Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Adjuvant cytostatikabehandling

  • Cytostatikabehandling efter radikal kirurgi minskar risken för återfall och ökar därigenom chanserna till långtidsöverlevnad vid koloncancer (++++).
  • De absoluta vinsterna av adjuvant behandling för koloncancer är i många fall tillräckligt stora för att rekommendera behandling, även med en kombination av oxaliplatin och en fluoropyrimidin. Detta gäller framför allt vid koloncancer stadium III (++++) samt stadium II patienter med flera högriskfaktorer för recidiv (+++). För behandlingstid och regimval, se 15.5 Koloncancer nedan.
  • Risken för återfall i stadium II bedöms utifrån förekomsten av högriskkriterier (Andre et al., 2009; Benson et al., 2018; Figueredo et al., 2008; Gill et al., 2004; Gray et al., 2007; Kannarkatt et al., 2017; Labianca et al., 2013; Merkel et al., 2001):
    • pT4-tumör
    • få undersökta lymfkörtlar (för närvarande färre än 12)
    • låg differentieringsgrad
    • kärl- eller nervinväxt
    • tumörperforation
    • akut kirurgi
    • positiv cirkumferent marginal
    • förhöjt CEA (> 5 ng/ml) postoperativt.
    • Förekomst av dMMR proteiner alt MSI-H (gynnsam faktor)
    • Vid rektalcancer är osäkerheten stor kring eventuella vinster med adjuvant cytostatikabehandling, framför allt när patienten förbehandlats med radiokemoterapi eller kort strålning med lång väntan (++). För behandlingstid och regimval, se 15.6 Rektalcancer.
    • Inför beslut om adjuvant behandling är det särskilt viktigt att adekvat informera patienten om behandlingsvinster i absoluta termer samt om biverkningar så att de själva kan vara med i beslutet om behandling ska ges.
    • Patienter över 70 år förefaller ha tveksam nytta av kombinationsbehandling varför adjuvant behandling hos dessa i första hand bör vara fluoropyrimidin enbart (++). Sannolikt speglar det snarare nytta i relation till förväntad kvarvarande livstid än den faktiska åldern varför data får tolkas med hänsyn till detta.
    • Adjuvant behandling bör påbörjas så snart som möjligt efter operationen och helst inom 8 veckor. Endast i undantagsfall kan behandlingen starta 8–12 veckor efter kirurgi (++).
15.1

Behandlingens syfte

För koloncancer är det vetenskapliga underlaget relativt omfattande jämfört med det vid rektalcancer. Adjuvant behandling vid rektalcancer diskuteras därför separat nedan, även om de allmänna principerna för sådan behandling är tillämpliga även för rektalcancer.

Den positiva effekten av adjuvant cytostatika beror på den tumörcellsdödande effekten som fördröjer eller förhindrar recidiv. De läkemedel som är aktuella vid adjuvant behandling är fluoropyrimidin (5-FU eller capecitabin) enbart eller i kombination med oxaliplatin. Risken för återfall varierar kraftigt, från enstaka procent till nära 100 %. I takt med att den preoperativa stadieindelningen och kirurgin förbättrats, har det skett en påtaglig stadiemigration. Detta har medfört att den stadiespecifika recidivrisken och överlevnaden förbättrats, även om den totala recidivrisken/överlevnaden inte förbättrats i motsvarande grad (paradox känd som ”Will–Rogers fenomen”).

Generellt rekommenderas att patienter med koloncancer och risk för recidiv som överstiger 20–30 % ska erbjudas postoperativ adjuvant cytostatikabehandling eftersom den minskar risken för återfall och därigenom också dödligheten i koloncancer utan att medföra ökad risk för annan dödlighet.

Primärt utfallsmått i många adjuvantstudier är sjukdomsfri överlevnad (DFS) vilken förutom recidiv också påverkas av samtliga dödsfall och sekundär ny cancer. Det har bedömts relevant att använda sjukdomsfri överlevnad som utfallsmått i studiesammanhang även om den adjuvanta behandlingen inte påverkar annan dödlighet eller frekvensen sekundära maligniteter inom de 3–6 år som är mest relevanta.

Det finns ingen enighet om hur många recidiv som ska förhindras för att uppväga de negativa effekterna av den adjuvanta behandlingen. Studier, främst vid bröstcancer, har visat att en stor andel av patienterna anser att om 3–5 recidiv/cancerdödsfall per 100 behandlade individer förhindras är detta tillräckligt för att välja behandling. En del patienter önskar behandling trots att vinsten är ännu lägre. Studierna visar också att patienterna övervärderar vinsten trots adekvat information. Det är därför viktigt att patienterna får information om absoluta behandlingsvinster och om biverkningar av adjuvant behandling så att de själva kan vara delaktiga i den avvägning som måste göras. Ibland är beslutet enkelt (stor risk för återfall och död, bevisad vinst alternativt liten risk och osäkerhet om vinstens storlek) men i många fall är beslutet inte alls självklart.

De rekommendationer som tidigare funnits vid kolorektal cancer har angivit att en absolut vinst som uppgår till 5 % eller mer är tillräcklig för att överväga adjuvant fluoropyrimidin-behandling. För att på motsvarande sätt överväga tillägg av oxaliplatin ansågs att ytterligare minst 5 recidiv på 100 behandlade ska förhindras (motsvarar minst 3–4 förtida dödsfall). Inom andra tumörgrupper används lägre riktvärden. Internationella rekommendationer (ASCO, NCCN, ESMO med flera) anger inga riktvärden men vinster mindre än 5 % är tillräckliga för behandling. Om risken för recidiv minskar med 5 procentenheter, ökar med nuvarande kunskap överlevnaden med 3–4 procentenheter. Självklart är det avgörande att den potentiella vinsten (förhindrade av recidiv hos några) ställs i relation till biverkningar, uppoffringar och kostnader av behandlingarna för samtliga patienter.

15.2

Bedömning av risk för recidiv

Vid diskussion om nyttan med adjuvant behandling är det viktigt att beakta både absolut och relativ riskminskning. Därför anges båda dessa effektmått men i diskussionen med patienten bör effekten främst beskrivas med absoluta mått. I de studier som tidigare gjorts för att ta reda på värdet av adjuvant behandling har risk för recidiv och död inom 3–5 år traditionellt varit 20–40 % i stadium II och 40–60 % i stadium III. En lågriskgrupp inom stadium II har hävdats ha en recidivrisk på cirka 20 % och en högriskgrupp 30–40 %. 

Antalet riskfaktorer för recidiv i stadium II ökar i takt med ny kunskap och skiljer sig något åt i olika riktlinjer (t ex från ASCO, ESMO, NCCN) ("ESMO Clinical Practice Guidelines: Gastrointestinal Cancers," ; "Practice & Guidelines - Gastrointestinal Cancer,"). Förekomst av en eller flera riskfaktorer ger underlag till beslut om adjuvant cytostatikabehandling (Jonker et al., 2011; O'Connor et al., 2011; Roth et al., 2012; D. Sargent et al., 2009; H. J. Schmoll et al., 2012; Tournigand et al., 2012). Många faktorer samvarierar och det går inte att bara addera riskerna. I multivariata analyser ses prognostisk betydelse hos vissa variabler, men vilka som har haft störst och oberoende betydelse har varierat. Det kan dock sägas att pT4-tumör och tumörperforation är högriskkriterier (Bockelman et al., 2015). Adjuvant behandling vid koloncancer stadium II och pT4-tumörer har visats minska recidivrisken (A. Kumar et al., 2015; Park et al., 2016).  

Även molekylära faktorer är av betydelse för recidivrisk och behandlingseffekt, t.ex. mikrosatellit-instabilitet (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) och BRAF/KRAS-mutation (se kapitel 10, Kategorisering av tumören) (Hutchins et al., 2011), och stadium II-tumörer bör analyseras med avseende på mikrosatellitinstabilitet om adjuvant behandling övervägs. Utfallet av MSI-testet föreslås vägleda terapibeslutet.

Patienter med MSI-H/dMMR och koloncancer stadium II/III har en bättre prognos än mikrosatellit-stabila (MSS) (måttlig evidensgrad). Studier har även visat utebliven effekt av 5-FU vid MSI-H tumörer jämfört med MSS tumörer vid koloncancer stadium II (Gelsomino et al., 2016; Hutchins et al., 2011; Ribic et al., 2003; D. J. Sargent et al., 2010; Sinicrope et al., 2015), medan en annan stor genomgång inte kan bekräfta att MSI status predikterar utfall av 5-FU behandling, dvs det är ingen skillnad i behandlingseffekt kopplat till MSI status (Webber et al., 2015). 

I en nyligen  publicerad retrospektiv registerstudie (Osterman et al., 2018), baserad på data ur Svenska Kolorektalcancerregistret, noterades en lägre frekvens recidiv jämfört med historiska data. I studien analyserades recidivfrekvensen vid 5 år omfattande 14 325 patienter som opererats för koloncancer stadium I, II och III år 2007–2012. Här får man för första gången uppdaterade data för recidivrisk i en population med modern stadieindelning, kirurgi och patologi. I studien var recidivfrekvensen 5 % i stadium I, 12 % i stadium II och 33 % i stadium III vilket är tydligt lägre siffror än vad som tidigare redovisats i historiska material. Resultatens tillförlitlighet är beroende av hur komplett recidiv registreras i registret, men det sker ett aktivt efterhörande av eventuella recidiv efter 3 och 5 år. Med hänsyn taget till etablerade riskfaktorer ses dock en betydande variation i risk för recidiv enligt tabell 13 nedan. Även antalet riskfaktorer bör beaktas där två eller flera samtidiga riskfaktorer ökar risken för recidiv (Amri et al., 2016; Osterman et al., 2018).  

Nyligen har värdet av cirkulerande tumör DNA (ctDNA) värderats som både prognostisk faktor för recidiv och prediktiv faktor för längd av adjuvant behandling (Taieb et al., 2019). Man fann ctDNA hos 13,5% av de postoperativa patienterna och detta var en prognostiskt ogynnsam faktor. Vidare var det hos dessa patienter bättre att behandla i 6 än i 3 månader. Detta är således en faktor som bör utredas ytterligare och konfirmerande studier kan framöver förbättra selektionen av patienter för både terapival och terapilängd. I dagsläget analyseras ctDNA inte rutinmässigt i Sverige, men under 2020 planeras analyser av ctDNA påbörjas inom ramen för ALASCCA-projektet. 

 

Tabell 13. Risk för recidiv 5 år efter kirurgi, patienter opererade för koloncancer, stadium I–III åren 2007–2012, Sverige

Stadium

Riskfaktorer*

Antal patienter (n)

Recidivrisk (%) 5 år

95 % CI, %

I

0

1 342

5

(3–7)

1

891

5

(3–7)

≥ 2

118

5

(1–9)

II

0

2 862

9

(7–11)

1

2 147

11

(9–13)

≥ 2

1 146

22

(20–24)

III

0

1 975

17

(15–19)

1

1 574

26

(24–28)

≥ 2

2 563

44

(42–46)

Stadium II (pN0)

pT3

0

2 862

9

(7–11)

1

1 834

11

(9–13)

 ≥ 2

637

19

(15–23)

pT4

0

313

16

(12–20)

1

302

24

(18–30)

≥ 2

207

31

(23–39)

Stadium III (pN1)

pT1–T3

0

1 075

17

(15–19)

1

1 020

22

(20–24)

≥ 2

557

27

(23–31)

pT4

0

172

31

(23–39)

1

236

34

(28–40)

≥ 2

254

49

(43–55)

Stadium III (pN2)

pT1–T3

0

382

34

(28–40)

1

466

38

(34–42)

≥ 2

495

55

(51–59)

pT4

0

63

50

(36–64)

1

166

46

(38–54)

≥ 2

326

64

(58–70)

Modifierat från Osterman E, Glimelius B, Dis Colon Rectum 2018; 61:1016–1025.

*Riskfaktorer definierade enigt NCCN; pT4, pN2, akut-kirurgi, lågt differentierad (hög-gradig) tumör, kärl- eller perineural växt, färre än 12 undersökta lymfkörtlar.

15.3

Ålder

Retrospektiva analyser av studierna har visat att en kombination av 5-FU/kalciumfolinat/oxaliplatin, jämfört med enbart fluoropyrimidin, ger en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad i stadium II med högriskkriterier och III hos patienter < 70 år men inte hos patienter ≥ 70 år, vilket gör att man normalt sett inte ska ge kombinationsbehandling till patienter över 70 år (måttlig evidensgrad), vilket samtidigt får värderas i ljuset av patientens förväntade återstående överlevnad säväl som komorbiditet och performance status (Lund et al., 2016).

Högre ålder medför också att risken för biverkningar och behandlingsorsakade dödsfall ökar, vilket måste tas i beaktande inför beslut om adjuvant behandling. På grund av färre återstående levnadsår minskar också kostnadseffektiviteten ju äldre patienten är. Eftersom sjukdomsrecidiv oftast kommer inom några få år och förväntad överlevnad hos en i övrigt frisk men kronologiskt gammal person är lång, är det knappast möjligt att definiera en åldersgräns över vilken adjuvant behandling inte bör ges.

15.4

Tidpunkt för start av behandling

Den adjuvanta behandlingen bör vara initierad senast inom 6–8 veckor efter kirurgi för att ha en rimligt god effekt på recidivrisken (otillräcklig evidensgrad för tid till start) (Czaykowski et al., 2011; Des Guetz et al., 2010).

Nyttan med adjuvant cytostatika är mindre om den startar 8–12 veckor efter kirurgi. Start av behandling senare än 12 veckor efter kirurgi ska inte göras alls då nyttan förefaller vara mycket begränsad (Biagi et al., 2011; Bos et al., 2015; Gao et al., 2018). 

 

15.5

Koloncancer

Tabell 14. Rekommendationer adjuvant behandling av koloncancer

Rekommendationer – koloncancer

Patienter med gott allmäntillstånd som opererats primärt för koloncancer, utan preoperativ behandling och utan fjärrmetastaser.

Stadium

0–1 riskfaktorer*

2 riskfaktorer*

T1–2N0

Avstå

Avstå

T3N0 (MSI-H)

Avstå

Avstå

T3N0 (MSS)

Avstå

FP 6 månader

T4N0**

FP 6 månader

CAPOX 3 månader eller FOLFOX 3-6 månader

T1–2N1

FP 6 månader

CAPOX 3 månader eller FOLFOX 3 månader

T3N1**

CAPOX 3 månader eller FOLFOX 3 månader

CAPOX 3–6 månader eller FOLFOX 6 månader

T4N1**

CAPOX 3–6 eller FOLFOX 6 månader

 

CAPOX 3–6 eller FOLFOX 6 månader

TXN2**

CAPOX 3–6 eller FOLFOX 6 månader

 

CAPOX 3–6 eller FOLFOX 6 månader

 

Patienter som inte tål CAPOX/FOLFOX bör erbjudas 5-FU 6 månader.

*Riskfaktorer: pT4-tumör, få undersökta lymfkörtlar (för närvarande krävs minst 12), låg differentieringsgrad, lymfatisk eller venös invasion, perineural växt, tumörperforation, akut kirurgi med eller utan perforation, positiv cirkumferent marginal samt förhöjt CEA postoperativt.

**Vid 6 månaders behandling med oxaliplatin innehållande regim bör oxaliplatinet seponeras innan persisterande neuropatier utvecklas.

MSI-H = mikrosatellitinstabil tumör
MSS = mikrosatellitstabil tumör
FP = Fluoropyrimidin; 5-FU givet intravenöst eller per oral capecitabin. Vetenskapligt stöd finns endast för 6 månaders behandling med FP.

 

15.5.1

Behandlingstid

Studier har visat att 6 månaders adjuvant fluoropyrimid behandling är lika effektivt som 12 månaders behandling (hög evidensgrad) (Haller et al., 2005; O'Connell et al., 1998).

Flera nyligen genomförda studier har jämfört 3 månaders oxaliplatin-innehållande adjuvant cytostatika (FOLFOX alternativt CAPOX) med 6 månaders behandling (TOSCA, SCOT, IDEA France, CALGB/SWOG, HORG, ACHIEVE). Resultatet från dessa sex studier har nyligen publicerats i en prospektiv, poolad analys, det så kallade IDEA-projektet omfattande 12 834 patienter (Grothey et al., 2018). I denna non-inferiority-studie extraherades data enbart för patienter med koloncancer stadium III (vissa av studierna inkluderade även koloncancer stadium II och rektalcancer).

För hela studiepopulationen kunde studien inte bekräfta att 3 månaders oxaliplatinbaserad adjuvant behandling var minst lika effektiv som 6 månaders behandling vid koloncancer stadium III. Sjukdomsfri överlevnad vid 3 år för patienter behandlade i 3 respektive 6 månader var 74,6 % jämfört med 75,5 % (HR 1,07; 95 % CI 1,00–1,15) för hela gruppen.

För patienter med mindre avancerad tumör (T1–3, N1) fanns dock ingen skillnad i sjukdomsfri överlevnad vid 3 år (3 mån: 83,1 %; 6 mån: 83,3 %; HR=1,01; 95 % CI 0,90–1,12). För patienter med mer avancerad tumör (T4 och/eller N2) sågs en marginell vinst med längre behandlingstid (3 mån: 62,7 %; 6 mån: 64,4 %; HR 1,12; 95 % CI 1,03–1,23).

Med hänsyn taget till val av regim visade studien att 3 månaders behandling med CAPOX inte var signifikant sämre än 6 månader, framförallt hos patienter med mindre avancerad tumör (sjukdomsfri överlevnad vid 3 år var 75,9 % mot 74,8 %; HR=0,95; 95 % CI 0,85–1,06). Behandling med FOLFOX i 3 månader var inte lika effektivt som 6 månader, framförallt vid mer avancerad tumör (73,6 % mot 76,0 %; HR=1,16; 95 % CI 1,06–1,26). Väsentligt avseende värderingen av detta utfall är att studierna inte hade pre-planerat att jämföra dessa två regimer, det var tillåtet att välja vilken som av dessa regimer och de betraktades som likvärdiga. Onkologer har olika uppfattning om toxicitetsprofilen på Folfox och Capox och det går därför inte att utesluta att de olika prövarna kan ha valt regim utifrån faktorer som performance status, annan komorbiditet eller andra selektionsprinciper. Därför finns det en risk att skillnaden i utfall mellan regimerna betingas av annat än en faktisk skillnad mellan dem.

Frekvensen biverkningar var inte oväntat lägre vid 3 än vid 6 månaders behandling. Andelen patienter med rapporterad neurotoxicitet grad 2 eller högre var ca 15 % mot ca 45 % (FOLFOX/CAPOX) efter 3 respektive 6 månaders planerad behandling.

Utifrån dessa resultat kan det sammanfattningsvis rekommenderas att ge CAPOX eller FOLFOX under 3 månader till patienter med mindre avancerad stadium III tumör motsvarande T1-3, N1, medan man vid mer avancerade tumörer har en något mer oklar bild där siktet bör vara inställt på 6 månaders behandling, men där oxaliplatinet bör seponeras på liberala grunder vid ffa persisterande neuropati. Baserat den icke pre-planerade analysen av Capox vs FOLFOX kan man vid val av Capox överväga at enbart ge 3 månaders total behandling även vid högrisk tumörer, men vara medveten om den vetenskapliga bakgrunden.

För singelbehandling med fluoropyrimidin (5-FU givet intravenöst eller per oral capecitabin) finns endast stöd för 6 månaders behandling.

I rekommendationerna har vårdprogramgruppen valt att inte likställa CAPOX med FOLFOX eftersom IDEA-data antyder att CAPOX kan ha en effektmässig fördel. Skillnaden bedöms ändå vara marginell och av detta skäl anser vårdprogramsgruppen att båda behandlingsregimerna kan vara tänkbara alternativ vid både 3 och 6 månaders behandling, och upp till den behandlande läkaren att bedöma i samråd med patienten. Hos patienter som erbjuds 6 månaders behandling med oxaliplatin är det av största vikt att noga monitorera patienten och utesluta oxaliplatin vid besvärande neurotoxicitet. Man fortsätter i dessa fall, vid persisterande besvär, med 5-FU enbart.

15.5.2

Regimval

Behandling med 5-FU/kalciumfolinat minskar den relativa risken för recidiv i stadium III med 30–40 % (hög evidensgrad) (Andre et al., 2003; O'Connell et al., 1997; Wolmark et al., 1999). Den perorala 5-FU beredningen capecitabin är ett minst likvärdigt alternativ till 5-FU/kalciumfolinat (hög evidensgrad) (Twelves et al., 2005). Om oxaliplatin ges i tillägg till 5-FU/kalciumfolinat eller capecitabin minskar den relativa risken för recidiv (DFS ökar) med 18–22 % (hög evidensgrad). Tillägg med oxaliplatin till 5-FU resulterar således i en signifikant minskad risk för recidiv för patienter med koloncancer stadium III, vilket är visat från randomiserade studier (Andre et al., 2009; Haller et al., 2011; Kuebler et al., 2007; Yothers et al., 2011) inklusive poolade analyser från bland annat ACCENT-databasen med mer än 12 000 patienter (M. A. Shah et al., 2016). 

För koloncancer stadium II har oxaliplatintillägg inte visat motsvarande minskad risk för recidiv. Sammantaget visar studierna i stadium II (alla patienter har inte haft riskkriterier) att 5-FU/kalciumfolinat under 6 månader minskar recidivrisken med cirka 20 % (Figueredo et al., 2008; Gray et al., 2007) och med ytterligare 18 % med oxaliplatintillägget. Någon randomiserad studie som specifikt tittat på nyttan av adjuvant oxaliplatinbaserad behandling vid enbart koloncancer stadium II med riskfaktorer har dock inte genomförts varför tilläggseffekten med oxaliplatin enligt ovan baseras på sammanvägt resultat för stadium II med riskfaktorer och stadium III (Andre et al., 2009; Yothers et al., 2011). (recidivrisken för stadium II med riskfaktorer är lika hög som för stadium III utan riskfaktorer dvs ca 30–40 %). 

Det antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatika i form av förhindrat recidiv med 5-FU/kalciumfolinat eller capecitabin med eller utan oxaliplatin framgår av tabell 15, beräknat på basen av ovanstående riskreduktioner. Siffrorna i tabellen kan ge intryck av att man vet relativt exakt hur många patienter per 100 behandlade som undviker ett recidiv. Siffrorna för ett enskilt stadium är dock mycket osäkra då de dels bygger på subgruppsanalyser av de randomiserade studierna eller metaanalyser av dessa och dels på antagandet att recidivrisken med aktuell stadieindelning, kirurgi och undersökning av operationspreparatet minskat jämfört med förhållandet i studierna. 

 

Tabell 15. Antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatikabehandling

Absolut recidivrisk

Stadium (exempel)

Absolut vinst (%–enheter)

 

Elektiv operation

 5-FU/LV alt. capecitabin

Tilläggsvinst av oxaliplatin

Enbart

+ oxaliplatin

10 %

T3N0, 12+ lgll, 0 riskfaktorer

2?

2?

 

15 %

T3N0, 12+ lgll, enstaka riskfaktor

3

3–5?

+ 1–2?

20 %

T3N0, flera riskfaktorer

4–5

5–8

+ 2–3

25 %

T4N0, ingen riskfaktor

5–6

8–10

+ 3–4

30 %

T4N0, enstaka riskfaktor

6–9

9–13

+ 3–5

35 %

T3N1, 12+ lgll, ingen riskfaktor

9–12

14–17

+ 4–6

40 %

T3N1, enstaka riskfaktor

12–15

17–21

+ 5–7

50 %

T4N1, enstaka riskfaktor

15–18

20–25

+ 6–7

60 %

TN2, 0/enstaka riskfaktor

18–22

24–30

+ 6–8

70 %

TN2, flera riskfaktorer

20–24

25–35?

+ 7–10?

I tabellen avser lgll det antal lymfkörtlar som patologen undersökt. För oxaliplatin-tillägget är effekten endast relevant för patienter under 70 år. Flertalet (75–90 %) patienter som får recidiv avlider i sjukdomen. Data är extraherade från studier där adekvat behandling givits under 6 månader. Även andra faktorer utöver T–stadium och N–stadium är antalet undersökta lymfkörtlar, akut kirurgi, nerv– eller kärlinväxt, låg differentieringsgrad, pre- och postoperativt CEA, men konsensus om dessas betydelse saknas. Med ”?” avses att det helt saknas kliniska studier med många patienter i dessa riskgrupper varvid angivna siffror har extrapolerats från studier med högre respektive lägre risker för recidiv.

Senare data på material med modern kirurgi, patologi och stadieindelning har visat på lägre risk för recidiv för vissa undergrupper än vad som framgår av tabell 15.

Tillägget av irinotekan till en fluoropyrimidin ger sämre effekt än tillägget av oxaliplatin vid adjuvant behandling och ska därför inte användas rutinmässigt (hög evidensgrad) (Papadimitriou et al., 2011).

Antikropparna bevacizumab och cetuximab med 5-FU/kalciumfolinat och oxaliplatin ger ingen tilläggseffekt med avseende på risk för recidiv och ska därför inte heller ges (hög evidensgrad) (de Gramont et al., 2012; Taieb et al., 2012).

15.6

Rektalcancer

Rekommendationer

  • Patienter med rektalcancer stadium II med högriskkriterier och stadium III ska bedömas för ev. adjuvant behandling.
  • Patienter som opererats utan preoperativ strålbehandling bör få adjuvant behandling såsom vid koloncancer (måttlig evidensgrad).
  • Patienter som preoperativt fått 5x5 Gy och kirurgin genomförts direkt kan också få adjuvant behandling, men osäkerheten är större (otillräcklig evidensgrad).
  • Patienter som preoperativt fått 5x5 Gy med väntan: osäkerheten om eventuell vinst av adjuvant cytostatika är mycket stor då det ännu inte finns några kliniska studier genomförda (otillräcklig evidens). Finns riskfaktorer vid PAD är risken för recidiv i sig statistiskt tillräckligt hög för att motivera adjuvant behandling men om denna minskar risken är inte säkert visat.
  • Hade tumören på MRT före strålbehandlingen riskfaktorer för lokalrecidiv och downstaging uppnåddes (stadium I–II utan riskfaktorer) är osäkerheten mycket hög och adjuvant behandling bör normalt sett inte ges. Om komplett respons (ypT0N0) nås är prognosen sannolikt så god att adjuvant behandling inte är motiverad. Undantag kan övervägas om preterapeutisk stadieindelning visade T3-4 och/eller tydlig N+ sjukdom (Polanco et al., 2018), dvs hög risk för framtida fjärrspridning, och preoperativ behandling inte inkluderat adekvat kemoterapi.
  • Om patienten behandlats med preoperativ radiokemoterapi är värdet av adjuvant cytostatika osäkert och rekommenderas därför inte (otillräcklig evidensgrad). De flesta moderna studier har inte kunnat visa någon positiv effekt av vare sig 5-FU/leukovorin/capecitabin-behandling eller en oxaliplatin-kombination.
15.6.1

Evidensläge

Evidensen för positiva effekter av adjuvant cytostatika är svagare än för koloncancer. Anledningar till detta kan vara att rektalcancer är mindre vanlig än koloncancer, den lokoregionala behandlingen har genomgått kraftiga förändringar under de senaste årtiondena och majoriteten av de studier som gjorts har antingen omfattat enbart koloncancer eller blandat kolon- och rektalcancer. Från att lokalrecidiv tidigare var lika vanliga som fjärrecidiv har de förstnämnda kraftigt minskat och majoriteten recidiv vid rektalcancer är nu fjärrmetastaser. Av detta skäl hänvisas den allmänna informationen kring adjuvant cytostatika vid rektalcancer till koloncanceravsnitten i detta vårdprogram.

15.6.2

Behandlingstid

IDEA-projektet (Grothey et al., 2018) (se kapitel 15.5.1) innefattade i princip bara patienter med koloncancer varför data angående optimal adjuvant behandlingstyp och behandlingstid för rektalcancer inte direkt kan extrapoleras från detta projekt. En av de studier som innefattades i IDEA är SCOT-studien där man randomiserade patienter med både kolon- och rektalcancer till oxaliplatininnehållande adjuvant behandling i 3 mot 6 månader och här kunde man inte se något avvikande resultat i rektalcancersubgruppen, men man bör notera att antalet rektalcancerpatienter var klart färre än koloncancerpatienterna och att man fick inkludera patienter upp till 11 veckor efter kirurgi (Iveson et al., 2018).

15.6.3

Efter preoperativ behandling

En systematisk översikt från 2010 (Bujko et al., 2010) fann inget stöd i litteraturen för positiva effekter av adjuvant cytostatika om preoperativ strålning eller radiokemoterapi givits. I en uppdatering av samma meta-analys syns fortsatt ingen signifikant överlevnadsvinst. Om analysen begränsas till de 3 studier där randomisering skedde efter operationen, ses en signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad (HR 0,79; 95 % CI 0,62–1,00; p=0,047) men inte av totalöverlevnaden (HR 0,95; 95 % CI 0,82–1,10; p=0,49) (Bujko et al., 2015). Det finns ytterligare ett antal publikationer (Bosset et al., 2014; Boustani et al., 2016; Sainato et al., 2014) där man inte heller har kunnat redovisa någon signifikant vinst av adjuvant cytostatikabehandling efter preoperativ strålbehandling eller radiokemoterapi hos patienter med rektalcancer. I en annan metaanalys (Breugom et al., 2015) ses ingen statistiskt signifikant vinst i vare sig total överlevnad eller sjukdomsfri överlevnad av adjuvant behandling hos patienter som preoperativt fått strålning eller radiokemoterapi. Däremot sågs färre recidiv och fjärrmetastaser hos subgruppen med höga tumörer (10–15 cm) efter adjuvant cytostatika (HR 0,59; 95 % CI 0,40–0,85) respektive (HR 0,61; 95 % CI 0,40–0,94). 

Den rådande uppfattningen är i nuläget att patienter som når komplett respons på radiokemoterapi har en god prognos och sannolikt inget behov av adjuvant behandling. Man kan dock notera att det finns studier (Martin et al., 2012; Polanco et al., 2018; Shahab et al., 2017) med mer än 2 000 patienter som uppnått komplett respons efter radiokemoterapi vilka rapporterat att patienter som fick adjuvant cytostatika har bättre total överlevnad än de som inte fick adjuvant behandling, ffa om de i den preterapeutiska stagingen hade T4 och/eller N+, varför man i den mer avancerade initiala, pre-terapeutiska, situation kan överväga adjuvant terapi. Även metaanalysen av Ma et al visade en sannolik vinst av adjuvant behandling efter komplett respons (Ma et al., 2019). 

I Sverige tillämpas på flera centrum ett behandlingskoncept som innefattar strålbehandling 5x5 Gy följt av väntan 5–8 veckor och därefter kirurgi, något som ytterligare komplicerar beslutet kring eventuell adjuvant behandling efter operationen. I nuläget saknas studier som ger ett tydligt svar på om eller hur adjuvant behandling bör ges till dessa patienter och av detta skäl är det svårt att ge rekommendationer. Vårdprogramgruppen anser att det finns svag evidens för att ge adjuvant cytostatikabehandling till patienter som behandlats med kort strålbehandling och lång väntan men att adjuvant behandling ändå kan övervägas i de fall patienter har ett flertal riskfaktorer vid PAD.

Som beskrivet i strålbehandlingsavsnittet finns ett i Sverige pågående protokoll, LARCTUS, där patienter med lokalt avancerade tumörer kan inkluderas och erbjudas kort strålbehandling samt preoperativ cytostatika i form av fyra kurer capecitabin/oxaliplatin (CAPOX) följt av kirurgi utan ytterligare adjuvant cytostatikabehandling. Tanken med detta är att eradikera all eventuell mikroskopisk spridning så tidigt som möjligt. Mycket talar för att detta koncept kommer att bli allt vanligare i framtiden men omfattningen kommer att bli tydligare när resultat från andra studier, främst RAPIDO, rapporteras. Med denna begränsade evidens är det svårt att ge entydiga rekommendationer och i nuläget anser vårdprogramgruppen att man kan hålla kvar vid de rekommendationer som ges ovan. 

15.6.4

Regimval

Om tillägg av oxaliplatin adjuvant tillför någon riskminskning är fortsatt oklart. I en studie (Rodel et al., 2015) randomiserades 1 265 patienter med lokalt avancerad rektalcancer till preoperativ och adjuvant behandling med 5-FU med eller utan oxaliplatin. Här ökade sjukdomsfri överlevnad signifikant (HR 0,79; 95 % CI 0,64–0,98; p=0,03) i oxaliplatingruppen. Dessa data stöds av en metaanalys (Zhao et al., 2016) där man fann att sjukdomsfri överlevnad ökades signifikant (HR 0,85; 95 % CI 0,73–0,98) när man gav adjuvant oxaliplatinkombination istället för enbart 5-FU efter radiokemoterapi. På ASCO 2018 presenterades även en studie i en asiatisk population där postoperativ behandling med FOLFOX var signifikant bättre än enbart 5-FU efter radiokemoterapi (Hong et al., 2018). Finala data från PETACC-6 studien som presenterades på ASCO 2018 (H.-J. Schmoll et al., 2018) talar å andra sidan mot att oxaliplatintillägg adjuvant efter radiokemoterapi påverkar sjukdomsfri eller total överlevnad i intention to treat-gruppen.

15.7

Biverkningar

Monoterapi med 5-FU/kalciumfolinat eller capecitabin under 6 månader ger relativt begränsade biverkningar och har få eller inga sena komplikationer (hög evidensgrad). Som med all cytostatika finns det stor interindividuell variation. Vissa individer är särskilt känsliga för fluoropyrimidiner, vilket sannolikt är kopplat till en relativ brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). Analys för testning av de fyra vanligaste polymorfierna som påverkar DPD-aktiviteten finns att tillgå. 

Allvarliga biverkningar är mycket ovanliga även om hjärtproblem uppkommer hos en mindre andel av patienterna. Tillägget av oxaliplatin medför risk för neurotoxicitet, vilken kan bli bestående (hög evidensgrad). I adjuvantstudierna rapporteras grad 3 perifer sensorisk neuropati hos 8–14 % (Mols et al., 2013). Det finns data som talar för högre risk för neurotoxicitet hos personer över 70 år. 

Klinisk erfarenhet säger att andelen neuropatier är högre i Sverige än i studierna, vilka huvudsakligen inkluderat patienter från mer sydligt belägna länder. Det finns nu också publikationer (Stefansson et al., 2016) som fokuserar på den svenska populationen och som visar att patienterna har en risk på 26–38 % för allvarlig kronisk OIPN (oxaliplatin-inducerad perifer neuropati) i fötterna trots att bara 55 % av planerad oxaliplatindos givits. Man visar också tydligt att dessa besvär påverkar livskvaliteten negativt. Det finns också en dansk studie (Altaf et al., 2014) som tydligt kunde visa ett ökat behov av dosreduktioner vid oxaliplatinbehandling under vintern jämfört med under sommarhalvåret. Samtidigt visar en finsk studie inte någon korrelation mellan neuropati-symtom och tidpunkt för start på året eller behandling under vintermånaderna (Soveri et al., 2019). Därför bör tillägget av oxaliplatin diskuteras individuellt med varje patient och beslut om sådan behandling tas först då vinsten tydligt vägts mot risken med densamma. För patienter under 70 år med hög risk för recidiv innebär dock oxaliplatintillägget en ökad chans till ökad sjukdomsfri överlevnad och det är därför referensbehandling för många patienter. 

I och med de nya data som möjliggör en förkortning av den adjuvanta behandlingen inklusive oxaliplatindelen kan man förvänta sig att en mindre andel av patienterna kommer att drabbas av bestående neurotoxicitet. I IDEA-studien (Grothey et al., 2018) fann man en signifikant lägre risk för neurotoxicitet högre än grad III i gruppen behandlad i 3 månader med FOLFOX/CAPOX jämfört med patienterna som fick 6 månaders behandling, 3 mot 9 %. Även i SCOT-studien fann man en signifikant ökad risk för neurotoxicitet vid oxaliplatinbehandling 6 månader istället för 3 månader och denna skillnad kvarstår efter 5 år (Iveson et al., 2018). 

Om oxaliplatininnehållande behandling ges är det viktigt att ge akt på neuropati som är kvarstående mellan behandlingscyklerna. I denna situation bör oxaliplatindelen reduceras eller uteslutas och kvarvarande adjuvant behandling fortsätta med enbart 5-FU för att inte riskera funktionsnedsättande långvarig neuropati. Den behandlingsrelaterade dödligheten vid adjuvant cytostatikabehandling har varierat mellan 1–4 % i studierna. 

Nästa kapitel
16 Behandling av metastaserad sjukdom