfört med cardia och vid skivepitelcancer jämfört med adenocarcinom. PD-L1 uttryck i tumörceller (TPS) var ej prediktivt men en post hoc analys visade nytta framför allt vid PD-L1 CPS ≥ 5.

Brittiska MAGIC-studien d144f598-20d2-44cb-8bb7-efa003ac729110515545281386 jämförde kirurgi med perioperativ epirubicin + cisplatin + 5-Fu hos patienter med gastroesofageala adenocarcinom (74 % ventrikel). I kombinationsarmen sågs en signifikant förbättrad 5-årsöverlevnad (36 vs 23 %, HR 0,75). En för diagnosgruppen mer representativ studie är franska FFCD 9703 79c060c6-ac0d-4a6b-913e-f8dc36dcbb9b10615545281386 där 75 % av patienterna hade adenocarcinom i distala esofagus eller gastroesofageala övergången. Man randomiserade mellan kirurgi enbart och perioperativ 5-Fu + cisplatin och för den senare gruppen sågs en signifikant förbättrad 5-årsöverlevnad (38 vs 24 %, HR 0,69).

Den tyska FLOT4-studien på över 700 patienter med adenocarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången randomiserade mellan perioperativ FLOT (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + docetaxel) och ECF/X (epirubicin + cisplatin + fluoropyrimidin). I fas II-delen 67c1483b-2ddc-497b-a47b-4bc269a9893b10715545281386 sågs bättre histopatologisk komplett respons med FLOT (16 vs 6 %). I fas III-delen d5e4566c-9057-499f-8df6-124de3c666eb10815545281386 sågs en signifikant förbättrad medianöverlevnad med FLOT (50 vs 35 månader, HR 0,77) och 5-årsöverlevnad (45 vs 36 %). Eftersom 56 % av patienterna hade adenocarcinom i gastroesofageala övergången (Siewert typ I-III) bör FLOT betraktas som standardregim vid perioperativ kemoterapi även vid adenocarcinom i esofagus.

Den skandinavisk fas II-studie, INTENSE, undersöker FOLFOXIRI (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + irinotekan) som perioperativ kemoterapi vid adenocarcinom i gastroesofageala övergången (Siewert typ I-III) och ventrikel är färdiginkluderad men data föreligger ännu inte. Pågående randomiserade studier (KEYNOTE-585, MATTERHORN, DANTE) undersöker värdet av tillägg med PD-(L)1-hämmare till perioperativ FLOT. Tidiga data från dessa studier pekar på en förbättrad histopatologisk respons men den enda studien (KEYNOTE-585) som i nuläget har rapporterat överlevnadsdata har hittills inte visat någon överlevnadsvinst.

Skivepitelcancer

Mot bakgrund av metaanalyser och den tydliga behandlingsvinsten i CROSS-studien rekommenderas neoadjuvant kemoradioterapi med radioterapi till 41,4 Gy givet med 1,8 Gy/fraktion och fem konkomitanta veckodoser paklitaxel (50 mg/m2) + karboplatin (AUC 2).

Adenocarcinom

Såväl neoadjuvant kemoradioterapi som neoadjuvant/perioperativ kemoterapi kan rekommenderas. Äldre randomiserade studier 807cc403-e7f0-4918-a709-62d204f31a4410915545381386f8f05daa-4224-4aac-ab9d-3ed21e7d04bd11015545381386b78fa7bd-7eb3-4d97-933c-58642c1db97511115545381386d303e76b-9acf-436e-9795-cffd44d6434111215545381386 som jämfört modaliteterna har visat att kemoradioterapi gav en bättre histopatologisk respons, ökad andel R0-resektioner och ypN0 men ingen signifikant överlevnadsvinst. På ASCO 2021 presenterades resultaten från Neo-AEGIS-studien som randomiserade mellan kemoradioterapi enligt CROSS och perioperativ kemoterapi men ingen skillnad i överlevnad kunde påvisas b1ef55cb-aba6-48db-b408-829e180c9b2e11315545381386.

Ett observandum är att 85 % av de som fick perioperativ kemoterapi behandlades med MAGIC-liknande regim (ECF/ECX/EOF/EOX) och endast 15 % erhöll FLOT som vi idag vet är en bättre behandling. 
Den tyska fas III-studien ESOPEC 921b0362-09e3-46ce-9d94-a41e3433cca411415545381386 som randomiserade mellan CROSS och FLOT har ej ännu rapporterat några resultat.

I väntan på data från ESOPEC-studien rekommenderas vid adenocarcinom antingen perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi (i första hand FLOT) eller neoadjuvant kemoradioterapi (enligt CROSS).

Även om det vid adenocarcinom i esofagus är sällsynt (1–5 %) med dMMR/MSI-H så bör man som vid ventrikelcancer för dessa överväga att avstå perioperativ kemoterapi. I avsaknad av studier är det i nuläget oklart om neoadjuvant kemoradioterapi påverkar överlevnaden vid adenocarcinom i esofagus med dMMR/MSI-H. dMMR/MSI borde dock sannolikt vara en prognostisk gynnsam faktor vid esofaguscancer på samma sätt som vid ventrikelcancer.

cT2N0

Vid tidig esofaguscancer (stadium I-II enligt TNM 5) kunde den franska fas III-studien, FFCD 9901 be87c9c7-5c4d-46bf-9c14-f6497d662ee911515545481386 med 5-Fu + cisplatin och radioterapi till 45 Gy inte påvisa någon förbättrad överlevnad med neoadjuvant kemoradioterapi jämfört med enbart kirurgi men däremot ökad postoperativ mortalitet i kombinationsarmen (11 vs 3 %). Tolkningen av dessa resultat har dock debatterats e1fa548a-3ee0-4df2-a3f4-c845596db4441161554548138614d7d89d-73ea-4738-a626-485b78c44c091171554548138675fa4347-3564-4579-9ce4-118241806cda11815545481386 i ljuset av resultaten från CROSS-studien. En fransk retrospektiv genomgång fc73b54b-de88-4883-b720-377c7fc7b3ad11915545481386 kunde inte påvisa någon fördel med neoadjuvant behandling vid cT2N0 oavsett histologisk subtyp eller modalitet trots att hälften av patienterna visade sig ha pN+, dock gavs adjuvant behandling till de direktopererade i 12 % av fallen med skivepitelcancer och 25 % av fallen med adenocarcinom. Retrospektiva genomgångar på större patientmaterial från amerikanska National Cancer Data Base 63ea8bbd-f25f-49c5-875d-43fb8f20fc2812015545481386 har inte heller kunnat påvisa nytta med neoadjuvant behandling vid cT2N0, dock sågs att för de patienter som opererats direkt och befanns ha pN+ så gick det sämre för de som ej fick adjuvant behandling jämfört med de neoadjuvant behandlade e7067f07-a3e9-41a5-910f-cb2381ee72ea12115545481386. Sammantaget får eventuell nytta med onkologisk tilläggsbehandling vid cT2N0 i nuläget betraktas som oklar. Det ska dock tilläggas att det i praktiken kan vara vanskligt att avgöra om en tumör är cT2 eller cT3.

R1-resektion

Det är angeläget att PAD diskuteras på MDK med operatör och patolog för att försäkra sig om att det verkligen är en äkta R1-resektion (mikroskopiskt bristande radikalitet). Prospektiva studier saknas men retrospektiva genomgångar 54f6df35-5cb0-4912-942d-9b3320a17a711221554548138633a8c809-48f0-4df8-ba3b-87815e245ced123155454813863391f3ac-d126-4a14-850a-150a892eaeae12415545481386 pekar på en förbättrad överlevnad med adjuvant onkologisk behandling. Om patienten har erhållit neoadjuvant kemoradioterapi förordas expektans men om neoadjuvant kemoradioterapi ej givits kan man, om okomplicerat postoperativt förlopp, patient i gott skick och få andra riskfaktorer i PAD, överväga adjuvant kemoradioterapi (slutdos 40–45 Gy).

R2-resektion

Makroskopiskt kvarlämnad sjukdom är sällsynt och ofta förenat med avancerat tumörstadium. Om neoadjuvant kemoradioterapi ej givits kan man dock, om okomplicerat postoperativt förlopp, patient i gott skick, begränsad kvarlämnad sjukdom och få riskfaktorer i PAD, överväga definitiv kemoradioterapi (slutdos 50–50,4 Gy).

Med definitiv menas att man ger kemoradioterapi i kurativt syfte utan planerad kirurgi. Behandlingskonceptet har studerats i större utsträckning vid skivepitelcancer än adenocarcinom och innebär i regel en högre total stråldos än vid neoadjuvant kemoradioterapi.

Amerikanska RTOG 8501 cf984731-56e0-4b9b-8fd7-28787367c1a6125155456813862b7293df-e3a7-4aa2-8aad-2f7449a4b2ef12615545681386 visade att definitiv kemoradioterapi vid esofaguscancer var överlägset definitiv radioterapi med en 5-årsöverlevnad på 26 % jämfört med 0 %, varför enbart radioterapi får betraktas som en palliativ behandling. Efterföljaren INT 0123/RTOG 9405 2d1365eb-cf76-4652-948b-d607e252417a8915545681386 med 5-Fu- och cisplatinbaserad kemoradioterapi randomiserade mellan slutdos 50,4 Gy och 64,8 Gy utan att påvisa vare sig förbättrad överlevnad eller lokal kontroll med den högre stråldosen. Den franska PRODIGE 5/ACCORD 17 16e0c13f-bd46-4605-b3da-08234bbe011f12715545681386 med radioterapi till 50 Gy jämförde konkomitant 5-Fu + cisplatin med modifierad FOLFOX4 och kunde inte påvisa någon skillnad i överlevnad men FOLFOX4 bedömdes kunna vara ett säkrare och smidigare alternativ.

Två västerländska studier 807cc403-e7f0-4918-a709-62d204f31a4410915545781386aaf5dade-9144-4cab-8aa0-7b37dc9a7d9612815545781386 på framför allt skivepitelcancer randomiserade mellan definitiv kemoradioterapi och neoadjuvant kemoradioterapi följt av kirurgi. Ingen skillnad sågs i överlevnad men däremot en bättre lokal kontroll med kirurgi som dock medförde ökad mortalitet. En mindre kinesisk studie cd804945-6039-491d-8a62-a5569b8bf3de12915545781386 på skivepitelcancer randomiserade mellan definitiv kemoradioterapi och kirurgi och kunde inte visa någon skillnad i överlevnad.

I den globala NEEDS-studien som utgår från Karolinska randomiseras patienter med resektabel skivepitelcancer i esofagus mellan neoadjuvant kemoradioterapi + kirurgi (standardarm) och definitiv kemoradioterapi med noggrann uppföljning och salvagekirurgi vid behov ebb790bb-0eb1-46ab-a0db-c7195803f1f513015545781386.

Den mest använda kombinationen är 5-Fu + cisplatin. I de stora randomiserade studierna gavs två cykler konkomitant med radioterapi och två cykler efteråt men i Sverige har praxis varit att ge en cykel före radioterapi och två cykler konkomitant.

Modifierad FOLFOX4 (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin) som användes i den franska studien gavs med tre cykler konkomitant och tre cykler efter radioterapi. Observera att 5-Fu-dosen i FOLFOX4 var lägre än i mFOLFOX6.

Veckodos paklitaxel + karboplatin som användes i CROSS-studien har vid definitiv kemoradioterapi ej jämförts med ovan nämnda regimer i randomiserade studier men en retrospektiv holländsk genomgång 07a72bb6-8543-45da-bbe2-f84d4582fdbb13115545881386 där man jämförde 5-Fu + cisplatin med paklitaxel + karboplatin talade för att den senare regimen var mer tolerabel och gav likvärdig överlevnad.

Eftersom bristande kontroll av primärtumören är vanligt ed11ea00-4b86-4d81-8e66-9ecb7878addc13215545981386f34b54c1-e96b-4c4b-b613-c65a96d8182813315545981386 finns en rational för doseskalering, men eftersom INT 0123 inte kunde påvisa någon fördel med en högre total stråldos, har 50–50,4 Gy givet med 1,8–2 Gy per fraktion varit standard sedan dess. Denna studie gjordes under sent 90-tal och utvecklingen har sedan dess gjort stora framsteg avseende bilddiagnostik och radioterapitekniker. En retrospektiv genomgång 356e6845-6fb9-4095-8590-10af3a6eba0a13415545981386 på mer än 6 000 patienter från amerikanska National Cancer Data Base behandlade 2004–2012 kunde dock inte påvisa någon överlevnadsvinst med total stråldos över 50,4Gy.

De nyare randomiserade studierna ARTDECO d6ef7ca5-2434-458f-8658-fbbac2668b9313515545981386 och CONCORDE/PRODIGE 26 har inte kunnat påvisa någon nytta med doseskalering från 50,4 till 61,6 Gy respektive från 50 till 66 Gy. Brittiska SCOPE2 3359d214-a51d-4448-98c0-84c04f68241e13615545981386 som undersöker doseskalering från 50 till 60 Gy pågår. Ett observandum är att stråldoser ≥ 55 Gy avsevärt kan öka den postoperativa morbiditeten och mortaliteten vid eventuell salvagekirurgi 43953427-c7da-4d2c-956a-de720c54e41d7715545981386.

Det finns en stor heterogenitet vad gäller targetvolymer och marginaler i olika studier och riktlinjer. Recidiv manifesterar sig ofta som lokalrecidiv och/eller fjärrmetastasering och isolerade regionala lymfkörtelrecidiv är sällsynta varför det är oklart om man förbättrar överlevnaden med bestrålning av elektiva lymfkörtelstationer 69429b95-7bd3-479f-8382-78ef5a4b9c7d8015545981386. En randomiserad kinesisk studie 06f59249-ae13-4188-885f-f7d669d1d3ef8115545981386 har dock visat en överlevnadsvinst med elektiv lymfkörtelbestrålning. Vid bestrålning av elektiva lymfkörtlar är slutdosen till dessa ofta 40–45 Gy.

Vid targetritning ska man ta hänsyn till all tillgänglig information om tumören (gastroskopi, DT, PET, endoskopiskt ultraljud etc.).

Vad gäller marginaler till CTV är det vanligt att man till primärtumören adderar en proximal och distal marginal på 2–5 cm och radiell marginal på 0,5–2 cm och till lymfkörtelmetastaser adderar en 3D-marginal på 0,5–1,5 cm.

En amerikansk grupp har tagit fram ett konsensusdokument 731323fe-9a96-4ae3-a909-b415ad80645213715545981386 med förslag på targetritning och CTV-atlas vid behandling med IMRT (intensity-modulated radiotherapy). I en publikation 4dff6069-cf69-48f5-b486-9ea5cf44e9f613815545981386 från Holland redogörs för sannolikheten för lymfkörtelspridning i olika situationer och det ges även rekommendationer angående vilka lymfkörtelstationer (japansk klassifikation) som kan bestrålas elektivt med hänsyn till lokalisationen av primärtumören.

Ett utdrag från protokollet (bilaga 1) för ovan nämnda NEEDS-studien rörande strålbehandlingstekniker och targetritning inklusive elektiva lymfkörtelstationer 43897ff4-0b66-4502-b2dd-da64c1cfa41313915545981386.

Vad gäller radioterapiteknik så är det i nuläget inte bevisat att moderna radioterapitekniker som IMRT, VMAT (volumetric-modulated arc therapy), tomoterapi eller protonterapi ger förbättrad överlevnad jämfört med 3D-CRT (3D conformal radiotherapy) även om retrospektiva genomgångar antyder det 7b131a29-3cd3-4bed-a6ac-5054f76e48a714015545981386.

Vad gäller uppföljning efter definitiv kemoradioterapi, se avsnitt 14.5.2-14.5.3.

Standardbehandling av ventrikelcancer är en kombination av kirurgisk resektion och onkologisk behandling, se tabell 6 nedan. För ytlig cancer finns fler överväganden att göra, se avsnitt 10.4. För ventrikelcancer i tumörstadierna II och III finns i dag stark evidens för att perioperativ kemoterapi förbättrar prognosen jämfört med enbart kirurgi när det gäller västerländska populationer d144f598-20d2-44cb-8bb7-efa003ac729110515546181386. Från asiatiska studier finns god evidens för att enbart postoperativ behandling också ger förbättrad överlevnad ff9de90e-3a42-4540-bdc2-cd19facb7c1814115546181386e8424aa8-bc2b-46b4-9804-5cd503a5adc414215546181386.

För patienter som inte bedöms klara av en kombination av kirurgisk- och onkologisk behandling är förstahandsbehandling enbart kirurgisk resektion.

Tabell 6. Översikt av förstavals-behandlingsstrategier för ventrikelcancer beroende på kliniskt stadium

Målsättningen med resektionskirurgi vid ventrikelcancer är att optimera cancerbehandlingen med minsta möjliga kirurgiska trauma. I praktiken innebär detta att man eftersträvar radikal resektion av primärtumören samt utrymning av regionala lymfkörtelstationer.

Mönstren för spridning till regionala lymfkörtelstationer är väl kartlagda i ett flertal arbeten från Japan b012b895-f67f-453b-82ac-6bc8bc0b476b14315546481386. Man kan utifrån dessa data prediktera risken för metastaser i enskilda lymfkörtelstationer utifrån primärtumörens läge och utbredning. Redan på 1960-talet kom den första versionen av en klassifikation av lymfkörtelstationer där man utifrån varje primärtumörläge definierade de regionala lymfkörtelstationer som har störst metastasrisk (N1), näst störst risk (N2) respektive minst risk (N3). Utifrån detta definierade man sedan lymfkörtelutrymningen som D1 om den innefattade alla N1-stationer, D2 om den innefattade både N1 och N2, och så vidare b012b895-f67f-453b-82ac-6bc8bc0b476b14315546481386. I den senaste versionen av de japanska riktlinjerna har man frångått den något komplicerade individuella definitionen av D1 och D2 utifrån primärtumörens specifika läge och i stället definierat en standardmetod för D1, D1+ och D2 för distal gastrektomi (distala tumörer) respektive total gastrektomi (tumörer i mellersta och proximala ventrikeln) (figur 9 och 10).

Figur 9. Distal ventrikelresektion

Figur 10. Total gastrektomi

I dag finns belägg för att D2-utrymning ger bättre långtidsöverlevnad jämfört med D1-utrymning för tumörstadium II–III, både från en taiwanesisk studie och från en långtidsuppföljning av den nederländska D1- och D2-studien bdd70420-cc6e-4931-9c5d-98114f322be614415546481386f61cd322-5001-4c2b-8253-e3816ac350f114515546481386. För s.k. tidig ventrikelcancer, dvs. T1Nx, bedöms D1+ vara lika effektivt som D2 ur onkologisk synvinkel b012b895-f67f-453b-82ac-6bc8bc0b476b14315546481386. I en del fall av tidig ventrikelcancer begränsas tumören till mukosan, dvs. infiltrerar inte submukosan (T1a), och för dessa är endoskopisk resektion förstahandsbehandling. Endoskopisk resektion kan också vara tillräcklig behandling för vissa ytligt submukosa-penetrerande T1b-tumörer med gynnsam riskprofil.

Japansk ventrikelcancerkirurgi med D2-lymfkörtelutrymning har inneburit en enastående förbättring av den stadiespecifika överlevnaden i ventrikelcancer i Japan b012b895-f67f-453b-82ac-6bc8bc0b476b14315546481386. Därför trodde man länge att prognosen skulle bli ännu bättre med ytterligare utvidgning av lymfkörtelutrymningen, innefattande lymfkörtelstationer paraaortalt, retropankreatiskt, och i anslutning till gallgång och vena porta i ligamentum hepatoduodenale. Dessa mycket utvidgade körtelutrymningar kallades under en period för D3, men definitionen av vilka stationer som ingår i D3 har varierat och numera kallas alla lymfkörtelutrymningar som överstiger D2 för D2+ 36683e84-e15f-4584-b78d-e0012717d71b14615546481386. Det har dock visat sig att D2+ inte ger bättre långtidsöverlevnad för patienter i stadium II–III jämfört med D2, utan i stället signifikant mer morbiditet 90612416-6f0a-4be8-9807-5fe38a5fe1da14715546481386. Däremot finns data som talar för att man kan uppnå bot i selekterade fall med D2+ vid begränsad paraaortal metastasering 90612416-6f0a-4be8-9807-5fe38a5fe1da14715546481386. Denna typ av utvidgad kirurgi bör dock i första hand ske inom ramen för vetenskapliga protokoll. Likaså finns ett flertal fallserier med dokumenterad långtidsöverlevnad vid resektion av ventrikelcancer och levermetastaser med begränsad utbredning efter god respons på neoadjuvant cytostatika. Även denna typ av behandling bör förbehållas prospektiva studier.

För diskussion kring ytlig cancer hänvisas till avsnitt 10.4 Ytlig cancer.

Grundbehandlingen för tidig ventrikelcancer med submukosainvasion, T1b, är distal gastrektomi (tumör i distala eller mellersta magsäcken) eller total gastrektomi (tumör i mellersta eller proximala magsäcken), med lymfkörtelutrymning enligt D1+ (figur 8 och 9).

För ventrikelcancer T2–T4aNxM0 rekommenderas distal gastrektomi (tumör i distala magsäcken) eller total gastrektomi (tumör i mellersta eller proximala magsäcken), med lymfkörtelutrymning enligt D2 (figur 8 och 9). I enlighet med de senaste japanska riktlinjerna rekommenderas i normalfallet inte splenektomi vid total gastrektomi, vilket annars krävs för god utrymning av lymfkörtelstation 10 (mjälthilus). Splenektomi med utrymning av station 10 bör göras vid total gastrektomi vid T2–T4 med tydligt engagemang av mellersta eller proximala majorsidan 36683e84-e15f-4584-b78d-e0012717d71b14615546781386. Vid överväxt på andra organ, exempelvis mjälte, pankreas eller lever, rekommenderas resektion en bloc, om det kan göras radikalt, samt tillämplig lymfkörtelutrymning för distal eller total gastrektomi enligt D2.

I den tidiga D2-gastrektomin var det självklart med s.k. bursektomi, dvs. excision av peritoneum från bursa omentalis posteriora begränsning (kolon transversum-mesenteriet samt pankreas framsida). I dag utförs bursektomi i Japan på ett mer selektivt vis och rekommenderas i de japanska riktlinjerna i försiktiga ordalag enbart vid kurativt syftande resektioner av primärtumörstadium T3–T4. Det finns nu också publicerade data från en interimsanalys av en japansk randomiserad studie som påvisar viss överlevnadsfördel för patienter med T3–T4 fec69a0c-3e2a-4541-851e-9ccfeb6a145414815546781386. Med bakgrund av detta ofullständiga evidensläge kan bursektomi genomföras vid kurativ resektion av primärtumörer T3–T4, av kirurger med vana av detta, men det finns ännu inte tillräcklig evidensgrund för att säga att det bör göras.

Vid tidig cancer, T1Nx, rekommenderas minst 2 cm makroskopisk longitudinell resektionsmarginal b27ac46c-c9e2-40e3-854e-52523f331ba97915546881386. Vid makroskopiskt välavgränsad cancer > T1, Borrmann 1–2, rekommenderas minst 3 cm makroskopisk longitudinell resektionsmarginal. Vid mer diffust avgränsad cancer, Borrmann 3–4, rekommenderas en marginal på minst 5 cm 36683e84-e15f-4584-b78d-e0012717d71b14615546881386. Oavsett det makroskopiska utseendet rekommenderas minst 5 cm marginal vid histologiskt konstaterad diffus cancer. Vid Borrmann 1–2, eller histologiskt diffus cancer, bör fryssnitt med intraoperativ histologisk undersökning alltid genomföras på proximal resektionsrand och vid marginal i närheten av 5 cm även på distal resektionsrand. Även vid välavgränsad och histologiskt icke- diffus cancer bör man vara generös med fryssnitt i den proximala resektionsranden.

Vid distal gastrektomi rekommenderas rekonstruktion med såväl Roux-en-Y som omega-loop (BII) (figur 11), eftersom evidens saknas för att endera skulle innebära några signifikanta fördelar. Likaså saknas evidens för antekolisk respektive retrokolisk rekonstruktion, och den enskilda kirurgen får därför välja utifrån en egen bedömning.

Figur 11. Rekonstruktion efter partiell gastrektomi med Roux-en-Y

Vid total gastrektomi rekommenderas Roux-en-Y-rekonstruktion som förstahandsalternativ (figur 12). Vid polypossjukdomar i magtarmkanalen, då möjlighet till postoperativ surveillance av duodenum är av stor vikt, rekommenderas rekonstruktion med jejunuminterponat mellan esofagus och bulbus duodeni, s.k. Henle-rekonstruktion. I vissa situationer kan koloninterponat vara nödvändigt vid rekonstruktion efter total gastrektomi, till exempel om tunntarmsmesenteriet är kort och resektionen även innefattar en del av distala esofagus.

Figur 12. Rekonstruktion efter total gastrektomi enligt Roux-en-Y

På samma sätt som vid esofaguscancer har olika onkologiska strategier undersökts i syfte att förbättra överlevnaden. De tre dominerande modaliteterna är perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi, adjuvant kemoradioterapi och adjuvant kemoterapi.

Brittiska MAGIC-studien d144f598-20d2-44cb-8bb7-efa003ac729110515564981386 på patienter med gastroesofageala adenocarcinom (74 % ventrikelcancer) presenterades 2006 och visade att perioperativ ECF (epirubicin + cisplatin + 5-Fu), jämfört med enbart kirurgi, ökade 5-årsöverlevnaden från 23 % till 36 % (HR 0,75). Eftersom REAL-2-studien a3736c9d-7bf5-4035-9ea7-5a9d9bf3c9c114915564981386 på palliativa patienter visade en förlängd överlevnad med EOX (epirubicin + oxaliplatin + capecitabin) jämfört med ECF blev perioperativ EOX standardbehandling i Sverige. En senare fransk studie, FFCD 9703 79c060c6-ac0d-4a6b-913e-f8dc36dcbb9b10615564981386 hade ett liknande upplägg men utan epirubicin och endast 25 % av de gastroesofageala adenocarcinomen utgjordes av ventrikelcancer. I denna studie var 5-årsöverlevnaden 38 % i den perioperativa armen jämfört med 24 % för kirurgi enbart (HR 0,69).

Dessa studier har etablerat perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi som standardbehandling i Europa. Ett observandum med detta upplägg är att endast en minoritet av patienterna i de perioperativa studierna klarade att fullfölja den adjuvanta delen vars nytta har ifrågasatts. Prospektiva studier i frågan saknas och retrospektiva genomgångar 86e44e9f-abcb-4458-8575-50e87759ec1515015564981386cd7517a6-41e4-4613-8cc5-3d8fc4507a3f15115564981386 har motstridiga slutsatser. EORTC 40954 212e59d2-b82f-47ae-ba23-9119c49f916215215564981386 visade ingen överlevnadsfördel med neoadjuvant 5-Fu + cisplatin jämfört med kirurgi enbart, dock avbröts studien i förtid.

Mot bakgrund av resultaten från FLOT4-studien (se avsnitt 11.2.3.2) är FLOT (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + docetaxel) ny standardregim vid perioperativ kemoterapi vid ventrikelcancer. För patienter som bedöms tåla kemoterapi men inte FLOT bör man överväga dubblett, t.ex. FOLFOX.

Den skandinavisk fas II-studie, INTENSE, undersöker FOLFOXIRI (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + irinotekan) som perioperativ kemoterapi vid adenocarcinom i gastroesofageala övergången (Siewert typ I-III) och ventrikel är färdiginkluderad men data föreligger ännu inte. Pågående randomiserade studier (KEYNOTE-585, MATTERHORN, DANTE) undersöker värdet av tillägg med PD-(L)1-hämmare till perioperativ FLOT. Tidiga data från dessa studier pekar på en förbättrad histopatologisk respons men den enda studien (KEYNOTE-585) som i nuläget har rapporterat överlevnadsdata har hittills inte visat någon överlevnadsvinst.

Amerikanska INT 0116 b7df18b8-e90f-4129-8606-3182b15aa44b1531556508138645a33e0e-fc8d-4685-8bb8-97aa088a822515415565081386 på adenocarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången rapporterades 2001 och visade att adjuvant 5-Fu-baserad kemoradioterapi med radioterapi till 45 Gy gav en förbättrad överlevnad och recidivfrihet jämfört med enbart kirurgi. Detta var länge standardbehandling i USA men numera är perioperativ FLOT förstahandsval.

På senare år har stora asiatiska studier kunnat påvisa en överlevnadsvinst med adjuvant kemoterapi, dessförinnan var det metaanalyser b8d2225e-1b10-4604-b2f1-130399f0067c15515565181386 som talade för viss nytta (även i västerländsk population).

Japanska ACTS-GC ff9de90e-3a42-4540-bdc2-cd19facb7c18141155651813867b757d7d-3d55-40e7-aaa8-a39037014ddb15615565181386 visade förlängd överlevnad med ett års adjuvant behandling med S1 (tegafur/gimeracil/oteracil), jämfört med enbart D2-kirurgi. Detta läkemedel är tillgängligt i Sverige och godkänt vid palliativ behandling men adjuvanta studier på västerländsk population saknas. I en uppföljande japansk studie, JACCRO GC-07, sågs att tillägg med docetaxel till S1 ytterligare förbättrade överlevnaden a1fd5103-07af-4852-bbfb-ae95b033382015715565181386.

Den asiatiska CLASSIC-studien e8424aa8-bc2b-46b4-9804-5cd503a5adc414215565181386a1fd5103-07af-4852-bbfb-ae95b033382015715565181386820b2a83-5f76-4f3c-aed7-5178b57013b615815565181386 med adjuvant capecitabin + oxaliplatin i sex månader visade jämfört med enbart D2-kirurgi en förbättrad 5årsöverlevnad.

Två italienska fas III-studier f278556f-979f-4255-affd-b3571e715dd1159155651813863f1ae355-3a16-4386-8139-5dae1990283616015565181386 har undersökt värdet av att intensifiera den adjuvanta kemoterapin men inte kunnat påvisa någon förbättrad överlevnad med kombinationskemoterapi jämfört med 5-Fu i monoterapi.

Adjuvant intraperitoneal kemoterapi har framför allt studerats i Asien med en del intressanta resultat 2fd033db-3175-4107-8b5d-f102c6702da216115565181386 men eventuell nytta behöver påvisas i större randomiserade studier samt i västerländsk population.

Den holländska CRITICS-studien 32956c27-9287-48b6-8d42-ca1d17359f4316215565281386 där även flera svenska centra deltog undersökte om adjuvant kemoradioterapi efter neoadjuvant kemoterapi och kirurgi kunde förbättra överlevnaden jämfört med adjuvant kemoterapi men någon överlevnadsvinst kunde inte påvisas och för de som inledde adjuvant behandling gick det sämre för de som fick kemoradioterapi bf3324c8-f932-4295-bc61-3a61f1300a4916315565281386.

Ett omvänt koncept med neoadjuvant kemoradioterapi vs kemoterapi, följt av kirurgi och adjuvant kemoterapi testas i den från Australien initierade studien TOP GEAR 4ba7b9e1-633a-4ece-ae04-18f93126240516415565281386.

Ingen neoadjuvant behandling given

Om det av någon anledning ej har kunnat ges neoadjuvant behandling (t.ex. p.g.a. uttalad ventrikelretention) men patienten efter resektionskirurgi är i gott skick kan man överväga adjuvant fluoropyrimidin- och oxaliplatinbaserad kemoterapi.

R1-resektion

Det är angeläget att PAD diskuteras på MDK med operatör och patolog för att försäkra sig om att det verkligen är en äkta R1-resektion. Prospektiva studier saknas men en stor retrospektiv holländsk genomgång 7f683181-e8f8-4c5d-85ad-b84807faa2d416515565381386 pekar på en förbättrad överlevnad med adjuvant kemoradioterapi. I ovan nämnda CRITICS-studien antydde subgruppsanalys att det vid R1-resektion var bättre med adjuvant kemoterapi jämfört med kemoradioterapi. Vid R1-resektion bör man utifrån övriga riskfaktorer i PAD värdera om det är risken för lokalrecidiv eller fjärrmetastasering som hotar patienten mest och endast vid det förra överväga adjuvant kemoradioterapi (slutdos 40–45 Gy), i stället för kemoterapi.

R2-resektion

Makroskopiskt kvarlämnad sjukdom är sällsynt och ofta förenat med avancerat tumörstadium. Om okomplicerat postoperativt förlopp, patient i gott skick, begränsad kvarlämnad sjukdom och få riskfaktorer i PAD, kan man dock överväga definitiv kemoradioterapi (slutdos 50–50,4 Gy).

Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling

Denna patientgrupp bör värderas för kirurgi enbart, annars endast palliativa åtgärder.

Signetringscellscancer

Även om denna allt vanligare subtyp av adenocarcinom ofta svarar sämre på onkologisk behandling finns idag inget bevisat stöd för att modifiera behandlingsupplägget f8190a27-04a1-4d3b-b197-260cc3f07c0816615565381386.

Defekt mismatch repair (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H)

Förekomst av gastroesofageala adenocarcinom med dMMR/MSI-H är vanligare distalt, vid intestinal subtyp och hos äldre. Frekvens vid tidig cancer: 10–25 %, stadium II-III: 7–15 % och stadium IV: 3–7 %.

Allt fler retrospektiva studier, post hoc analyser på prospektiva studier samt en metaanalys talar för att det vid dMMR eller MSI-H är en mycket god prognos med enbart kirurgi och att det ofta är en dålig histopatologisk respons på neoadjuvant kemoterapi samt att det inte verkar finnas någon överlevnadsvinst (några studier pekar t o m på sämre överlevnad) med neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi 6d26264c-b7b9-4c41-93a7-33c32df10829167155653813862181783d-19c7-44a6-bbe8-8b98fce7d8a916815565381386e1648a6d-0f3a-40a2-b9f6-a22d0c05a2d016915565381386eb0eb4b5-cb47-4472-83bf-8e56ffc035031701556538138638169182-1bbc-4364-a232-9e9815fb9d05171155653813864abd0eb0-8097-48fb-93d7-a83ed86b70bb1721556538138620738425-48a3-488e-96ce-e27c9d585ef917315565381386a8ff76f0-97d0-46ac-b89c-9f1fe5bb87c517415565381386. Ett observandum är att i DANTE-studien 95794c6f-ca04-4155-b9cf-4c302643caf917515565381386 sågs histopatologisk komplett respons hos 5 av 12 patienter med MSI-tumör som behandlades med FLOT. Denna responsrat överstiger vida den som sågs i FLOT4-studien varför utfallet måste tolkas med stor försiktighet men pekar på att det trots allt finns MSI-tumörer som kan svara bra på kemoterapi även om det är sällsynt. Sammantaget talar dock ovan nämnda överlevnadsdata för att om dMMR/MSI-H bör man överväga kirurgi enbart, oavsett tumörstadium. Mindre enarmade fas II-studier med neoadjuvant nivolumab + ipilimumab (NEONIPIGA) respektive neoadjuvant tremelimumab + durvalumab (INFINITY) har visat en hög histopatologisk komplett resonerat på ca 60 %. Detta är lovande data som behöver bekräftas i större studier och med tillräckligt lång uppföljning avseende överlevnad 8e75e097-7e53-4008-a196-4a6d4c904b3e176155653813866041e410-90b5-45c9-825a-d666b29346ff17715565381386.

Vid resektion avlägsnas ett ytligt slemhinnestycke, medtagande slemhinna ned till submukosanivå, genom s.k. endoskopisk mukosa resektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD). EMR eller ESD är därför en viktig diagnostisk metod för säkrare PAD och T-stadieindelning vid makroskopiskt synlig tidig neoplasi i övre GI-kanalen.

American College of Gastroenterology rekommenderar sedan år 2000 endoskopisk terapi som primär behandling av höggradig dysplasi (HGD) och intramukosal cancer (IMC) (T1m1–m3) i esofagus. Flera europeiska studier visar resultat med hög andel lokal remission och få komplikationer, vilket stödjer detta förhållningssätt. HGD och IMC är förenade med en mycket låg risk för utveckling av lymfkörtelmetastaser (1,3 %) såvida det ej föreligger en lågt differentierad cancer eller lymfovaskulär invasion 9cce23d4-d942-4b4e-a845-d836e9bf263617815567181386803e0f26-3ad9-429f-ac7c-560e36dc1e3f17915567181386. De kan dock inte värderas enbart genom material från tångbiopsier utan behöver bekräftas med EMR eller ESD 958e3c22-a982-41da-8a4e-f98a4937ef5d18015567181386b543a026-0be2-4d61-8e43-faf41d35010a18115567181386. Vid djupare engagemang, dvs. ytlig submukosal invasion (T1sm1), uppskattas däremot risken för lymfkörtelmetastas till upp mot 10 %, och vid ännu djupare invasionsgrad (T1sm2–3) är denna risk betydligt högre (26–67 %).

ESGE rekommenderar att endoskopisk resektion av tumörer skall utföras enbloc b1a15520-5c09-4361-a303-2723d98e4c4118215567181386 EMR som utförs med diatermislynga innebär en begränsning i hur stora slemhinnestycken som kan avlägsnas. För att kunna säkerställa fria laterala resektionsmarginaler vid mer utbredda neoplasier kan resektionen därför behöva utföras i flera fraktioner, s.k. piece-meal-resektion. Denna strategi anses ogynnsam ur ett tumörbiologiskt perspektiv b543a026-0be2-4d61-8e43-faf41d35010a18115567181386 men uppväger riskerna för komplikationer (blödning, perforation) vid tumörer < 15 mm i diameter enligt tillgängliga data från denna patientgrupp b1a15520-5c09-4361-a303-2723d98e4c4118215567181386.

ESD är inte begränsad av storlek utan även stora neoplasier kan avlägsnas enbloc. Emellertid är ESD förenad med högre frekvens allvarliga biverkningar 4a6ddc48-d555-4902-90f5-94ed1e5bee2218315567181386. Det finns inga randomiserade studier som jämfört tumörfri långtidsöverlevnad efter EMR eller ESD i esofagus.

De ablativa endoskopiska teknikerna innebär destruktion av de ytliga slemhinnelagren genom tillförsel av energi genom olika modaliteter. 
Det finns principiellt tre olika former:

1. termisk destruktion med laser, multipolär elektrokoagulation (MPEC), argonplasmakoagulation (APC) och radiofrekvensablation (RFA)
2. kryoterapi
3. fotodynamisk terapi (PDT).

Det ablativa djupet är avgörande för resultatet, och det kan vara en källa till utveckling av strikturer (djup ablation) eller kvarstående djupa körtlar (ytlig ablation) i vilka adenocarcinom kan utvecklas. RFA är i nuläget den ablativa teknik som uppvisat störst reproducerbarhet i ablationsdjup med en hög frekvens av komplett avlägsnande av både metaplasi och dysplasi 067903ba-e3d3-40fa-8569-6f4a11f0881218415567281386. Uppföljningsstudier har dock visat återkomst av BE, även med utveckling av dysplasi och cancer, i upp till 33 % av patienterna efter 2 år. Därför är det motiverat med fortsatta uppföljningar med gastroskopikontroll inom surveillanceprogram fde85abb-0999-45ec-8d1f-1129e07c482618515567281386.

Eradikeringsfrekvensen är särskilt betydelsefull eftersom patienter som påvisats med HGD eller tidig EAC har en hög risk (16–21,5 %) för malign transformation i kvarvarande metaplastisk slemhinna eller förekomst av metakron neoplasi efter endoskopisk behandling b543a026-0be2-4d61-8e43-faf41d35010a181155672813865d371ba2-2b8f-465e-8ac1-6873131be23b18615567281386.

Även vid höggradig dysplasi eller ytlig cancer av skivepiteltyp förekommer såväl synkron som metakron cancer 95b55b1f-a240-4724-95c8-c12fee9606d418715567381386. Endoskopisk behandling av HGD och IMC har uppvisat en 5-årsöverlevnad på upp till 95 % med mycket ringa lymfkörtelmetastasrisk för T1m1–2-cancer dcc92bb2-4dfd-4fb5-b7d7-e5c0b2bae52c18815567381386f0d0fd7c-3653-4031-b688-8fe2234d94c518915567381386. För denna patientgrupp finns data talande för att ESD bör väljas före EMR som resektionsmetod b1a15520-5c09-4361-a303-2723d98e4c4118215567381386.

Endoskopisk behandling av tidig cancer i ventrikeln har utförts i Japan under drygt 30 år och de tillgängliga behandlingsresultaten härstammar företrädesvis från studier utförda i asiatiska länder. Trots denna långa behandlingstradition finns inga randomiserade kontrollerade studier som jämför endoskopisk och kirurgiskt resektionsbehandling och som ger stöd för detta förhållningssätt.

Femårsöverlevnaden vid tidig ventrikelcancer i Japan rapporteras vara cirka 90 % oberoende av om man utfört gastrektomi och fullständig utrymning av primära och sekundära lymfkörtelstationer eller endoskopisk behandling ccd3e36a-ac42-4754-8d5f-a4cd256e12101901556748138605656f05-7897-4f20-b1d3-22f33e4ee2e919115567481386.

Histopatologiska data från resektionsmaterial vid tidig ventrikelcancer har visat låg förekomst av metastatiska förändringar, vilket tolkats som att gastrektomi för avlägsnade av regionala lymfkörtelstationer inte alltid är nödvändigt 2914bc81-456f-4eb9-ae97-3d7b9820d6a519215567481386.

De kriterier som för närvarande tillämpas publicerades 2011 av The Japanese Gastric Cancer Association och innebär att tumörer < 20 mm diameter utan ulcererad slemhinna kan behandlas endoskopiskt som enda åtgärd, om de är högt eller medelhögt differentierade 36683e84-e15f-4584-b78d-e0012717d71b14615567481386. När dessa kriterier tillämpas ser man en sjukdomsspecifik fem- och tioårsöverlevnad på 99 % c8932887-3782-460d-9ce1-8b79ea6f9f3a19315567481386.

Vidareutvecklingen av ESD-tekniken har medfört att större enbloc-resektioner kunnat utföras c8932887-3782-460d-9ce1-8b79ea6f9f3a19315567481386fe1b4254-69d9-4978-a11d-a3e1f841852319415567481386 och resultat från retrospektiva studier talar för att så kallade expanderade kriterier kan användas med bibehållna resultat under både kort och lång tid b0c9254a-8b1b-4190-93e3-c185dcb9e1e61951556748138659005554-9551-4436-aa91-b38b5616ff2319615567481386b42fff6d-25ae-4a05-9a74-1b650a8129df19715567481386. Dessa resultat måste dock verifieras i prospektiva studier innan de kan användas i klinisk praxis.

Esofagektomi är ett stort kirurgiskt ingrepp som är associerat med 90-dagars mortalitet på 5 % och betydande perioperativ morbiditet. Cirka hälften av de opererade patienterna (49 %) drabbas av kirurgiska eller/och medicinska komplikationer (Öppet NREV för åren 2018–2022).

De vanligaste medicinska komplikationerna efter esofaguscancerresektion är kardiovaskulära, respiratoriska och infektiösa.

Anastomosläckage (24 %) är den mest allvarliga kirurgiska komplikationen. Behandlingen kan vara konservativ med V-sond vid låga grader av läckage hos kliniskt icke påverkad patient eller mer invasiv med inläggning av Esosponge alternativt stent. Sällan övervägs reoperation med resektion av ventrikeltuben och esofagostomi. val av behandling beror på allvarlighetsgraden, lokalisationen av läckaget och kliniska allmäntillståndet hos patienten.

Striktur av anastomosen är en komplikation som utvecklas efter anastomosläckage eller låg blodförsörjning i anastomosområdet. Risken för striktur är särskilt hög vid cervikal anastomos. Den behandlas med upprepade dilatationer och i vissa fall med stent. Vid sent uppkommen striktur bör tumörrecidiv uteslutas innan dilatation.

Långsam ventrikeltömning utvecklas hos en liten andel av patienterna efter esofaguskirurgi. Detta kan bero på vagotomi, ventrikeltubens storlek eller torkvering av ventrikeltuben. Om detta inte löser sig spontant eller med läkemedel (Metoklopramid, Erytromycin) inom en vecka bör gastroskopi med eventuell pylorusdilatation övervägas med tanke på den höga risken för aspiration hos dessa patienter.

Postoperativ chylothorax är en ovanlig komplikation som presenterar sig med högt flöde ur toraxdränet på grund av skada på ductus thoracicus. Flödet blir större när patienten börjar med peroralt eller enteralt intag och vid fettrik mat. Behandlingen är konservativ i enkla fall med total parenteral nutrition eller fettreducerad mat och eventuellt tillägg av Somatostatinanalog. Tidig reoperation med identifiering och suturering av ductus thoracicus vid högt flöde rekommenderas med tanke på risken för infektion, sepsis och undernäring. En alternativ behandling är radiologisk intervention.

Heshet är det första symtomet vid skada på nervus laryngeus reccurens. Komplikationen är associerad med hög morbiditet på grund av risken för aspiration och utveckling av pneumoni.

Patienter med dumping får ofta symtom såsom svettning, hjärtklappning, takykardi, illamående och epigastrisk uppsvälldhet. Detta beror på snabb passage av hyperosmolära gastriska innehållet till jejunum. Symtomen utvecklas ofta efter det första året efter operationen. Behandling är i första hand nutritionell men medikamentell behandling kan ibland behövas. Kontakt med dietist rekommenderas.

Efter ventrikelcancerkirurgi drabbas cirka en tredjedel av patienterna av någon komplikation under första månaden (Öppet NREV för åren 2017–2021). 
De vanligaste kirurgiska komplikationerna är anastomosläckage (7 %), intraabdominell abscess (5 %) och blödning (3 %), medan de vanligaste medicinska komplikationerna är pneumoni (5 %), sepsis (4 %) och allvarlig kardiovaskulär komplikation (3 %).

Läckage från en esophagojejunal anastomos kan åtgärdas med EsoSponge-behandling eller stent, medan läckage från en gastro-jejunostomi ibland kan clipsas endoskopiskt men ofta kräver reoperation.

En ovanlig men fruktad kirurgisk komplikation är duodenal blow-out, dvs. läckage från duodenalstumpen, vilket kan ge plötsliga och svåra buksmärtor och snabbt försämrat allmäntillstånd till följd av att kraftigt retande galla eller bukspott läcker ut i bukhålan och ger peritonit. I fall med mildare symptom kan perkutant dränage och enteral nutrition fungera, medan man vid mer uttalade symptom ofta behöver reoperera för att åtgärda läckaget (resutur, stapling alternativt duodenostomi, till exempel via en perkutan Foleykateter) och dränera bukhålan.

På längre sikt är dumping inte helt ovanligt. Detta tillstånd uppkommer eftersom pylorus normala funktion att portionsvis släppa ner födan till tunntarmen inte längre finns. Det uppkommer vanligen om man äter för mycket på en gång, äter alternativt dricker större mängd snabba kolhydrater eller om man dricker till måltiden som ytterligare bidrar till att skölja ner maten till tarmen. Symptomen kan vara relativt dramatiska med illamående, diarré, buksmärtor, kräkningar, takykardi, palpitationer, yrsel, matthet och blodtrycksfall men är ofarliga och går över om man lägger sig och vilar en stund. Behandling är i första hand nutritionell men medikamentell behandling kan ibland behövas. Kontakt med dietist rekommenderas.

Patienter som genomgår esofagusresektion har ofta en hög grad av interkurrenta sjukdomar. Dessutom är esofagektomi ett omfattande kirurgiskt ingrepp, vilket gör att denna operation är en mer komplicerad anestesiologisk uppgift än det perioperativa omhändertagandet vid gastrektomi.

American Society of Anesthesiologys patientklassifikation (ASA 1–5) predikterar förekomsten av postoperativa komplikationer i samband med esofagektomi 5fc9d1e8-d4ce-42dc-941c-3ef6e9d4d32819815568781386. Hög ålder, kronisk obstruktiv lungsjukdom och rökning ökar riskerna för såväl postoperativ pneumoni som högre mortalitet 5a2754ce-00e6-4eb3-8b69-76c28c1f521a19915568781386. Preoperativ konditionstestning kan även prediktera uppkomst av postoperativa komplikationer efter esofagektomi fa3672d7-c340-49d4-8c61-feebbb18818520015568781386. Standardiserade perioperativ behandling och postoperativa vårdplaner kan reducera vårdtider och komplikationer vid esofagektomi genom kontroll av bl.a. extubering, smärtbehandling, vätsketillförsel, mobilisering och enteral nutrition 79c060c6-ac0d-4a6b-913e-f8dc36dcbb9b1061556878138667c1483b-2ddc-497b-a47b-4bc269a9893b10715568781386e643263e-21ee-49ee-8725-900783f3f57b20115568781386. Se avsnitt 11.5.1 Koncept för tidig återhämtning.

Ingreppen kan innebära lång tid i generell anestesi. Någon skillnad i postoperativt utfall beroende på typ av generell anestesi är inte påvisad. Däremot resulterar tillägg av torakal epiduralanestesi (TEA) i bättre postoperativ smärtlindring och färre opioidrelaterade biverkningar än intravenös morfintillförsel 6161bd7d-0210-4e50-a373-cc462b11a7da20215568881386. Det har också påvisats att TEA förbättrar mikrocirkulationen i ventrikeltuben efter esofagektomi 2412738e-d08e-45a7-9b0a-27ee78daab6c20315568881386, och därmed har man lagt fram hypotesen att TEA kan gynna anastomosläkning 6cfd5c63-6c48-42bf-b0ec-3b4e3a556c1320415568881386. TEA reducerar även förekomsten av postoperativ pneumoni 1b49dab9-4d6f-429e-9a27-4c15cb70196f20515568881386.

Vid abdominell gastrektomi intuberas patienten med endotrakeal singellumentub för kontinuerlig tvålungsventilation. I samband med esofagektomi används i stället ofta endotrakeal dubbellumentub för att möjliggöra tillfällig enlungsventilation under torakotomifasen. Alternativt används singellumentub i kombination med ballongförsedd kateter som är fiberoptiskt nedlagd i höger huvudbronk, en s.k. bronkblockare. Enlungsventilation kan vara lika säker som tvålungsventilation vid esofagektomi 0066369e-2160-445b-b2f7-bfb36c66ed1920615568981386. Visserligen ökar enlungsventilation det inflammatoriska svaret e790a4dd-9563-4c6c-8b48-62edf1632df220715568981386757afb94-cabf-4eed-bf06-b3cde5e9386020815568981386, men en skonsam enlungsventilation med låga tidalvolymer och luftvägstryck minskar det inflammatoriska svaret och risken för lungkomplikationer i efterförloppet till esofagektomi d69502cc-4ec2-4acd-bcb9-43e2176b86e420915568981386. Även prostaglandin E1 minskar det inflammatoriska svaret vid enlungsventilation 2dfa6336-54d9-4e24-a86d-8f0cec0a3b4721015568981386. Profylaktiskt givet metylprednisolon kan möjligtvis minska det inflammatoriska svaret 1a400086-0517-4805-a5e3-b50dccd2c57721115568981386. Tidig postoperativ extubering ska eftersträvas och styrs av patientens förutsättningar, ingreppets komplexitet och tidsåtgången. Torakal epiduralanestesi underlättar tidig extubering 4c6a847a-213c-41bd-a913-821c944882da2121556898138699811723-1169-4767-bc8e-dc25814cf1d521315568981386.

Perioperativa studier i samband med abdominell gastrointestinal kirurgi visar att målinriktad och centralhemodynamiskt monitorerad vätskebehandling kan förbättra det postoperativa förloppet. Mätningar av CVP och PCWP korrelerar dock inte till den cirkulerande blodvolymen efter esofaguskirurgi b5012100-036e-4643-b642-8f6ff833b01d21415569081386. En liberal vätskesubstitution, med hög kumulativ vätskebalans, under de två första dygnen efter esofagektomi leder till en högre morbiditet och mortalitet af52d36a-5480-455c-98a0-2f6d42fb84a621515569081386.

ARDS-utveckling kan vara associerad med rökning, låg kroppsvikt, enlungsventilation och anastomosläckage 713a82e3-856f-45f6-be1a-2c81f05676ea21615569181386ece57d43-0bfc-4132-940a-5f68d599e3fb21715569181386. Avsaknad av epiduralanestesi och förekomst av atelektaser i det postoperativa skedet är oberoende prediktorer för uppkomst av pneumoni. Vid postoperativ respiratorisk svikt reducerar non-invasiv mekanisk ventilation risken för reintubering utan att öka risken för anastomosläckage ebea4c6b-e357-42ce-b081-4e5a7c89a7fb21815569181386.