Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av metastaserad sjukdom

16.1

Utredning och val av behandling

Patienter med primärt metastaserad sjukdom som inte är alltför utbredd bör bedömas i samråd med organspecialist (exv. leverkirurg eller lungmedicin/thoraxkirurg) för att bedöma bästa möjliga behandlingssekvens för att uppnå bot om möjligt. Vid sekundär metastasering bör organspecialist bedöma möjligheten till behandling förutsatt att patienten är i tillräckligt gott skick och tumörutbredningen är begränsad.

För utredning, se kapitel 9 Utredning.

16.2

Kirurgi vid metastaserad sjukdom

Rekommendationer

  • Patienter med kolorektala levermetastaser bör innan någon behandling startar bedömas multidisciplinärt av leverkirurgisk, kolorektalkirurgisk, GI-onkologisk och GI-radiologisk kompetens (++)
  • DT thorax-buk och MRT med leverspecifik kontrast i kombination med diffusionsviktade sekvenser bör vara gjorda inför MDK på alla patienter som kan komma ifråga för kurativt syftande behandling av levermetastaser (+++)
  • Patienter med recidiv av levermetastaser från kolorektalcancer ska värderas på samma sätt som patienter med förstagångsmetastaser
  • Leverkirurgi kan övervägas även vid extrahepatiska metastaser. förutsatt att de senare är åtkomliga med lokalbehandling. Beslut om behandling sker vid regional lever-MDK (+)
  • För kirurgi av lungmetastaser är evidensen svagare men lungkirurgi kan i vissa fall ge god palliation och långtidsöverlevnad
  • Vid peritoneal carcinos bör patienten remitteras till HIPEC-center om allmäntillstånd och tumörbörda medger kurativ behandling
  • Kirurgi av metastaser utanför ovanstående lokaler kan vara aktuellt i utvalda fall. De faktorer som kan tala för detta är metastas i ett organ, långt sjukdomsfritt intervall, möjlighet att uppnå R0-kirurgi och gott allmäntillstånd.
16.2.1

Levermetastaser (se bilaga 2)

Levermetastasering vid kolorektal cancer upptäcks synkront hos ca 15 % av patienterna, och metakront hos ytterligare ca 10 %. Varje år upptäcks 2 000 nya fall med levermetastaser och 4 % av alla patienter med kolorektal cancer genomgår leverkirurgi. Femårsöverlevnad ses hos mer än 50 % för hela gruppen som selekteras för ingrepp vid levermetastaserad kolorektal cancer (SweLiv). Dock är överlevnaden beroende av antal metastaser med mera

Patienter med kolorektala levermetastaser ska innan någon behandling startar bedömas multidisciplinärt av leverkirurgisk, kolorektalkirurgisk, GI-onkologisk och GI-radiologisk kompetens. Patienter med recidiv av levermetastaser från kolorektalcancer ska värderas på samma sätt som patienter med förstagångsmetastaser, då överlevnaden är närmast lika bra för de patienter som selekteras för kirurgi mot recidivmetastaser. Även vid extrahepatiska metastaser kan leverkirurgi övervägas. Beslut om detta sker vid regional lever-MDK.

DT thorax-buk är den primära undersökningstekniken för metastasscreening och uppföljning efter diagnos av kolorektal cancer. MRT med leverspecifik kontrast i kombination med diffusionsviktade sekvenser är den modalitet som har högst sensitivitet för detektion av levermetastaser preoperativt och ska vara gjord inför MDK på alla patienter som kan komma ifråga för kurativt syftande leverkirurgi, se bilaga 2.

16.2.2

Lungmetastaser

Vad gäller indikationerna för kirurgi vid lungmetastas är evidensbasen svagare än för levermetastaskirurgi. Ett antal faktorer, såsom antal lungmetastaser, metastaslokalisation och samsjuklighet påverkar såväl indikationsställning som postoperativ prognos. Trots svagare evidens är lungmetastaskirurgi en del av rutinbehandlingen på samma sätt som levermetastaskirurgi är det. Stereotaktisk strålbehandling kan övervägas när patienten eller metastaserna inte är operabla.

16.2.3

Laterala körtlar i bäckenväggen vid rektalcancer

Rekommendationer 

Laterala lymfkörtlar är benämningen på de lymfkörtlar som finns lateralt utanför mesorektums gräns, vanligen längs iliaca internakärlen dorsalt i obturatorloger. 

  • Riskfaktorer för laterala lymfkörtelmesastaser är T-stadium 3–4, låga tumörer (nedom peritoneala omslagsvecket), positiva mesorektala lymfkörtlar.
  • Rutinmässig utrymning av laterala körtlar i bäckenet medför ingen överlevnadsvinst (+++).
  • Körtlar med kortaste diameter >7 mm eller längsta> 10 mm på den primära MR-undersökningen utgör hög risk för att vara patologiska och är riskfaktorer för att utveckla (laterala) lokalrecidiv (+++).
  • Utrymning av ”högrisk-körtlar enligt ovan” i syfte att minska risken för lokalrecidiv kan övervägas (0/+).
  • Röntgenologiskt suspekt patologiska laterala körtlar i bäckenet som kvarstår efter neoadjuvant radio- eller radiokemoterapi bör opereras bort i syfte att minska risken för lokalrecidiv (+).
  • Radiologiskt suspekta eller patologiska laterala körtlar i bäckenet som försvunnit på neoadjuvant radio- eller radiokemoterapi kan sannolikt lämnas in situ utan risk för sämre överlevnad eller ökad lokalrecidivfrekvens (+/++).
  • Resektion av laterala bäckenkörtlar är förenat med ökad risk för peroperativ blödning och nervskada (+/++). Om lateral körtelutrymning genomförs bör den göras med nervsparande teknik.

Tumörinvasion av laterala lymfkörtlar i bäckenet förekommer i ca 5 % av rektalcancerfallen (Akiyoshi et al., 2012) [och är förenat med försämrad prognos med rapporterad 5-årsöverlevnad kring 40 % (Akiyoshi et al., 2012; Fujita et al., 2012; Sugihara et al., 2006; Ueno et al., 2005). För T3/4-tumörer i mellersta och nedre rektum rapporteras 11–18 % ha laterala lymfkörtelmetastaser (Akiyoshi et al., 2012; Sugihara et al., 2006). Spridning till körtlar längs internakärlen är vanligare än längs externakärlen.  Spridning längs externakärlen är associerat med något sämre prognos än längs internakärlen (Akiyoshi et al., 2012). Prognosen är helt jämförbar med N-stadium N2b respektive N2a och spridning längs internakärlen räknas därför numer inte som M1 utan N2, M0 ("Cancer Staging Manual,").

De flesta studier som gjorts är asiatiska och svåra att överföra till svenska förhållanden eftersom man där inte använder preoperativ strålning som vi. En stor japansk randomiserad studie av 700 patienter har jämfört rutinmässig utrymning av de laterala körtlarna mot ingen utrymning, utan given strålbehandling i någondera gruppen. Ingen skillnad sågs i total- eller sjukdomsfri överlevnad men en signifikant lägre lokalrecidivfrekvens i gruppen som genomgick utrymning av de laterala körtlarna (7,4 % vs 12,6 %). Endast patienter med laterala körtlar med kortaste diameter <10 mm inkluderades (Fujita et al., 2017). En koreansk studie jämförde rutinmässig utrymning av de laterala körtlarna mot enbart postoperativ strålning. Ingen skillnad förelåg i total eller sjukdomsfri 5-årsöverlevnad men strålningsgruppen hade lägre lokalrecidivfrekvens (7,5 vs 16,7 %) (J. C. Kim et al., 2007). En mindre japansk studie visade ingen skillnad i total eller sjukdomsfri överlevnad mellan preoperativ strålning och lateral körtelutrymning vid låg rektalcancer (cT3/4) men signifikant lägre sjukdomsfri överlevnad om vare sig strålning eller körtelutrymning genomfördes (Watanabe et al., 2002). 

Konklusionen av detta blir att utrymning av de laterala körtlarna inte påverkar långtidsöverlevnaden men minskar lokalrecidivfrekvens ner mot men inte helt i nivå med siffror rapporterade efter neoadjuvant strålning enligt västerländsk modell. Rekommendationerna för svenska förhållanden blir därför att inte rutinmässigt utrymma de laterala körtlarna.

Flera asiatiska och en europeisk studie har rapporterat förhöjd incidens av laterala lokalrecidiv hos icke körtelutrymda patienter med förstorade lymfkörtlar före neoadjuvant behandling (Akiyoshi et al., 2014; M. J. Kim et al., 2015; T. H. Kim et al., 2008; Kusters et al., 2017). Vid påvisade suspekta patologiska körtlar rekommenderas neoadjuvant strålning, eventuellt kombinerat med cytostatika. Bevisläget för hur dessa sedan ska behandlas är svagt. Diagnostiken är också osäker men ökad storlek, rundhet och oregelbunden attenuering är riskfaktorer för malignitet, liksom antal körtlar (T. G. Kim et al., 2014). Ett axialmått överstigande 7 mm eller längdmått över 10 mm (M. J. Kim et al., 2015; Kusters et al., 2017) är föreslagna brytpunkter. En relativt stor retrospektiv multicenterstudie inkluderande 1216 patienter med cT3/4 rektalcancer på 0-8 cm nivå från både Asien och Europa rapporterade lokalrecidivfrekvenser för patienter med synliga laterala körtlar före neoadjuvant behandling på 4,6 % för körtlar < 5 mm men 19.5 % för körtlar ≥ 7 mm (short axis, SA). I den grupp med SA ≥ 7 mm före neoadjuvant radiokemoterapi som genomgått lateral körtelutrymning och TME var lokalrecidivfrekvensen signifikant lägre, 5,7 % vs 19,5 % utan lateral körtelutrymning (Ogura et al., 2019). Policyn varierade dock mellan de 12 sjukhusen avseende indikationen för körtelutrymning.  Inoue et al rapporterade 0 % lokalrecidiv hos en grupp med suspekt patologiska körtlar, som försvunnit efter neoadjuvant strålbehandling (Inoue et al., 2016). En relativt liten japansk studie visade att av de patienter som hade suspekt patologiska körtlar före neoadjuvant behandling, vilka krympte till mindre än 7 mm utvecklade ingen lokalrecidiv (n=7!). De 12 patienter som fortsatt hade förstorade körtlar efter neoadjuvant strålning uppvisade sämre långtidsöverlevnad och högre lokalrecidivfrekvens (Inoue et al., 2016). En annan studie av 60 patienter som genomgått pre-operativ strålning mot suspekta körtlar rapporterade också 0 % lokalrecidiv i gruppen som svarat på radioterapi med minskning av körtelstorleken till under 5 mm i max-storlek jämfört med 61 % (!) hos de som svarat dåligt med kvarvarande körtlar >5 mm (Oh et al., 2014). Ytterligare en japansk studie påvisade inga signifikanta skillnader i lokalrecidivfrekvens mellan de utan patologiska körtlar och de som svarade väl på neoadjuvant behandling till skillnad från de som inte svarat på behandlingen, vilka hade sämre lokalrecidivfrekvens och även överlevnad (M. J. Kim et al., 2016).  Även Matsuda et al rapporterade 0 % laterala lokalrecidiv i gruppen ”good reponders” (Matsuda et al., 2018). I ytterligare en japansk studie rapporterades bara 2 laterala lokalrecidiv av 191 patienter med laterala körtlar 7 mm eller mindre som genomgått neoadjuvant radiokemoterapi utan körtelutrymning (Ishihara et al., 2017) medan man i gruppen med körtlar 8 mm eller större rutinmässigt utförde körtelutrymning och hos dem påvisades körtelmetastasering i drygt 50 %. Wang et al fann också att kvarvarande körtlar över 5 mm var en riskfaktor för tumöråterväxt (P. Wang et al., 2019). Vidare har Kusters et al rapporterat 33 % lokalrecidivfrekvens i gruppen med körtlar över 10 mm, trots neoadjuvant strålbehandling (Kusters et al., 2017). Slutligen visar flera studier signifikant ökad risk för positiva laterala lymfkörtlar efter neoadjuvant radiokemoterapi om preoperativ MR visade laterala körtlar med SA ≥ 5mm (Akiyoshi et al., 2015; M. J. Kim et al., 2018; Oh et al., 2014; P. Wang et al., 2019).  

Sammantaget ger dessa fynd stöd för att suspekta patologiska körtlar som svarat väl på behandling (försvunnit eller krympt till mindre än 5 mm) kan lämnas in situ utan ökad risk för lokalrecidiv eller fjärrmetastasering.  Högrisk körtlar, 7–10 mm eller större, medför hög risk för lokalrecidiv även efter neoadjuvant behandling och rutinmässig excision kan övervägas och bör utföras vid dålig respons på neoadjuvant behandling.

16.2.4

Lymfkörtelspridning paraaortalt 

  • Extirpation av patologiska paraaortala lymfkörtlar leder i selekterade fall till förbättrad långtidsöverlevnad. Evidensgrad (+)
  • Spridning till multipla paraaortala lymfkörtlar respektive synkron spridning till andra metastaslokaler har mycket dålig prognos utan övertygande överlevnadsvinst av kirurgisk utrymning (+)
  • Extirpation av patologiska paraaortala lymfkörtlar har låg risk för komplikationer och sequelen. Evidensgrad (+)

Spridning till paraaortala lymfkörtlar är ganska ovanligt. Det ses i 1–2 % och kan debutera såväl metakront som synkront med primärtumören (Choi et al., 2010; Min et al., 2009; Shibata et al., 2002; Wong et al., 2016). Prognosen vid spridning till de paraaortala körtlarna är inte kartlagd men tycks vara något bättre vid metakron metastasering jämfört med synkron metastasering. Vid multipla metastaser eller annan samtidig metastasering är prognosen mycket dålig med begränsad långtidsöverlevnad, rapporterad endast 0 – 14 % (Bae et al., 2018; Yamada et al., 2018). 

Bevisläget avseende vinsterna av kirurgisk utrymning är ganska svagt utan några randomiserade eller kontrollerade studier. Ett flertal fall-serier finns dock, visande på överlevnadsvinster med rapporterad 5-årsöverlevnad mellan 20 – 70 % (Choi et al., 2010; Dumont et al., 2012; Gagniere et al., 2015; Lu et al., 2015; Nakai et al., 2017; Ogura et al., 2017; Shibata et al., 2002; Wong et al., 2016; Yamada et al., 2018). Den stora variationen i resultaten beror sannolikt på såväl olika selektionskriterier som olika diagnostisk precision. För alla studierna gäller att någon form av selektion skett men inga strikta selektionskriterier kan utläsas i studierna som ju alla är retrospektiva. I de flesta fall nämns dock att man begränsat sig till infra-renala körtlar. Ingen allvarligare morbiditet eller väsentligt ökad morbiditet har rapporterats beroende av paraaortal lymfkörtelutryming men få artiklar har haft fokus på detta (Wong et al., 2016). 

Den sammantagna bedömningen blir att det finns svag evidens för att utrymning av de paraaortala körtlarna medför förbättrad överlevnad –förutom i selekterade fall. Selektionskriterierna är oklara men respons på neoadjuvant kemoterapi är en generellt god prognostisk faktor och begränsat antal samt begränsning till infrarenala körtlar finns det stöd för. 

Det finns en randomiserad studie som utvärderat rutinmässig postoperativ strålning mot de paraaortala lymfkörtlarna vid lokalt avancerad rektalcancer utan någon positiv effekt på överlevnaden, varför det inte kan rekommenderas (Bosset et al., 2001). 

16.2.5

Peritoneal carcinos

  • Peritoneal carcinos (PC) av kolorektal cancer, tunntarmscancer och appendixcancer är potentiellt botbart och HIPEC-centra bör konsulteras vid fynd av peritoneal carcinos (+++)
  • Prognosen försämras (ca 30 %) om det görs primär resektion, varför kirurgi bör begränsas till att enbart lösa akuta problem vid överraskningsfynd av peritoneal carcinos (++)
  • Om peritoneal carcinos påträffas bör en bedömning av tunntarmsengagemanget och spridning enligt Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) göras
  • Även vid intraperitonealt recidiv efter kolorektalcancer eller HIPEC finns kurativ potential vid re-HIPEC i selekterade fall. (++)

Vid peritoneal spridning av kolorektal cancer, tunntarmscancer och appendixcancer kan bot uppnås om spridningen inte är alltför avancerad. De vanligaste anledningarna till att kurativ behandling inte kan erbjudas är att tunntarmsengagemanget är för utbrett eller PCI-score är för hög. Betydande inväxt i ventrikel, duodenum, pankreas, leverhilus eller stora kärl är relativa kontraindikationer och kan innebära att patienten initialt bör behandlas med systemisk cytostatika. Prognosen är sämre vid PCI-score över 20, vilket utgör en relativ kontraindikation. Vid pseudomyxom ligger gränsen högre. Samtidig fjärrspridning är en kontraindikation, förutom vid begränsad levermetastasering där långtidsöverlevnad också kan uppnås i selekterade fall. Resultaten avseende 5-årsöverlevnad är väl jämförbara från olika centra och nationella register i Frankrike respektive Holland visar en 5-årsöverlevnad på 30–40 % för kolorektal cancer (Elias et al., 2010; Huang et al., 2017; Kuijpers et al., 2013) och än högre vid appendixtumörer (Ihemelandu et al., 2017; van Hooft et al., 2014). Även vid intraperitonealt recidiv efter kolorektalcancer eller HIPEC finns kurativ potential vid re-HIPEC i selekterade fall med rapporterad 5-årsöverlevnad på cirka 25 % (Mogal et al., 2016).

Behandlingen bygger på en kombination av makroskopiskt radikal operation, så kallad cytoreduktiv kirurgi (CRS), och intraperitoneal administration av cytostatika. Det senare ges vanligen i form av uppvärmd (41–42 grader) cytostatika som en peroperativ engångsbehandling, så kallad HIPEC (Hyperterm IntraPEritoneal Cytostatika). Vid cytoreduktiv kirurgi avlägsnas afficierade segment av peritoneum (peritonektomi) medan afficierad tarm som regel behöver avlägsnas då peritoneum viscerale är integrerad i tarmväggen. Värdet av cytostatikatillförseln har dock ifrågasatts då en fransk randomiserad studie inte kunde visa någon fördel (Quenet et al., 2018), men sista ordet är inte sagt i den frågan ännu eftersom utformningen av den studien i sin tur har ifrågasatts.

Utsikterna till långtidsöverlevnad är bättre om patienten inte är utsatt för resektionskirurgi tidigare (Rakic et al., 2018) och ju tidigare i sjukdomsförloppet behandlingen kan initieras. Det är därför viktigt att om man vid överraskningsfynd vid operation av kolorektal cancer finner peritoneal utsådd, gör en bedömning av spridningen enligt PCI-score och mäter längden av tunntarm med carcinos som anges separat för tarmvägg och mesenterium. Man ska även ta en biopsi från oment eller lättillgänglig del av peritoneum parietale för histopatologisk diagnos. Om bedömningen blir att det är operabelt och att patienten tål denna typ av behandling är det bäst att inte gå vidare med resektionskirurgi, och därmed undvika dissektion. Vid ileus ska man avlasta med stomi eller shunt. HIPEC-center bör kontaktas så tidigt som möjligt i förloppet – gärna peroperativt, för diskussion om den fortsatta behandlingen. För närvarande kan denna behandling erbjudas på Akademiska sjukhuset, Karolinska universitetssjukhuset i Solna, Östra sjukhuset och Skånes universitetssjukhus. Det är också viktigt att beakta att CRS + HIPEC är förstahandsbehandling om sjukdomen bedöms som primärt resektabel och inte en second-linebehandling efter svikt av systemisk cytostatikabehandling. I Sverige ges som regel heller inte preoperativ cytostatikabehandling, eftersom systemisk behandling generellt har dålig effekt på peritoneal spridning. Utomlands är det dock relativt vanligt. Det kirurgiska ingreppet är stort och kombinationen med värmebehandling och cytostatikabehandling medför en stor påfrestning för patienterna med högre komplikationsrisk än ordinär kolonkirurgi. Biologisk ålder över 75 år och tyngre samsjuklighet utgör därför relativa kontraindikationer för denna behandling.

16.2.6

Övriga metastaser

Operation av synkron och metakron metastasering till lever, lunga och peritoneum är i dag etablerad. Kirurgi av metastaser utanför dessa lokaler kan vara aktuellt i utvalda fall, men det vetenskapliga stödet är svagt och inga randomiserade studier finns som stöd i handläggningen. Förekomsten av enstaka metastaser (oligometastaser) i till exempel hjärna, binjure eller i retroperitoneala lymfkörtlar markerar i regel generaliserad sjukdom och målet är förlängd överlevnad och bibehållen/förbättrad livskvalitet även om det finns beskrivna fall där bot har uppnåtts. I takt med den kirurgiska utvecklingen blir operation av metastaser i allt högre grad tekniskt möjlig, utan att det säkert vare sig botar, förlänger livet eller förhöjer livskvaliteten. Resultaten från historiska och retrospektiva publikationer ska också sättas i perspektiv till modern antitumoral behandling. Detta förhållande måste diskuteras vid varje MDK där sådana patienter aktualiseras. Kirurgen och onkologen har härvid ett särskilt stort ansvar att beakta de etiska aspekterna och inte styras av orealistiska förhoppningar.

De faktorer som kan tala för metastasektomi är metastas i ett organ, långt sjukdomsfritt intervall, möjlighet att uppnå R0-kirurgi och gott allmäntillstånd.

För fördjupande läsning, se kapitel 23 (Gagniere et al., 2015; Luo et al., 2018; Perrakis et al., 2016; Prasanna et al., 2018; Ribeiro Gomes et al., 2017).

16.3

Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer (mCRC)

Rekommendationer

  • Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer bör alltid övervägas. Medianöverlevnaden för patienter i kliniska studier har förlängts från ett halvt år till över två år sedan 1980-talets slut.
  • Möjliga behandlingsalternativ för patienter med metastaserad kolorektal cancer bör diskuteras utifrån sjukdomsutbredning, symtom, behandlingens målsättning, förväntad tolerans samt patientens ålder och samsjuklighet. Stor osäkerhet råder avseende många detaljer i hur de tillgängliga läkemedlen används på bästa sätt. Detta avser också kostnadseffektiviteten av behandlingarna. Förslag finns i tabell 16.
  • Patienter bör informeras om det aktuella kunskapsläget, så att de själva kan vara med i beslutet om lämpliga åtgärder, vilka oftast är palliativa.
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.
  • Området utvecklas snabbt efterhand som nya studiedata tillkommer, och vissa patienter som tidigare inte har var möjliga att behandla med kurativt syfte är det i dag. Därför rekommenderas läsning av riktlinjedokument med tät uppdatering och/eller diskussion med specialinriktad onkolog.
16.3.1

Bakgrund

Medicinsk behandling med cytostatika, och under senare år också med s.k. målinriktade läkemedel (antikroppar och småmolekyler), har under de senaste 20–25 åren markant förbättrats. Den vetenskapliga evidensen för effekterna är hög. Detta har förlängt patienternas återstående livslängd och ökat livskvalitet men också ökat kostnaderna och resursåtgången. Medianöverlevnaden för patienter som inkluderats i kliniska studier, d.v.s. är i gott allmäntillstånd och utan samsjuklighet som kontraindicerar behandling, har sedan 1980-talets slut förlängts från ett halvt år till över två år. Resultaten från studierna visar entydigt att cytostatika bör övervägas i alla fall av metastaserad kolorektalcancer om inte patienten är alltför påverkad av tumörsjukdomen.

I kombination med metastaskirurgi eller ablativ behandling kan också långtidsöverlevnad utan recidiv, alltså bot, uppnås hos vissa patienter.

Överlevnaden för samtliga patienter med metastaserad kolorektalcancer har förbättrats i Sverige, om än inte lika dramatiskt som i de stora randomiserade studierna. Oberoende av ålder har medianöverlevnaden förlängts från cirka 5 månader under 1980-talet till 10–12 månader under 2000-talets andra hälft. Överlevnaden hos yngre individer har förbättrats i större utsträckning och för de under 60 år är medianöverlevnaden 16 månader under senaste tidsperioden. Även hos de allra äldsta, över 80 år, har medianöverlevnaden blivit längre, från 2 till 6 månader i median. Treårsöverlevnaden har för alla åldrar ökat från 7 till 21 % och 5-årsöverlevnaden från 4 till 9 %. Det är inte enbart mer och bättre läkemedelsbehandling som bidragit till överlevnadsförlängningen utan även bättre allmän vård och tidigarelagd upptäckt av metastatisk sjukdom. 

16.3.2

Mål med läkemedelsbehandlingen

Man skiljer på 4 principiellt olika kliniska situationer där handläggningen skiljer sig åt:

  1. Neoadjuvant /adjuvant behandling
  2. Konverteringsbehandling
  3. Palliativ behandling med behov av (snabb) down-sizing
  4. Palliativ behandling där behov av snabb tumörkrympning inte föreligger eller där aggressiv läkemedelsbehandling med hänsyn till biverkningar inte bör ges.
16.3.2.1

Neoadjuvant /adjuvant behandling

Samtliga metastaslesioner är tekniskt möjliga att operera bort radikalt. Syftet med att påbörja behandlingen före kirurgin, s.k. neoadjuvant behandling, är att minska risken för recidiv genom att mer effektivt döda subklinisk sjukdom än då behandlingen ges adjuvant efter operationen. En randomiserad studie, EORTC 40983-studien, vid resektabel levermetastasering har visat att den sjukdomsfria överlevnaden efter 3 år signifikant förbättras av perioperativ behandling med FOLFOX. Någon signifikant påverkan av totalöverlevnaden sågs inte (se vidare bilaga 2). Tillägg av antikropp har inget visat värde i denna situation. Har neoadjuvant behandling av någon anledning inte givits, bör postoperativ adjuvant behandling övervägas, även om evidensen för att sådan behandling minskar risken för återfall är begränsad (+/++).

16.3.2.2

Konverteringsbehandling

Hos dessa patienter föreligger en begränsad metastasering som inte är primärt resektabel men som potentiellt kan opereras bort om down-sizing uppnås (konvertering). Syftet med behandlingen är att åstadkomma så god tumörkrympning att metastaskirurgi möjliggörs samtidigt som subklinisk sjukdom behandlas. ESMO har gått ifrån distinktionen mellan konvertering och palliation därför att gränsdragningen inte alltid är lätt och därför att senare studier har visat att en intensivare kombinationsbehandling med minst tre läkemedel ökar överlevnaden jämfört med enbart två läkemedel (Van Cutsem et al., 2016). Vårdprogramgruppen anser att det fortfarande är meningsfullt att göra uppdelningen på sätt som gjordes av ESMO 2012 (H. J. Schmoll et al., 2012). I många fall är det uppenbart att det rör sig om en palliativ situation utan att sekundär metastaskirurgi med dagens kunskap är meningsfull ens vid ytterst god antitumöreffekt. Att i dessa fall ge ”maximal konverteringsbehandling” för att åstadkomma så lång överlevnad som möjligt är inte säkert bästa palliativa behandling.

16.3.2.3

Palliativ behandling med behov av snabb tumörkrympning

Detta är den vanligaste kliniska situationen där möjligheten till framtida metastaskirurgi inte finns p.g.a. tumörutbredning, samsjuklighet eller hög ålder. Om patienten har tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom finns behov av att ge en behandling med god möjlighet till tumörkrympning. Behandlingen syftar till att minska tumörrelaterade symtom, alternativt förebygga uppkomsten av dessa, förlänga tiden till tumörprogress och öka totalöverlevnaden. En kombination av antitumorala läkemedel är här aktuell, precis som i situationerna ovan.

16.3.2.4

Palliativ behandling utan behov av snabb tumörkrympning

Kurativ potential föreligger inte och då patienten ännu inte har fått påtagliga tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom som just då kräver mer effektiv antitumoral behandling är det lämpligt med en strategi som syftar till att fördröja uppkomsten av symtom eller sjukdomsprogress med begränsad behandling. Hos en del patienter kan man primärt avvakta (exspektera), hos andra kan man starta med en fluoropyrimidin enbart eventuellt i kombination med bevacizumab, medan kombinationsbehandling kan vara lämplig hos några. Två stora studier (CAIRO och FOCUS) har visat att överlevnaden inte blir sämre om man startar med singelbehandling i form av 5-FU primärt och först i andra linjen ger kombinationskemoterapi (5-FU/kalciumfolinat, alt capecitabin, och irinotekan eller oxaliplatin). Syftet är att patienten ska leva så länge som möjligt med så lite påverkan på livskvaliteten av behandling och tumörsjukdomen som möjligt.

16.3.2.5

Primär exspektans

En nordisk studie visade att effekten av cytostatikabehandlingen är bäst om den sätts in tidigt. Två senare randomiserade studier kunde emellertid inte visa någon överlevnads- eller livskvalitetsvinst av tidigt startad behandling. I de studierna kontrollerades patienten varje månad så att behandling kunde startas vid minsta tecken på tumörprogress. Om man initialt väljer att avvakta med behandlingsstart bör patienten stå under regelbunden och åtminstone initialt tät kontroll. Enstaka symtomfria patienter (fysiskt och psykiskt) med liten tumörbörda kan på detta sätt förbli utan behandling med god livskvalitet under en mer eller mindre lång tid. Idag finns kunskap om ogynnsamma prognostiska faktorer, exv. BRAF V600E-mutation som gör att det primärt troligen är mindre lämpligt exspektera.

16.3.3

Utvärdering av behandlingseffekt, behandlingspaus, underhållsbehandling

Innan behandling startas måste det noga dokumenteras hur effekten ska utvärderas. Baseline-undersökningen bör inte vara äldre än 4 veckor. Effekten utvärderas första gången efter cirka 2 månader. Svarar patienten på given behandling fortsätter man, men har patienten redan efter 2 månader eller vid senare utvärderingar tumörprogression avbryts behandlingen.

Behandlingen kan också avbrytas efter 4–6 månaders behandling om patienten har svarat med respons eller sjukdomsstabilisering och återinsättas vid progress (hög evidensgrad, åtminstone om en oxaliplatin-kombination gavs initialt). Det finns flera randomiserade studier och en metaanalys av dessa som visat att långtidsöverlevnaden inte påverkas negativt av behandlingspauser/minskad behandlingsintensitet. Lämpligt kontrollintervall för att upptäcka progress är 2 (– 3) månader.

Behandlingspauser rekommenderas tills vidare inte hos patienter med BRAF-muterad tumör och om trombocytos eller kraftig CRP-stegring utan annan anledning ses före behandlingsstart (svag evidens för dessa rekommendationer).

Flera studier har undersökt om underhållsbehandling med något mindre biverkningsbelastat läkemedel inte bara förlänger tid till första progress utan också påverkar tid till behandlingssvikt och totalöverlevnad. Efter initial kombinationsbehandling, främst med oxaliplatin, förefaller det som om underhållsbehandling med en fluoropyrimidin och bevacizumab påverkar tid till andra progress och möjligen även totalöverlevnaden (måttlig respektive mycket låg evidensgrad), men då vinstens storlek synes begränsad, rekommenderas för närvarande inte underhållsbehandling.

Den kliniska nyttan av underhållsbehandling kan diskuteras då vinsten av denna är osäker, åtminstone om en adekvat induktionsbehandling under cirka 6 månader givits. Förlängningen av progressionsfri överlevnad bedöms dock vara kliniskt relevant men någon total överlevnadsvinst är inte säkerställd. Jämförelser mellan kombinationen fluoropyrimidin och bevacizumab, vilken ofta använts och fluoropyrimidin enbart saknas.

Evidensgraden för underhållsbehandling bedöms vara måttlig.

Effekten av palliativ antitumoral läkemedelsbehandling kan ofta monitoreras med tumörmarkörer, klinisk undersökning och bedömning av patientens tumörrelaterade symtom och allmänna välbefinnande. Om patienten vid tumörkrympning kan bli föremål för senare kirurgi måste utvärdering och bedömning också ske vid multidisciplinär konferens i samband med behandlingsutvärdering. Detta gäller inte bara första utan även senare linjers behandling. 

16.3.4

Val av läkemedel

Avgörande för val av behandling är många faktorer, främst målet med behandlingen (se ovan) men också tumörutbredning, tid från primärdiagnos, ev. tidigare adjuvant behandling, symtom, allmäntillstånd, samtidiga andra sjukdomar, resultat av blodprover som speglar de inre organens funktion och patientens egen inställning, till exempel beredskap att acceptera vissa biverkningar. De möjliga valen för läkemedelsbehandling sammanfattas i tabell 16.

Tabell 16. Möjliga val av medicinsk behandling i olika kliniska situationer

 

1. Neo-adjuvant/adjuvant

1:a linjen FOLFOX, FLOX, CAPOX

2:a linjen –

3:e linjen –

4:e linjen –

2. Konvertering

1:a linjen:

RAS-/BRAF vildtyp

FOLFIRI, FOLFOX eller FOLFOXIRI alla med + EGFR–ak

RAS-/BRAF muterad

FOLFOXIRI eller FUoxa/FUiri

2:a linjen –

3:e linjen –

4:e linjen –

3. ” Snabb” palliation

1:a linjen: FUoxa/FUiri ± beva/EGFR–ak beroende på RAS-mutationsstatus

2:a linjen: FUiri/FUoxa ± beva/aflibercept/EGFR–ak

3:e linjen: RAS-vildtyp Iri+EGFR–ak /EGFR–ak enbart

4:e linjen: TAS-102 eller regorafenib

4. Palliation

1:a linjen FU/TAS-102 ± beva eller dosreducerad FUOxa

2:a linjen FUoxa/FUiri ± beva

3:e linjen FUiri/FUoxa

4:e linjen RAS-vildtyp Iri+EGFR–ak/EGFR–ak enbart eller TAS-102 eller regorafenib

Andra alternativ än de angivna är inte säkert sämre.
FU=fluoropyrimidin (5-FU–kalciumfolinat eller capecitabin)
oxa= oxaliplatin
iri= irinotekan
beva=bevacizumab
EGFR–ak=cetuximab eller panitumumab
Med ± beva/EGFR–ak avses att det finns studier som visat positiva effekter på progressionsfri och total överlevnad, men att effekterna inte säkert är tillräckligt stora för rutinanvändning.

I första linjen kan eventuellt TAS102 eller S1±beva användas till äldre patienter baserat på små studier (svag evidens).

16.3.5

Cytostatika

Idag finns ett flertal cytostatika, fluoropyrimidiner (främst 5-FU och capecitabin), irinotekan och oxaliplatin, med väletablerade effekter vid metastaserad kolorektalcancer (hög evidensgrad). Dessa kan ges ensamt men ges oftast i kombinationer. De ges oftast i flera linjer, d.v.s. man börjar med en kombination eller enskilt läkemedel och byter till annan kombination eller läkemedel vid svikt på tidigare given behandling. Många patienter får 2 eller 3 linjers behandling. 

Det spelar troligtvis ingen roll för överlevnaden i vilken ordning behandlingarna ges (hög evidensgrad). Däremot kan detta påverka välbefinnandet eftersom biverkningarna skiljer sig påtagligt åt. Oxaliplatin ger en kumulativ neurotoxicitet vilken kan bli besvärande och bestående livet ut, vilket kan motivera att oxaliplatin ges först i andra linjen. Å andra sidan ger irinotekan oftare håravfall vilket för vissa patienter kan vara mycket besvärande och motivera att oxaliplatin ges i första linjen. I USA ges oftast oxaliplatin i första linjen. I Sverige får var femte patient primärt enbart en fluoropyrimidin, var fjärde patient en kombination med irinotekan och varannan en oxaliplatinkombination.

5-FU är en hörnpelare i behandlingen sedan decennier, vilket vid kolorektalcancer ges modulerat med kalciumfolinat. Det kan ges som korttidsinjektion (bolus under cirka 3 minuter) eller infusion (ofta under 46–48 timmar) med vissa skillnader i biverkningar men utan större skillnader i effekt (hög evidensgrad). Det kan löna sig att byta till en annan administrationsform i nästa linje (måttlig evidensgrad). 5-FU/kalciumfolinat eller peroralt capecitabin kan ges ensamt men om man kombinerar det med antingen irinotekan eller oxaliplatin ses en högre andel tumörkrympningar (30–50 % mot 15–30 %) och längre tid till tumörprogress (median 7–9 månader mot 5–6 månader) (hög evidensgrad). 

En förutsättning för att starta med singel fluoropyrimidin är att patienten inte har påtagliga symtom från cancern, utbredd tumörbörda, snabb progress vid imaging eller andra tecken till aggressiv sjukdom (till exempel högt CRP, LPK, TPK, ALP). 

Trippelbehandling, d.v.s. FOLFOXIRI, medför fler responser (cirka 10 procentenheter) och längre överlevnad än dubbelbehandling (FOLFIRI) om den ges till patienter i mycket gott allmäntillstånd (hög evidensgrad) men ger fler biverkningar och bör därför inte användas i den palliativa situationen om inte många ogynnsamma prognostiska faktorer föreligger. Däremot kan det vara motiverat i konverteringssituationen och rekommenderas om patientens tumör är RAS-muterad. Trippelkombinationen rekommenderas också i olika riktlinjer om tumören är BRAF V600E-muterad, då denna mutation innebär dålig prognos. Vinsten av trippelbehandling med FOLFOXIRI jämfört med FOLFIRI ses också om dessa cytostatikakombinationer kombineras med bevacizumab eller EGFR-ak.

Trifluridin/Tipiracil (TAS 102, Lonsurf) är ett peroralt cytostatikum (antimetabolit) som hämmar tillväxten av cancerceller. Det består av en kombination av trifluridin, som är en nukleosidanalog, och tipiracil, som förhindrar nedbrytning av trifluridin. Eftersom verkningsmekanismen skiljer sig från andra fluoropyrimidiner kan den vara aktiv även efter primär eller sekundär fluoropyrimidinresistens. Indikationen är vuxna patienter med metastaserad kolorektalcancer som tidigare behandlats med eller inte anses lämpliga för tillgängliga behandlingsalternativ.

Lonsurf gav en förlängning av överlevnaden med 1,8 månader (2,0 månader i en uppdaterad analys) jämfört med bästa understödjande behandling (BSC) (30 % relativ förbättring i överlevnad) (Mayer et al., 2015). Tillägg av bevacizumab ger i en dansk studie med 80 cytostatikarefraktära patienter en överlevnadsförlängning med 3 månader från 7,3 till 10,3 månader (Pfeiffer et al., 2019)). Antimetaboliten TAS-102 i kombination med bevacizumab har i en nylig liten randomiserad studie visat sig effektmässigt minst likvärdig med capecitabin med bevacizumab (K. Lesniewski-Kmak et al., 2018). Det öppnar för ett behandlingsalternativ till 5-FU/capecitabin + bevacizumab i första linjen. 

S1 är ett läkemedel som innehåller de aktiva substanserna tegafur, gimeracil och oteracil. Det har en mindre risk för hjärttoxicitet än 5-FU och kan därför användas i de fall capecitabin är olämpligt hos hjärtsjuka patienter. En randomiserad holländsk FAS II-studie visade ingen skillnad i effektivitet mellan dessa två substanser (Kwakman et al., 2017). Toxiciteten, fr.a. hand-fot-syndrom, var lägst med S1. S1 har mestadels studerats på asiatiska patienter, men erfarenheterna ökar i västvärlden. I den nordiska IX-studien jämfördes till äldre och sköra patienter fulldos monoterapi med S1 och dosreducerad kombinationsbehandling med oxaliplatin (SOX). SOX gav bättre antitumöreffekt, längre tid till progress och mindre biverkningar än singel S1 (Winther et al., 2019), vilket gör att man till denna grupp av patienter bör överväga en dosreducerad kombinationsbehandling snarare än singel fluoropyrimidin.

16.3.6

Målinriktade läkemedel

I tillägg till cytostatika finns flera antikroppar, bevacizumab, aflibercept, ramucirumab som påverkar kärlnybildningen (angiogeneshämmare) och cetuximab eller panitumumab som hämmar epidermal growth factor-receptorn (EGFR) och en multi-tyrosinkinashämmare, regorafenib. Dessa nya läkemedel har väldokumenterade effekter (hög evidensgrad) och flertalet av dem kan ha en plats i rutinsjukvården till selekterade patienter någon gång i sjukdomsförloppet trots att de har relativt begränsade effekter och betingar ett högt pris.

Bevacizumab fungerar enbart tillsammans med cytostatika och ger en förlängning av tid till progress både i första och andra linjen. Studier har hittills visat att den numeriskt längsta överlevnadsförlängningen (4–5 månader) har noterats tillsammans med irinotekan/ 5-FU/kalciumfolinat (kombinationen IFL används inte längre) och 5-FU/kalciumfolinat/capecitabin enbart. I kombination med oxaliplatin/ 5-FU/kalciumfolinat eller capecitabin var förlängningen i tid till progression enbart 1,5 månader (statistiskt signifikant). Bevacizumab ger en viss förlängning (median cirka 1,5 månader) av tid till progress och död om det ges i andra linjen även efter det att patienten fått bevacizumab i första linjen och progredierat på denna (TML-studien). Aflibercept (VEGF-trap, Zaltrap) och ramucirumab (Cryamza) ger med cytostatika (FOLFIRI) motsvarande effekt som bevacizumab i andra linjen även om patienten i första linjen fått bevacizumab, och dessa läkemedel kan ges efter övervägande till selekterade patienter.

Det är osäkert om bevacizumab ökar frekvensen av tumörkrympning. Av den anledningen är det mer motiverat ge bevacizumab som palliativ behandling än som konverteringsbehandling. Några möjligheter att förutsäga vilka patienter som svarar på bevacizumab-tillägget finns inte.

Regorafenib (Stivarga) med anti-angiogeneseffekt har i två studier visats påverka överlevnaden i fjärde linjen efter svikt på samtliga etablerade läkemedel. Effekten är mycket begränsad (medianöverlevnaden förlängdes med 1,4 mån, tumörkrympning hos 1 % av patienterna i den pivotala studien).

De två EGFR-hämmande behandlingarna cetuximab och panitumumab fungerar till skillnad från bevacizumab även utan samtidig cytostatika. I en oselekterad population ger de tumörkrympning hos cirka 10 % av patienterna. Senare studier har visat att de fungerar endast om tumören är av RAS-vildtyp (KRAS och NRAS i exon 2–4) (hög evidensgrad), där remission ses hos 20–30 % av patienterna. Tid till progress och död kan då i median förlängas med flera månader. Det är troligt att det krävs att tumören också är av BRAFV600E-vildtyp och PIK3CA-vildtyp med PTEN-förlust för att ha god antitumöreffekt. Mutationer i dessa gener är dock relativt ovanliga varför säkra evidens från kliniska studier är begränsade. Flera studier har visat att om tumören är BRAF–muterad är överlevnaden kortare än om BRAF är vildtyp oberoende av behandling.

Cetuximab (Erbitux) är en chimär antikropp och panitumumab (Vectibix) human. De två antikropparna har jämförts med varandra i en randomiserad studie i tredje linjen med likartad effekt. Panitumumab ger något färre överkänslighetsreaktioner (cirka 1 % mot 1–3 %).

Om cetuximab kombineras med irinotekan i tredje linjen trots att patienten tidigare behandlats med irinotekan och sviktat på behandlingen fördubblas sannolikheten för tumörkrympning och överlevnadstiderna förlängs ytterligare (median cirka 2 månader). Kombinationen kan användas i rutinsjukvården.

Både cetuximab och panitumumab har kombinerats med olika cytostatikakombinationer i både första och andra linjen. I flertalet studier ökar frekvensen av tumörkrympning, tid till progress och överlevnad men resultaten tycks variera med val av cytostatika. Meta-analyser visar att tillägg av EGFR-antikropp ökar andelen objektiva tumörkrympningar med ca 10 procentenheter och förlänger tid till progress med cirka 2 månader och överlevnad med 1–2 månader (hög evidensgrad). Störst vinst har rapporterats med irinotekan/-5-FU-kombinationer men det är fullt möjligt att motsvarande vinst också kan nås med en oxaliplatin-kombination åtminstone om 5-FU ges som en 48-timmarsinfusion (FOLFOX-kombination).

16.3.7

Behandlingsprediktiva faktorer

Primärtumörens lokalisation har betydelse för prognos och behandlingseffekt vid metastatisk sjukdom. 

Högersidig primärtumör innebär kortare överlevnad och är svårare att behandla (Modest et al., 2017; M. Snyder et al., 2018). Studie visar att om primärtumören sitter på vänster sida och är av RAS-vildtyp är effekten av EGFR-hämmarbehandling i första linjen som störst med en överlevnadsvinst på ca 1 år jämfört med endast cytostatika eller cytostatika i kombination med angiogenesbehandling (Tejpar et al., 2017). Detta bör beaktas vid valet av behandling.

Både cetuximab och panitumumab kan användas med i första hand en irinotekankombination (FOLFIRI) om tumören är av RAS-vildtyp i första (och andra) linjen för down-sizing i den palliativa situationen men är mest angelägen i konverteringssituationen. 

I tre randomiserade studier har kombinationscytostatika kombinerats med antingen bevacizumab eller en EGFR-hämmare. Med nuvarande kunskap är jämförelsen relevant endast hos patienter vars tumör är av RAS-vildtyp (och BRAF-vildtyp). I denna grupp visar studierna att EGFR-hämmare leder till bättre behandlingsresultat endast om primärtumören satt på vänster sida (måttlig evidensgrad). Studiernas resultat är inte alldeles entydiga och analyserna för RAS har skett retrospektivt då den kunskapen inte fanns då studierna planerades och genomfördes (Elez et al., 2015). 

Medianöverlevnad runt 30 månader har således rapporterats hos individer med RAS-vildtyp tumör behandlade med EGFR-hämmare. En lika lång medianöverlevnad sågs också i en randomiserad italiensk studie med FOLFOXIRI och bevacizumab oberoende av KRAS–mutationsstatus (Cremolini et al., 2015). 

Beträffande detaljer i behandlingsresultaten och indikationer för användning hänvisas till det dokument som årligen uppdateras av Gastrointestinal Onkologisk Förening (GOF). Val av kombinationer i olika situationer anges översiktligt i tabell 16.  

16.3.8

Immunterapi

Immunterapi med checkpointinhibitorer är ännu så länge endast aktuellt inom ramen för kliniska studier. Ca 5 % av alla kolorektala tumörer i stadium IV är MSI-H, vilket alltså är associerat med ogynnsam prognos vid metastaserad sjukdom i samma grad som BRAF-V600E-muterade tumörer är. Många tumörer är både MSI-H och BRAF-muterade I denna grupp av patienter sågs i en tidig studie en total responsfrekvens (ORR) på över 40 % (D. T. Le et al., 2015). De hittills rapporterade studierna är dock ännu relativt små och inte randomiserade. Effekterna är dock övertygande och biologisk rational finns. Exv. rapporterades i Keynote-164 studien 33% ORR hos 128 patienter som tidigare fått minst en linje av kombinationscytostatika (D. T. Le et al., 2020).

I en randomiserad studie har pembrolizumab jämförts med standardbehandling i första linjen hos patienter stadium IV, MSI-H. Några resultat föreligger inte ännu (december 2019). I Checkmate-142 testades först enbart nivolumab (Overman et al., 2017) och därefter en kombination med ivolumab+ipilumab i 2: a eller tredje linjen med tillsynes bättre resultat för kombinationen (ORR 55%) än vad enbart nivolumab gav (ca 30%) (Overman et al., 2018). Det är vid detta vårdprograms färdigställande inte möjligt att inom rutinsjukvården behandla patienter med metastaserade MSI-H tumörer, men diskussioner pågår. Med hänsyn till den dåliga prognosen med dålig effekt av konventionella cytostatika och de tillsynes goda resultaten med immunhämmande behandling finns ett starkt önskemål inom professionen att kunna erbjuda dessa patienter sådan behandling.

För fördjupande läsning, var god se (Adams et al., 2011; Bendell et al., 2016; Bennouna et al., 2013; Berry et al., 2015; Boeckx et al., 2017; Brule et al., 2015; Cunningham et al., 1998; Douillard et al., 2000; Douillard et al., 2013; "Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial," 1992; Falcone et al., 2007; Glimelius et al., 2012; Hegewisch-Becker et al., 2015; Heinemann et al., 2014; Holch et al., 2017; T. W. Kim et al., 2016; Koopman et al., 2007; Dung T. Le et al., 2018; Lenz et al., 2015; K. Lesniewski-Kmak, Moiseenko, V., Saunders, MP., et al; Loupakis et al., 2014; Masi et al., 2011; Mayer et al., 2015; "Nya läkemedel vid gastrointestinal cancer: Gastrointestinal Onkologisk Förenings (GOFs) värdering av klinisk nytta 2017 ", 2017; Overman et al., 2017; Peeters et al., 2014; Saltz et al., 2008; H. J. Schmoll et al., 2012; Seymour et al., 2007; Simkens et al., 2015; Sorbye et al., 2009; Tejpar et al., 2016; Tveit et al., 2012; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2016; Van Cutsem et al., 2014; Van Cutsem et al., 2007; Venderbosch et al., 2012; Venook et al., 2016; Venook et al., 2014; Yoshino et al., 2012)

Nästa kapitel
17 Understödjande vård, omvårdnad och rehabilitering