Behandling vid metastaserad sjukdom

En betydande andel (40–45 %) av patienterna som diagnostiseras med kolorektalcancer (KRC) drabbas någon gång under sjukdomens förlopp av metastaserad sjukdom till andra organ. I samband med primär diagnos (synkront) har drygt 20 % av patienterna påvisbar fjärrmetastasering. Av de patienter som behandlats i botande syfte för tumör i stadium I–III drabbas cirka 15–20 % av återfall i form av metastasering efter avslutad behandling (metakront) 0613e835-42dc-4bcf-b115-19b3a02eeb3821216539889221b3a25bc2-631a-4e92-a330-29d4a7147a7221316539889221. Med införande av screening för KRC förväntas andelen patienter som diagnostiseras med synkron metastasering minska tack vare så kallad stadiemigration. Den fortsatta utvecklingen av neoadjuvanta och adjuvanta behandlingsstrategier i samband med primär operation syftar till att minska andelen patienter som drabbas av metakron metastasering.

Behandling av metastaserad KRC kan ge tillfällig remission i sjukdomen för en betydande del av patienterna. Efter radikalt syftande interventioner mot både metastaser och primärtumör kan patienter leva i längre perioder utan påvisbar sjukdom, och utan behov av behandling. En mindre andel med metastaserad KRC har möjlighet att bli permanent sjukdomsfria efter radikalt syftande behandling. Cirka 70–75 % drabbas av återfall i sin spridda sjukdom även efter radikalt genomförda interventioner och perioder av till synes komplett remission 15bb7ed9-097b-4bb7-954f-f7553e479ba621416539889221e6b80c13-b95c-40fb-ace9-a5d57cd13b1d21516539889221.

Vid metastaserad KRC finns en stor variation i sjukdomens förlopp. För de flesta patienter innebär dock beskedet om metastaserad sjukdom att de har en tydligt begränsad tid kvar att leva. I det svenska kvalitetsregistret ligger observerad 1- , 3- och 5-årsöverlevnad vid metastaserad sjukdom (stadium IV) på 49 %, 20 % respektive 11 % för koloncancer och 62 %, 24 % respektive 14 % för rektalcancer (se Kvalitetsregisterrapport koloncancer 2022 och Kvalitetsregisterrapport rektalcancer 2022 samt interaktiva rapporter). Det är särskilt viktigt att all kommunikation med patienten i denna situation sker utifrån patientens önskemål, situation och förutsättningar. Sjukdomsutbredning och behandlingsintention bör kommuniceras till patienten och de närstående, och dokumenteras på ett tydligt sätt.

I det här kapitlet används ”metastaserad” för alla kliniska situationer där det förekommer sjukdom definierad som M1 enligt gällande TNM-klassifikation, antingen synkront eller metakront. Begreppen ”M1-sjukdom”, ”stadium IV”, ”spridd sjukdom” och ”systemisk sjukdom” används i klinisk praxis och förekommer i olika riktlinjer och vårdprogram för att beskriva samma situation.

”Oligometastaserad” eller ”oligometastatisk” syftar vanligtvis på den kliniska situation där sjukdomen bedöms som radikalt åtgärdbar på samtliga lokaler. Begreppet används då som kontrast till ”disseminerad sjukdom”. Det finns ingen konsensusdefinition av begreppet oligometastaserad 38d4a1da-a895-4c03-a0aa-bff48442f88321616539989221660108fd-bf90-4d47-a758-a592c77a04f221716539989221, och i det här kapitlet används i stället följande formuleringar:

• metastaserad sjukdom som är primärt resektabel eller åtgärdbar; det finns förutsättningar för att en resektion eller annan intervention blir radikal på samtliga lokaler
• metastaserad sjukdom som är potentiellt resektabel eller potentiellt åtgärdbar; det finns förutsättningar för att en resektion eller annan intervention blir radikal efter krympande effekt av antitumoral onkologisk behandling.
• metastaserad sjukdom som saknar förutsättningar för att en resektion eller annan intervention blir radikal, oavsett tumörkrympande effekt.

Chansen till bot vid metastaserad sjukdom är i de flesta fall direkt beroende av att både primärtumör och metastaser åtgärdas radikalt. Gynnsam tumörbiologi anses allmänt vara prediktivt för långvarig remission vid stadium IV. Onkologisk systemisk behandling i tillägg till lokala interventioner kan förlänga tiden till återfall, men evidensen är svagare för att den totala överlevnaden, dvs. chansen till permanent remission av sjukdomen, påverkas jämfört med enbart kirurgi.

Även när all fjärrmetastasering inte är radikalt åtgärdbar kan radikalt syftande kirurgi av primärtumören vara aktuellt. Målet är i dessa fall att uppnå varaktig lokal kontroll och därmed förhindra uppkomst av svårbehandlade symtom senare i sjukdomens förlopp.

Behandlingens syfte och mål (behandlingsintentionen) vid metastaserad sjukdom bör definieras och dokumenteras som kurativ, potentiellt kurativ eller palliativ. Med ”palliativ” avses i detta kapitel alla behandlingar och interventioner som syftar till bästa möjliga livskvalitet och längst överlevnad, men där det saknas förutsättningar för att erbjuda patienten komplett remission i cancersjukdomen, tillfälligt eller permanent.

Metastaskirurgi och andra metastasinterventioner, samt introduktionen av levertransplantation som behandlingsalternativ för en mindre grupp patienter med levermetastaserad sjukdom, gör att initialt angiven behandlingsintention kan komma att ändras under sjukdomens förlopp. Bästa möjliga prognos för varje patient garanteras inte genom att alla fall ska definieras som potentiellt kurativa initialt, utan genom att patienter med stabil sjukdom eller respons över längre tid erbjuds diskussion på utvärderande-MDK och behandlingsintentionen värderas då på nytt.

Efter leverkirurgi eller -ablation är 5-årsöverlevnaden i Sverige cirka 50 % för den grupp patienter som genomgår radikal resektion eller ablation, oavsett om metastaseringen debuterar synkront eller metakront. De prognostiska faktorernas påverkan på utfallet kan studeras i kvalitetsregistret SweLivs rapporter. I och med associationen mellan radikalt ingrepp och långtidsöverlevnad bör resektabilitet och/eller möjlighet att abladera kolorektala levermetastaser (KRLM) utvärderas på MDK i närvaro av leverkirurgisk kompetens, se avsnitt 14.2 Multidisciplinär konferens vid metastaserad sjukdom.

MRT är bättre än DT för att upptäcka metastaser och en MRT av levern bör vara genomförd inför beslut om intervention. Färska radiologiska resultat, som medger bedömning om aktuell staging, ska finnas inför MDK och inför ingrepp.

Resektabilitetsbedömning innefattar att det efter planerat ingrepp ska finnas adekvat inflöde av portablod och artärblod till den del av lever som lämnas kvar, liksom adekvat avflöde från gallväg och levern.

Resektabilitetsbedömningen innefattar också behandlingsmöjligheten, som kan delas upp i fyra kategorier:

• resektabelt eller abladerbart med mindre ingrepp
• resektabelt eller abladerbart med större ingrepp
• primärt icke resektabelt eller abladerbart, men möjlighet till resektion eller ablation finns efter onkologisk konverteringsbehandling alternativt efter volymexpanderande behandling; även kallat potentiellt resektabelt eller åtgärdbart
• icke resektabelt eller abladerbart, innefattar att patienten inte är aktuell för konverteringsbehandling.

Volymbestämning och stimulering av volymtillväxt bör övervägas om liten kvarvarande levervolym efter leveringrepp kan innebära risk för leversvikt, och det görs rutinmässigt när levervolymen förväntas vara < 30 % av normal levervolym. Hänsyn behöver också tas till exempelvis långvarig cytostatikabehandling samt annan leversjukdom. Volymtillväxten kan uppnås inom veckor genom att stänga veninflödet (portavensembolisering) och eventuellt venavflödet för den del av lever som ska resekeras. Leverresektion i två steg är ett kirurgiskt alternativ, när resektion krävs också i den förväntade kvarvarande levervolymen. Steg ett innefattar då delning av parenkym men utan att resektion genomförs (så kallad ALPPS, Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) 8950b1a4-b8fd-45e8-aef0-ed3f0f13146c22016540489221. Ett sådant tvåstegsingrepp kan användas när annan volymsexpansion inte är möjlig eller inte har haft den avsedda effekten.

Kirurgisk strategi vid KRLM ingår i den behandlingsstrategi och sekvens som rekommenderas för varje patient vid stadium IV-MDK eller motsvarande kirurgiskt organspecifik MDK. Liksom vid andra metastasinterventioner beaktas patientens allmäntillstånd, aktuell tumörbörda och resektabilitet av metastasering samt i förekommande fall primärtumörens karaktäristika. Simultan operation av synkron KRLM och primärtumör, som medger kortare total vårdtid, bör övervägas vid mindre leverkirurgiska ingrepp, men kan vara aktuell även vid större leverresektion. Alternativet ”Lever först”-strategin syftar till att öka andelen som kan genomgå såväl behandling av KRLM, behandling av primärtumör och cytostatikabehandling på kortast möjliga tid. Diskussion om behandlingssekvensen är därför en viktig del av MDK. Se även bilaga 3 som beslutsstöd för MDK.

Leverresektion med öppen teknik dominerar fortfarande i Sverige. När laparoskopisk eller robotassisterad operation bedöms vara ett tekniskt lika bra alternativ bör det i stället vara första val då det inte föreligger någon skillnad i recidivrisk. Trenden mot mindre resektioner motiveras av lägre komplikationsrisk, utan att recidivrisken blir högre eller överlevnaden lägre. Dessutom ökar möjligheten att vid eventuellt framtida tumörrecidiv i levern genomföra ytterligare resektion eller ablation.

Lokalablativ behandling av KRLM vid tumörer < 3 cm, som är lokaliserade så att behandling kan göras utan risk för skada på kringliggande strukturer, har ökat i Sverige. Ablation genomförs oftast perkutant och har en låg komplikationsrisk. Även sköra patienter kan ha förutsättningar för att klara av en ablation, vilket innebär att allt fler patienter kan behandlas. Radiologiska metoder såsom fusionering av röntgenbilder och användning av navigationsutrustning ökar precisionen under behandlingen. DT genomförs oftast i direkt anslutning till ablation för att säkerställa att adekvat ablationsmarginal uppnåtts. Resektion kan kombineras med ablation, t.ex. för att spara leverparenkym. Högre risk för lokalrecidiv efter ablation motiverar tätare uppföljning än efter en R0-resektion. En randomiserad studie pågår i Sverige och Norge för att jämföra resektion med ablation.

I Norge har levertransplantation för selekterade patienter med icke-resektabel metastasering till levern studerats i flera fas II studier 4677dc50-bd6a-4be5-8481-59739349059b22116540789221ad3a86bc-5536-4148-85af-f39c6a0aa11822216540789221. Under 2024 publicerades resultat från en randomiserad fransk fas III-studie (Transmet) som bekräftar de positiva norska resultaten, med god femårsöverlevnad för de transplanterade patienterna jämfört med de patienter som erhöll enbart palliativt cytostatika (total överlevnad 73 % vs 9 % i per protokoll-populationen och 57 % vs 13 % i ITT-populationen) 99b584a3-1d58-446d-8fc7-135a5626525e22316540789221. I Sverige påbörjades 2020 en randomiserad studie (Soulmate) b536130b-b627-4f3d-810a-e452ea9c90d222416540789221 för att jämföra levertransplantation med bästa etablerade behandling, men fortsatt randomisering bedöms inte vara etiskt försvarbar mot bakgrund av Transmet-studiens resultat, och den svenska studien stängdes september 2024.

Mot ovanstående bakgrund kan levertransplantation övervägas för patienter upp till 75 års ålder med KRC och metastasering begränsad till levern, där MDK med organspecifik kompetens bedömt att levermetastaserna inte är lämpliga för kirurgisk eller ablativ lokal åtgärd efter given antitumoral onkologisk behandling. För att patienten ska bli aktuell för transplantation måste tidigare eller aktuell extrahepatisk fjärrmetastasering uteslutas; aktuell PET-DT ska vara gjord. Vidare krävs att radikal onkologisk resektion (R0) av primärtumören är utförd utan tecken på lokalrecidiv. Innan patient sätts upp på väntelista för transplantation ska den onkologiska systemiska behandlingen ha pågått i minst 6 månader och radiologisk respons/stabil sjukdom ska föreligga. BRAF V600E-mutation utgör ett exklusionskriterium för transplantation, och särskilda överväganden gäller vid dMMR/MSI‑high-tumörer.

För fullständiga riktlinjer inklusive detaljerade selektionskriterier och handläggningsrutiner, se bilaga 4 De patienter som planeras för och genomgår levertransplantation kommer att följas prospektivt inom ramen för ett planerat observationellt studieprotokoll, lett av Soulmatestudiegruppen, i kvalitetssäkringssyfte.

Risken för postoperativa komplikationer ökar med ingreppets storlek och med vissa typer av ingrepp, men även om patienten är skör och har samsjuklighet.

Vanliga komplikationer är infektioner, pleuravätska och galläckage. Blödning är ovanligt efter de första postoperativa dagarna, men om gastrointestinal blödning uppstår kan omedelbar interventionell behandling vara påkallat, och akut kontakt ska tas med ett leverkirurgiskt center. Leversvikt och dödsfall förekommer framför allt vid större resektioner. Se årsrapport för SweLiv.

Komplikationer efter ablation förekommer hos några procent av patienterna, och kan bland annat orsakas av att värme har skadat kringliggande strukturer såsom tarm eller magsäck. Postablationssyndrom kan förekomma med influensaliknande symtom inkluderande låggradig feber.

Patienter som genomgått leverresektion eller ablation för KRLM bör följas upp eftersom recidivrisken är hög (> 50 %) och eftersom det är en klar fördel att hitta recidiv när de är små och lättare behandlingsbara. Ett treårigt uppföljningsprogram efter ingrepp, med DT thorax/buk och CEA var 6:e månad i 2 år följt av en 3-årskontroll, har potential att upptäcka cirka 85 % av samtliga recidiv. Uppföljning även efter 3 år kan ibland motiveras utifrån individuella prognostiska faktorer, eftersom cirka 15 % av KRLM-recidiv upptäcks mer än 3 år efter genomgången behandling. Se även avsnitt 17.2.1 Uppföljningsrekommendationer.

Medianöverlevnaden för de som genomgår reresektion i Sverige är marginellt kortare än efter första leverresektionen.

Metastaser som radiologiskt har försvunnit efter onkologisk behandling, och som inte har behandlats lokalt, bör följas upp med tätare intervall, förslagsvis var 4:e månad pga. recidivrisk. Detsamma gäller efter ablation och efter leverresektion med förhöjd recidivrisk (R1-resektion).

Lungmetastaser av KRC bör bedömas i närvaro av thoraxkirurgisk kompetens vid förstagångs-MDK, i syfte att öka andelen patienter som kan behandlas med kurativ intention.

Kirurgisk eller ablativ behandling av lungmetastaser vid KRC är etablerad klinisk praxis som del av multimodal behandling och rekommenderas i internationella riktlinjer 660108fd-bf90-4d47-a758-a592c77a04f22171654108922193002513-833a-40e4-b6ba-6a1dcf3d4f7f22516541089221abb8246f-1d4a-4f4a-9f4e-518e2bc0d26522616541089221. Sedan 1980 finns mer än 1 000 publicerade artiklar om lungmetastaskirurgi men ingen randomiserad kontrollerad studie. Resultat i form av 5-årsöverlevnad har dock gradvis förbättrats enligt observationsstudier och kvalitetsregister. Överlevnad i förhållande till prognostiska biomarkörer kan studeras i årsrapporter från ThoR, Svenska kvalitetsregistret för allmän thoraxkirurgi. Några behandlingsprediktiva markörer har inte identifierats i avsaknad av randomiserade kontrollerade studier.

Kirurgisk strategi vid lungmetastaser av KRC är en integrerad del av den behandlingsstrategi och sekvens som rekommenderas vid stadium IV-MDK eller motsvarande organspecifik MDK i varje enskilt fall. Liksom vid andra metastasinterventioner beaktas patientens allmäntillstånd, aktuell tumörbörda och resektabilitet av metastasering, och i förekommande fall primärtumörens karaktäristika.

Inför planerad lungmetastasektomi görs sällan någon punktionscytologi, varför diagnosen ställs via radiologisk undersökning relaterad till anamnes. Patienter är aktuella för intervention om de har eller tidigare haft KRC, och befintlig eller nytillkommen lungnodulus eller lungnoduli med tillväxt, alternativt minskning i samband med cytostatikabehandling. Patienten ska ha genomgått DT lungor, som eventuellt kan kompletteras med PET vid tumörer större än 1 cm. Differentialdiagnostiskt bör infektiöst infiltrat samt eventuell misstanke om primär lungcancer uteslutas.

Funktionen utreds med

• statisk eller dynamisk spirometri (FEV1 samt diffusionskapacitet); om patienten har uttalat nedsatt lungfunktion kan funktionsdiagnostiken kompletteras med ergospirometri
• arbets-EKG; vid patologiskt resultat bör en kardiolog konsulteras inför planerad operation.

Principen är radikal parenkymsparande kirurgi. Ingreppet bör i möjligaste mån genomföras minimalinvasivt via videoassisterad thoraxkirurgi (VATS) alternativt minitorakotomi. Kilresektion föredras framför segmentresektion, men lobektomi kan användas om det krävs för att uppnå radikalitet. Pulmektomi bör undvikas. Centralt belägna metastaser kan lokalresekeras med laserteknik i parenkymsparande syfte. Nackdelen med denna teknik är att mikroskopisk radikalitet inte går att bedöma via PAD, och att laserresektion lämnar en förtätning i lungparenkymet som kan påverka uppföljande radiologisk undersökning. Stereotaktisk strålbehandling (SABR) samt ablation med radiofrekvens- eller kryoteknik är ett fullgott alternativ till kirurgi vid mindre tumörer. Nackdelen är att varken PAD eller radikalitet kan bedömas.

Resultatet av lungmetastasektomi följs upp av den inremitterande kirurgkliniken enligt det allmänna uppföljningsprogrammet efter operation av KRC stadium IV. Se kapitlet Uppföljning, avsnitt 17.2.3 Sammanfattande tabell.

CRS och HIPEC innebär en kombination av makroskopiskt radikal kirurgi och sköljning av bukhålan med varm cytostatikalösning. CRS + HIPEC beskrevs på 1990-talet av kirurgen Paul H. Sugerbaker. Behandlingen har blivit allmänt accepterad runt om i världen, även om den vetenskapliga evidensen är begränsad b092dec9-0fdd-4f11-ad42-fd08c2adcabc22716541689221.

Behandling av peritoneala metastaser med CRS ± HIPEC klassificeras som nationell högspecialiserad vård (NHV) och ges vid fyra NHV-enheter i Sverige: Akademiska sjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Skånes universitetssjukhus. Behandlande läkare på dessa enheter ingår i Svenska Peritonealcancergruppen (SPCG), en arbetsgrupp under svensk förening för kolorektal kirurgi, som arbetar fram gemensamma riktlinjer och utvecklar ett nationellt kvalitetsregister.

Alla patienter som saknar kontraindikationer för CRS + HIPEC bör bedömas vid en NHV-enhet. Generellt sett är uttalad samsjuklighet, lågt performance status, hög biologisk ålder och omfattande tumörutbredning faktorer som kan begränsa möjligheten till behandling. Även patienter med begränsad synkron fjärrmetastasering på andra lokaler bör remitteras till en NHV-enhet för bedömning då långtidsöverlevnad kan uppnås även i dessa situationer. Prognostiskt ogynnsamma faktorer, såsom signetringsdifferentiering, BRAF-mutation, ascites och snabbt recidiv, påverkar bedömningen av operabiliteten. Omfattning av det kirurgiska ingreppet beror på tumörutbredningen, och kirurgin i kombination med intraperitoneal cytostatikabehandling innebär som regel en stor påfrestning för patienten. Komplikationsrisken och sjukligheten är högre än vid konventionell kirurgi, och rehabiliteringstiden är lång b7fabd50-0df8-4a31-8dc5-2336fb0f18a422816541689221. Att uppnå komplett tumörfrihet är avgörande. I utvalda fall kan det därför vara aktuellt att göra CRS utan HIPEC, till exempel vid uttalad samsjuklighet. Cytoreduktiv kirurgi vid peritoneal carcinos bör utföras vid en NHV-enhet.

Utöver standardutredning (se kapitel 8 Bilddiagnostik och endoskopi) kan diagnostisk laparoskopi/minilaparotomi behövas för att värdera eventuellt tunntarmsengagemang och fastställa tumörutbredningen enligt PCI b3723c8a-e6f0-44bc-b3cf-d2905ed49e2117416541789221. Se Ghanipour L, BH. Staging vid peritonealcarcinos. Svensk kirurgi 2018(3) (pdf). Vid fynd av peritoneala metastaser rekommenderas att biopsier tas från tumörvävnad på oment eller peritoneum parietale för histopatologisk diagnos. Analys av tumörmarkörerna CEA, CA-19.9 och CA-125 kan bidra till fastställande av tumörursprunget när primärtumören är okänd. När utredningen är klar remitteras patienten till en NHV-enhet för bedömning. Komplicerade fall diskuteras vid en nationell HIPEC-MDK där samtliga svenska NHV-enheter samt HIPEC-enheten vid Antoni van Leeuwenhoek-sjukhuset i Amsterdam deltar.

Vid peroperativt överraskningsfynd av peritoneala metastaser ska biopsier tas från tumörvävnad och tumörutbredningen värderas enligt PCI. Ett omfattande tunntarmsengagemang kan kontraindicera CRS + HIPEC, och det är viktigt att försöka fastställa längden frisk tunntarm (som bör överstiga 2 meter). Härvid bör engagemang av mesot och engagemang av serosan hållas isär, eftersom det senare som regel är betydligt mer problematiskt. Om patienten är en potentiell kandidat för CRS + HIPEC ska onödig dissektion eller resektion undvikas, eftersom detta försvårar cytoreduktiv kirurgi och försämrar prognosen. Vid ileus ska avlastning med stomi eller shuntning göras.

En fransk randomiserad studie från 2021 (PRODIGE 7), där 265 patienter genomgick CRS med eller utan HIPEC, har blivit mycket omdiskuterad 1d45129e-7108-4993-9a7f-dcc6b1f2813922916541889221. HIPEC-tillägget (enligt regim 1 nedan) medförde ingen överlevnadsvinst i gruppen som helhet. Dock inkluderades patienter med mycket hög tumörutbredning (upp till PCI 25), och vid subgruppsanalys sågs en vinst hos patienter med PCI 11–15. Vidare hade en majoritet av patienterna erhållit preoperativ cytostatikabehandling, varav 44 % med oxaliplatin, vilket kan ha medfört risk för resistensutveckling 91b044d4-ac43-4d05-bec2-53691b4ab38f23016541889221.

Historiskt har en mängd olika behandlingsregimer med varierande doser använts. De vanligaste preparaten har varit mitomycin C och oxaliplatin, men även 5-FU, irinotekan, cisplatin, doxorubicin med flera har använts. År 2023 publicerades ett konsensusdokument, baserat på uppfattningen hos 70 internationella experter bd8a2d0f-2a92-4782-9e9f-0bae0273662a23116541889221, som gav starkt stöd för att använda HIPEC. Av olika behandlingsregimer vid peritoneal metastasering av KRC gavs starkast stöd för högdos mitomycin C (regim 2 nedan). Visst stöd gavs för att använda mitomycin i lägre dos (15 mg/m²) och i kombination med cisplatin. Lågt stöd gavs för att använda oxaliplatin enligt PRODIGE 7. Gruppen gav också starkt stöd för att vid recidiv upprepa CRS + HIPEC under förutsättning att minst 1 år förflutit, men vid tidigare recidiv förelåg tveksam till att upprepa proceduren.

Vid en jämförande metaanalys mellan oxaliplatin (200–460 mg/m²) och mitomycin C (12,5–40 mg/m²) var slutsatsen att den kliniska effekten var likvärdig men att oxaliplatin gav mer toxicitet 75b4e334-a4cd-474e-b8e5-f3f37280ecfa23216541889221. Tre observationsstudier jämförde oxaliplatin (350–460 mg/m²) och lågdos mitomycin C (10–15 mg/m²) och fann bättre överlevnad med oxaliplatin bd8a2d0f-2a92-4782-9e9f-0bae0273662a23116541889221. Inom ramen för Svenska Peritonealcancergruppen pågår för närvarande (2024) en studie där HIPEC, enligt regim 1 nedan, jämförs med en intensifierad HIPEC-behandling (oxaliplatin 360 mg/m² + irinotekan 360 mg/m²) och 5‑FU 850 mg/m² som ges intraperitonealt direkt efter CRS + HIPEC och lämnas kvar i minst 16 timmar postoperativt 07290f52-9551-4353-9da3-e593cb3b499423316541889221.

I dagsläget rekommenderas följande tre regimer:

1. Oxaliplatin intraperitonealt (460 mg/m² under 30 minuter, uppvärmt till 42 ^oC) i kombination med 5-FU (fluorouracil) och kalciumfolinat (FLV) intravenöst. FLV(fluorouracil 400 mg/m² och kalciumfolinat 60 mg/m²) ges före intraperitoneal behandling. Ett specifikt problem med oxaliplatin är att det måste spädas i 5 % glukos. Den höga glukoshalten i buken kan leda till besvärliga elektrolytrubbningar. Problemet kan dock undvikas om oxaliplatin i stället spädes i Physioneal 40 Glucose PD-vätska 499d0fee-edfb-40d3-b807-50367756305b23416541889221.
2. Mitomycin C intraperitonealt (35 mg/m² uppvärmt till 42–43 ^oC), dosen delas upp i tre fraktioner (50 % av totalvolymen ges vid start, 25 % efter 30 minuter och resterande 25 % efter ytterligare 30 minuter) alternativt ges 30 mg/m² givet allt på en gång, under 90 minuter.).
3. Irinotekan intraperitonealt (460–500 mg/m² under 30 minuter, uppvärmt till 42 ^oC) i kombination med FLV intravenöst (fluorouracil 400 mg/m² och kalciumfolinat 60 mg/m²) som ges före intraperitoneal behandling 8bdfa55b-85b5-47d2-806a-f01c033013f523516541889221.

Vid val av regim bör, precis som vid all cytostatikabehandling, beaktas om patienten tidigare erhållit cytostatikabehandlingen, och om behandlingen i så fall varit förenad med toxicitet eller om det finns skäl att misstänka resistens (jämför resonemanget runt PRODIGE 7). Om patienten inte tidigare har behandlats med 5-FU baserad intravenös cytostatikaregim utan komplikationer eller svåra biverkningar bör en DYPD-analys utföras (dihydropyrimidin­dehydrogenas) inför HIPEC behandling innehållande 5-FU (regim 1 och 3 ovan). Vid måttlig samsjuklighet bör dosreduktion övervägas.

Överlevnaden efter CRS + HIPEC är jämförbar mellan de olika NHV-enheterna i Sverige och internationellt. Nationella register i Europa visar en 5-årsöverlevnad på 30–40 % vid peritoneala metastaser av KRC 9d1dca37-b6ae-4458-a373-c8ad0d401dbc23616541889221a9596acc-87f2-4a22-afe4-68d15a2ebfd523716541889221c2a33a96-b693-4278-928d-d713eb44edbc23816541889221. Vid appendixcancer och övriga appendixtumörer är överlevnaden bättre c2a33a96-b693-4278-928d-d713eb44edbc2381654188922163fa9532-0e22-491b-bd41-26880b80d48123916541889221. Omfattningen av tumörutbredningen i bukhålan (PCI) vid operationstillfället påverkar prognosen, liksom möjligheten att uppnå makroskopisk tumörfrihet 39c7a524-3fe6-462c-ba8a-676322699e1724016541889221. Ju tidigare i sjukdomsförloppet som behandlingen ges, desto bättre. Även vid intraperitonealt recidiv efter HIPEC finns kurativ potential vid re-HIPEC i utvalda fall, med rapporterad 5‑årsöverlevnad på cirka 25 % 1e9c23b9-83bd-4b07-a178-5b1c1baa6ff024116541889221.

För uppföljning efter CRS + HIPEC, se avsnitt 17.2.1.6 Uppföljning efter metastaskirurgi.

Betydelsen av perioperativ systemisk cytostatikabehandling i anslutning till CRS + HIPEC vid isolerad peritoneal metastasering från KRC är oklar. Sådan behandling förefaller rimlig i vissa situationer. Vid begränsad synkron peritoneal metastasering rekommenderas postoperativ adjuvant behandling med 5-FU och oxaliplatin i 3–6 månader om patientens allmäntillstånd tillåter och behandlingen kan påbörjas inom 6–8 veckor efter CRS + HIPEC. Senare behandlingsstart än 8 veckor, möjligen 12 veckor, efter kirurgin rekommenderas inte. Vid begränsad metakron peritoneal metastasering rekommenderas också adjuvant behandling med samma regim, under förutsättning att patienten inte erhöll adjuvant behandling i samband med att primärtumören resekerades.

Neoadjuvant systembehandling vid begränsad peritoneal metastasering rekommenderas inte.

Vid avancerad, tveksamt resektabel peritoneal metastasering inleds konverterande systembehandling i enlighet med principerna för metastatisk sjukdom till andra organ. Behandlingseffekt utvärderas varannan månad och CRS + HIPEC genomförs så fort den peritoneala metastaseringen bedöms resektabel. Efter CRS + HIPEC bör kompletterande systemisk behandling övervägas utifrån tidigare given (adjuvant) behandling, så att den totala behandlingstiden blir 6 månader, se avsnitt 14.4.2.

Om den peritoneala metastaseringen är så omfattande att den bedöms aldrig kunna bli aktuell för CRS + HIPEC ges palliativ systemisk behandling enligt samma principer som vid metastasering till andra organ, se avsnitt 14.4.3.

Ruptur av slembildande appendixtumörer, såsom LAMN och HAMN, kan leda till pseudomyxoma peritonei 570a353d-1130-47e9-8b46-a39801d41e9b171165420892211e9c23b9-83bd-4b07-a178-5b1c1baa6ff024116542089221. Pseudomyxom karakteriseras av intraperitonealt slem och kan obehandlat leda till döden genom kompression av bukorganen. För dessa patienter medför CRS + HIPEC en avsevärt bättre prognos än vid KRC, med långtidsöverlevnad upp till 90 %. Högt PCI är ingen kontraindikation för CRS + HIPEC vid pseudomyxoma peritonei och alla dessa patienter ska bedömas vid en NHV-enhet.

Paraaortal lymfkörtelmetastasering (PALNM) uppkommer hos en mindre del av patienterna med KRC och utgör därmed en relativt ovanlig typ av fjärrmetastasering. PALNM förekommer både synkront och metakront i relation till framför allt vänstersidig koloncancer och rektalcancer, och är i sig prognostiskt ogynnsamt. Diagnos baseras ofta på DT och/eller PET-DT som påvisar förstorade hypermetabola lymfkörtlar. Falskt positiva fynd förekommer dock.

Det är osäkert hur PALNM ska behandlas och vilka patienter som gynnas av kurativt syftande paraaortal lymfkörtelutrymning (PALND). Ingreppet innebär komplett utrymning av retroperitoneala paraaortala och paracavala lymfkörtlar nedom njurvensnivå ned till communiskärlen. Prospektiva randomiserade studier saknas. Endast mindre retrospektiva jämförande studier finns, med stor risk för selektionsbias.

De studier som publicerats om PALND (nedom njurvensnivå) är heterogena och rör både synkrona och metakrona metastaser, ofta kombinerat med neoadjuvant eller adjuvant cytostatikabehandling. Sjukdomsfri 5-årsöverlevnad på cirka 20 % efter PALND har rapporterats, liksom total 5-årsöverlevnad på cirka 30 %, dvs. nära det som ses vid annan metastaskirurgi 6e994e89-3627-4de7-b465-eb991979b2df24316542189221ca84f02f-b6ce-4eb8-9b69-f88d2be3b91b2441654218922150abc4e0-cd11-4297-8176-04d0e48261a124516542189221c904122a-3b24-4037-b5cf-74cc923df84424616542189221.

I en nyligen publicerad systematisk översiktsartikel f433a88e-3aed-4cee-ace1-9b77bcd7815524716542189221 redovisades 12 retrospektiva jämförande studier med 16–135 patienter som genomgick PALND. Andelen med patologiskt positiva paraaortala lymfkörtlar varierade mellan 32–100 %. För patienter med suspekta PALNM var PALND associerad med bättre överlevnad jämfört med utan PALND. Prognostiskt ogynnsamma faktorer var > 2 PALNM samt synkrona PALNM jämfört med metakrona PALNM. I en aktuell metaanalys inkluderande 20 retrospektiva studier a9a90ecc-6564-4d8b-85dd-5f2adbd9c20124816542189221 sågs signifikant bättre 5-årsövelevnad i PALND-gruppen jämfört med gruppen med suspekta PALNM som inte genomgick PALND, OR = 3,73 (95 % KI 2,05–6,78). PALND var inte associerat med ökad komplikationsfrekvens i de fåtal studier som rapporterat denna. Bättre överlevnad sågs även för patienter med < 4 PALNM. Samtidig annan fjärrmetastasering var associerad med signifikant sämre recidivfri överlevnad.

Sammantaget är evidensläget svagt för PALND, men ingreppet förefaller kunna förbättra överlevnaden för utvalda patienter utan påtagligt ökad morbiditet. Patienter med suspekta PALNM bör värderas på MDK för multimodal behandlingsplan, inklusive PALND i utvalda fall, exempelvis när det endast finns ett fåtal suspekta PALNM i frånvaro av övrig synkron fjärrmetastasering.

I detta avsnitt beskrivs kortfattat bakgrunden till valet av läkemedel i efterföljande rekommendationer. Samtliga rekommenderade läkemedel och läkemedelsregimer finns beskrivna med anvisningar för administration, dosering och biverkningar i Nationella regimbiblioteket. Medicinsk behandling bör registreras i Svenska Kolorektalcancerregistret (SCRCR) via INCA, för uppföljning av läkemedelsbehandlingar och indikationer.

Information om molekylärpatologiska biomarkörer finns i kapitel 9 Histo- och molekylärpatologi. Vid metastaserad sjukdom är biomarkörer avgörande för valet av behandling med EGFR- och BRAF-hämmare och immunterapi. Ytterligare biologiska tumörrelaterade faktorer spelar roll för behandlingsvalet. Primärtumörens lokalisation i tarmen kan vägas in, särskilt vid RAS eller BRAF vildtyp, oavsett om tumören är kvar in situ eller tidigare bortopererad 43dce7ea-99ba-4eba-b98e-640b024cbb2724916542389221.

Fluoropyrimidiner är hörnpelare i systemisk behandling av KRC. 5‑FU ges som bolusinjektion eller infusion, modulerat med kalciumfolinat. Kapecitabin och S-1 är fluoropyrimidiner i peroral form. Dessa kan vid metastatisk sjukdom ges som singelregim. De olika administrationssätten av fluoropyrimidiner uppvisar vissa skillnader i biverkningar och möjligen även i effekt 8542a2d6-3dbc-42ed-a50c-91e7711b0e142501654248922167e4410f-6837-4b1a-8d62-b87e9ddbed9425116542489221. 5‑FU och kapecitabin orsakar hjärttoxicitet i 4–6 % av fallen d507939a-1d1b-4317-8a11-03d4d495915e25216542489221bd5c9d41-1f69-4d33-a90b-37f1de6aa30425316542489221. I en metaanalys har ingen skillnad i effektivitet mellan kapecitabin och S‑1 kunnat påvisas 715130c6-3a3d-4057-8626-d84ddd65407125416542489221. Toxiciteten är lägre med S‑1 som vid KRC är indikerat särskilt vid hand- och fotsyndrom och hjärttoxicitet som uppstått av annan fluoropyrimidin. Retrospektiva studier har visat att S‑1 är ett säkert alternativ vid återintroduktion av behandling efter tidigare misstänkt eller bekräftad kardiell toxicitet av annan fluoropyrimidin 9fcfd780-dcf2-48b7-bbd8-b2a23cc027bf25516542489221.

Fluoropyrimidin-preparaten ovan kombineras med antingen irinotekan eller oxaliplatin i så kallade dubblettregimer, som ger ökad chans till respons inklusive förlängd progressionsfri- och total överlevnad med cirka 2–3 månader jämfört med singelbehandling fluoropyrimidin f113b7e6-4fe5-41e7-9d33-c5e7bb0b804b25616542489221422b6bfc-ab1d-4ad7-8462-235eba9c887325716542489221. Irinotekan har också effekt som singelbehandling cc271c53-e4b8-4f61-8fe6-1e17da2f87de25816542489221126f8b65-3a3b-4805-aa86-bc9870799a8025916542489221.

Triplettbehandling vid KRC innebär 5‑FU i kombination med både irinotekan och oxaliplatin enligt FOLFOXIRI-regim.

Trifluridin/tipiracil (TAS-102) är ett peroralt fluoropyrimidin-preparat som ges som singelbehandling eller i kombination med bevacizumab om patienten har utvecklat resistens på tidigare given fluoropyrimidin-baserad behandling ef173400-d4b4-4233-996a-8d206ff39a0e26016542489221.

För särskilda val av målstyrd terapi i sena palliativa behandlingslinjer, se avsnitt 14.4.3.5 Behandlingsval efter andra linjen.

De EGFR-hämmande antikropparna cetuximab och panitumumab ges som tillägg till infusions-5‑FU-baserad dubblettregim men har även effekt som singelbehandling 9330f084-8867-4525-a68c-7613f7365f52261165426892215a144013-08a7-434c-819d-dc888ba95c01262165426892210fe08128-6f37-46df-9c83-cfb85f1f98ec26316542689221. Cetuximab är en chimär antikropp och panitumumab en humaniserad antikropp. Panitumumab ger därmed något färre överkänslighetsreaktioner av grad 3–4 bd047bca-24d8-4e5d-8d81-d8f67eefb00226416542689221. Behandling med EGFR-hämmare rekommenderas inte i kombination med kapecitabin eller bolusregim 5-FU på grund av sämre effekt och ökad risk för biverkningar c4036221-d9a5-4af8-b757-ac23f517b1e926516542689221. Hudbiverkningar bör förebyggas, följas och behandlas noga för att minska påverkan på patientens livskvalitet. EGFR-hämmande antikroppar ska inte användas i kombination med cytostatikabehandling eller som singelbehandling vid KRAS-/NRAS-mutation eller BRAF V600E-mutation. De två EGFR-hämmande antikropparna har enbart jämförts i en studie med ”non-inferiority”-design i sen behandlingslinje bd047bca-24d8-4e5d-8d81-d8f67eefb00226416542689221, men bedöms ha likartad effekt även i de flesta övriga situationer.

VEGF-hämmaren bevacizumab ges i kombination med cytostatika för att potentiera cytostatikas effekt i första eller senare linjers behandling a1a61b18-fdda-4b5a-98ff-769c188dde7b26616542789221469faadb-0c85-42f2-ab09-1a264bb192d7267165427892210d52abc2-8d87-4664-84a6-e85bae18eba226816542789221. Aflibercept (ett protein av typen VEGF-trap) och ramucirumab (VEGFR-hämmande antikropp) ger med cytostatika (FOLFIRI) motsvarande effekt som tillägg av bevacizumab i andra linjen fe63a283-f060-4edd-b9d0-05aeb22194542691654278922178cc90f4-928c-4b5b-a834-75f918ad770527016542789221. I ljuset av de likartade effektstorlekarna, och den stora kostnadsskillnaden mellan bevacizumab och aflibercept respektive ramucirumab, rekommenderas bevacizumab i de situationer då angiogeneshämmare ges. Angiogeneshämmare rekommenderas inte som singelbehandling vid KRC.

Frukintinib är en multikinashämmare som har visat effekt i en randomiserad fas III-studie hos patienter i sista linjen 750ec8c6-bb62-4b17-b3c4-b9dad201576727116542889221. Läkemedlet är godkänt av EMA men saknar aktuell subvention av TLV och kan inte rekommenderas i nuläget.

Vid BRAF V600E-mutation ger behandling med enkorafenib (BRAF-riktad tyrosinkinashämmare) i kombination med cetuximab klinisk nytta jämfört med irinotekan + cetuximab efter första linjen 4aa09806-a9c0-42d9-a422-e21dc615d21227216542889221. Vid ASCO-GI 2025 presenterades positiva resultat från BREAKWATER-studien med FOLFOX + encorafenib + cetuximab i första linjen för samma patientgrupp ddc22880-eacf-4e0e-893e-3bbfd7e5218c27316542889221. Kombinationen förväntas få godkännande från EMA men kan ännu inte rekommenderas.

Enkorafenib i kombination med panitumumab är endast beskrivet i små fallserier 5686863d-ca64-4898-8ec2-76c5d695ebeb27416542889221, och det saknas starkare evidens för kombinationen.

Effektdata från två fas II-studier efter första linjen i palliativ situation visar att HER2-hämmare framför allt är aktiva vid samtidig KRAS vildtyp och HER2-positiv metastaserad KRC b85ea891-ec27-4fb8-88e9-c141d1448794275165429892211f96a032-e5d0-4036-8aeb-03932f393a1627616542989221. Studierna är små men visar klinisk nytta av kombinerad Her-2 blockad i sena linjer för en utvald grupp patienter. HER2-riktade läkemedel saknar i dagsläget indikation för KRC och kan således inte rekommenderas inom rutinsjukvården.

För patienter med gott performance-status och behandlingsrefraktär sjukdom efter minst två behandlingslinjer kan NTRK-riktad behandling med larotrektinib eller entrektinib övervägas i de ovanliga fall där NTRK-fusionsavvikelser påvisats i tumörgenomet. Majoriteten av NTRK-rearrangemang påvisas i tumörer i höger kolon och associeras med MSI-high e42f2b05-38ec-4cac-8816-98133275c17327716542989221cd3ddff9-07bd-43f0-9d7d-0807f2cb33a8278165429892211a892e08-df00-4e81-84ca-9fe37e821cf127916542989221. Se även avsnitt 9.13 Molekylärpatologiska analyser.

Checkpointhämmaren pembrolizumab ger bättre progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med cytostatika i första linjens palliativa behandling av metastaserad KRC med dMMR c686fa39-d1f1-4120-b55d-16528ac9b45228016543089221. Kombinationen ipilimumab 1 mg/kg + nivolumab 240 mg (motsvarande 3 mg/kg) i 12 veckor, följt av nivolumab singel till progress eller intolerans har undersökts vid dMMR i både första och senare linjer (Checkmate8HW, randomiserad fas III-studie) c02396f6-a2ab-410b-96f9-9ffe6a664f10281165430892218cbbe28a-d303-4879-8c1a-2cc96d62e7d428216543089221 och i andra linjen efter tidigare cytostatikabehandling (Checkmate142, fas II-studie) 91c7eaf7-fb5a-4532-94bc-273f8ebb844b28316543089221fd42b55c-a28b-4571-bc72-44d8cce0fd3628416543089221.

Keynote 177 och Checkmate 8HW är de enda två randomiserade fas III-studier som jämfört immunterapi med standard cytostatikabaserad behandling. Sammantaget visar både pembrolizumab och ipilimumab + nivolumab en fördel jämfört med cytostatikabaserad behandling i första linjen för patienter med dMMR, både vad gäller respons och progressionsfri överlevnad c686fa39-d1f1-4120-b55d-16528ac9b452280165430892218cbbe28a-d303-4879-8c1a-2cc96d62e7d428216543089221. Det är hittills enbart pembrolizumab-studien (Keynote 177) som har kunnat redovisa total överlevnadsvinst.

Det saknas jämförande studier mellan pembrolizumab singel och ipilimumab + nivolumab för denna patientgrupp. Jämförelsen ipilimumab + nivolumab mot singel nivolumab (240 mg var annan vecka i 12 veckor, följt av 480 mg var 4:e vecka) i Checkmate 8HW-studien visar en tydlig fördel för kombinationsarmen avseende progressionsfri överlevnad och respons, i en analys som till stor del innefattar patienter behandlade efter första linjen c02396f6-a2ab-410b-96f9-9ffe6a664f1028116543089221.

Det är vårdprogramgruppens uppfattning att kombinationen ipilimumab + nivolumab kan öka responsgrad jämfört med singel pembrolizumab eller nivolumab i första linjen. Med användandet av dubbel immunterapi ökar risken för toxicitet jämfört med singel immunterapi, enligt publicerade studier och klinisk erfarenhet.

Kunskapen om responsens betydelse baseras på studier av cytostatikabehandling och detta gäller inte nödvändigtvis vid immunterapi, där kvarstående tumörförändring kan finnas under mycket lång tid trots avsaknad av progress efter behandling. I studierna har immunterapi avslutats efter två år vid fortsatt tolerans och respons, men klinisk erfarenhet ger stöd för att behandlingstiden kan kortas betydligt. Vid progress under aktiv immunterapi saknas indikation för immunterapi i efterföljande behandlingslinjer. Om progress inträffar efter att behandling med immunterapi pausats eller avslutats av andra skäl än progress, kan re-introduktion av immunterapi ånyo övervägas. Så kallad pseudoprogress bör uteslutas genom att också ta hänsyn till klinisk och biokemisk bild i responsbedömningen.

Pembrolizumab kan ges var tredje vecka eller var sjätte vecka. Vårdprogramgruppen rekommenderar att behandlingen inleds med treveckorsdosering. Detta för att öka chanserna att kunna reversera allvarlig toxicitet, om sådan inträffar efter initial dos.

Det finns evidens för effekt på sjukdomsfri överlevnad av 6 månaders fluoropyrimidin efter metastaskirurgi i en kombinerad analys av två små randomiserade studier e2e1bbd6-8a89-47f1-b4f3-1f0cc161f46d28516543389221. Fluoropyrimidin och oxaliplatin (FOLFOX) i 6 månader adjuvant ger statistiskt signifikant bättre sjukdomsfri överlevnad men inte total överlevnad jämfört med enbart kirurg i en annan studie 971cc596-daf0-45f2-a960-2548e8f9d6d728616543389221.

Tillägg av fluoropyrimidin och oxaliplatin (FOLFOX) 3 månader preoperativt plus 3 månader postoperativt vid primärt resektabla levermetastaser förbättrar den sjukdomsfria överlevnaden jämfört med enbart kirurgi. I en pivotal randomiserad studie gav den perioperativa behandlingen inte någon statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad 971cc596-daf0-45f2-a960-2548e8f9d6d728616543489221.

Adjuvant cytostatika ger väldokumenterad effekt vid koloncancer stadium II och III, se avsnitt 13.5 Rekommendationer för adjuvant behandling vid koloncancer. Därför anser vårdprogramgruppen att såväl perioperativ som adjuvant behandling vid radikalt genomförd kirurgi vid M1-sjukdom bör övervägas. Vid metakron metastasering bör övervägandet individualiseras baserat på tidigare adjuvant behandling och risken för recidiv.

Rekommendationen är oxaliplatin + fluoropyrimidin dubblett i totalt 6 månader perioperativt eller adjuvant, eller, hos äldre och sköra, fluoropyrimidin singel.

Vid mycket små metataser och risk för försvinnande metastaser (så kallade ”disappearing lesions”), som kan vara svåra att hitta i samband med kirurgi, kan tidigarelagd resektion under neoadjuvant systemisk behandling, eller direkt operation med efterföljande adjuvant behandling övervägas.

Vid primärt resektabla metastaser saknas indikation för irinotekan och biologiska läkemedel som perioperativ eller adjuvant behandling.

Konverteringsbehandling har som mål att möjliggöra eller underlätta kirurgi i kurativt syfte, samtidigt som mikrometastasering också påverkas. Rekommendationen är att i denna situation välja den behandling som ger störst chans till respons och som patienten bedöms tåla. Responsandel och konverteringsgrad vid cytostatikabehandling går hand i hand 931e1212-3afb-4428-a939-13007993038e28716543589221. Maximal krympning ska eftersträvas, vid pMMR/MSS i första hand med dubblettregim (FOLFOX/FOLFIRI) + EGFR-hämmare eller dubblett/triplett +/- bevacizumab.

Vid dMMR/MSI-high kan cytostatika-dubblett eller triplett med antikropp ges enligt kriterierna ovan, men denna patientgrupp har sämre effekt av cytostatika än vid pMMR 32614eb2-f3fa-4a26-aaf0-503bb81e178528816543589221. Därför kan immunterapi i form av regimen ipilimumab 1 mg/kg +nivolumab 3 mg/kg övervägas i första hand eftersom den är förenad med högre grad av respons. Kombinationsregimen utvärderas senast efter 4 kurer (12 veckor) varpå ny intentionsbedömning bör ske. Om kurativ resektion inte kan rekommenderas trots respons, eller om organbevarande strategi bedöms lämpligt vid komplett remission (cCR) bör fortsatt behandlingsstrategi individualiseras. Om fortsatt behandling bedöms av värde efter 4 kurer ipilimumab + nivolumab, kan fortsatt nivolumab singel övervägas till progress eller i minst ett år om god tolerans. Pembrolizumab singel är också ett alternativ till ipilimumab/nivolumab med initial dosering var tredje vecka. En hög andel får långvarig stabil sjukdomsremission på immunterapi, och kan därmed potentiellt undvika kirurgi (ref), men vid tecken till progress efter en längre tids remission bör patienten erbjudas en ny kirurgisk bedömning. Vid utebliven önskad effekt av cytostatikabaserad behandling i första linjen bör kombinationen ipilimumab + nivolumab övervägas som andra linjens konversionsbehandling för patienter med dMMR/MSI-high.

Progress på första linjens konversionsbehandling föranleder byte till bästa möjliga effektiva behandling i andra linjen. Om tillräcklig respons för konvertering till kirurgi uppnås först på senare linjes behandling bör patienten likväl erbjudas kurativt syftande kirurgi 332ca6a4-b0a2-4023-93d6-ad6e2691ad5828916543589221.

I den palliativa situationen bör vårdgivaren eftersträva en proaktiv hållning som syftar till att lindra patienternas symtom och optimera deras livskvalitet och överlevnad. I ett långsiktigt vårdkontinuum ingår att introducera så många aktiva onkologiska läkemedel som möjligt, så länge de bedöms bidra till klinisk nytta. Besluten bör fattas tillsammans med patienten.

Behandlingslinje är ett centralt begrepp i palliativ onkologisk läkemedelsbehandling. För en enhetlig definition av begreppet i klinisk praxis och i kvalitetsregister, se bilaga 2.

Patienter med minimala symtom, liten visceral tumörbörda och/eller långsam sjukdomsdynamik har i regel inte omedelbart behov av tumörkrympande behandling i en palliativ situation, och de behandlas primärt i tumörstabiliserande syfte, se avsnitt 14.4.3.2 Palliativ behandling till äldre och/eller skör patient.

Dubblettbehandling i första palliativa linjen bör väljas utifrån toxicitetsprofil, eventuell tidigare adjuvant eller perioperativ behandling, molekylärbiologi, primärtumörlokalisation och samsjuklighet. Behandling i andra linjen bör vara oxaliplatinbaserad om patienten fått progress på irinotekan i första linjen och vice versa.

Kombination med bevacizumab kan övervägas oavsett mutationsprofil. För patienter med RAS/BRAF vildtyp bör FOLFOX eller FOLFIRI + EGFR-hämmare övervägas i första linjen för vänstersidig primärtumör 2966f471-f6df-4d7b-9509-f49d0d64a93229016543889221. Baserat på retrospektiva studier förefaller EGFR-hämmare i kombination med cytostatika vara mindre effektivt vid högersidig primärtumör, RAS vildtyp, åtminstone i första linjen e48e7dd3-4dfe-485d-a83d-f2f8133aee4129116543889221. I andra linjen har EGFR-hämmare i tillägg till irinotekan eller FOLFIRI visat förbättrad progressionsfri överlevnad och respons men inte bättre total överlevnadsvinst c0aef102-c8cb-471f-896b-ae30ba2984792921654388922154f37021-c25f-4492-99d5-41cdff0f010c29316543889221. Studierna har inte selekterat baserat på primärtumörlokalisation. Det finns inga randomiserade studier av EGFR-hämmare i kombination med oxaliplatinbaserad behandling i andra linjen.

Kliniskt aggressiv tumörsjukdom kännetecknas ofta av cancerrelaterade symtom, utbredd tumörbörda, hotande organfunktion, snabb progress och/eller inflammatoriska tecken: högt CRP, LPK, TPK, ALP och/eller lågt albumin. Patienter i denna situation bör om möjligt erbjudas behandling med bästa chans till tumörreducerande effekt. För bakgrund och regimval, se rekommendationer i avsnitt 14.4.2.2 Systemisk behandling vid potentiellt resektabla metastaser (konvertering). Det primära behandlingsmålet är då snabb tumörrespons och i förlängningen symtomlindring.

Triplettregim ger ökad chans till respons men också signifikant mer toxicitet än dubblett. FOLFOXIRI med eller utan bevacizumab kan ges oavsett primärtumörlokalisation och RAS/BRAF-status under begränsad tid (oftast max 4 månader innan behandlingen de-eskaleras) till yngre patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1), även om de har flera prognostiskt ogynnsamma faktorer, och/eller när tumörreducerande effekt för symtomlindring är högt prioriterat.

Tripplettregim i kombination med EGFR-hämmare rekommenderas inte med hänsyn till toxicitetrisken 55281800-0fcf-4ffc-a6a2-ba7df354be9529416543989221. EGFR-hämmare + dubblettregim är förstahandsvalet för RAS/BRAF vildtyp oavsett primärtumörlokalisation när patienten behöver en snabb respons.

För patienter med dMMR/MSI-H tumör, se avsnitt 14.4.2.2 och avsnitt 14.4.1.4 för resonemang kring val av checkpointhämmare.

Äldre och/eller medicinskt sköra patienter tål i regel inte fulldos dubblett. För dessa patienter är det särskilt viktigt med en noggrann risk–nytta-värdering mellan behandlingsbiverkningar och livskvalitet. Till patienter med biologisk ålder över 70–75 år kan en dosreducerad dubblettregim vara mer effektiv och tolerabel än fulldos fluoropyrimidin som singelbehandling 28689907-f212-4809-ac7c-039e6b0de23c29516544089221. Tillägg av bevacizumab kan övervägas, särskilt till fluoropyrimidin som singelregim. 5‑FU infusionsregim + EGFR-hämmare a3a0d4ff-e01d-4e63-b407-cbb5e74e34ad29616544089221 eller EGFR-hämmare som singelbehandling är också ett alternativ vid RAS/BRAF vildtyp. För äldre patienter med dMMR/MSI-H tumör, se internationella geriatrisk-onkologiska riktlinjer 96dcf2b7-1e04-4fe1-be8c-b8d114032dea29716544089221 samt avsnitt 14.4.1.4 Immunterapi för bakgrund angående val av checkpointhämmare.

För symtomfria äldre eller sköra patienter kan inledningsvis aktiv exspektans utan behandling vara ett alternativ. För patienter med biologiskt prognostiskt ogynnsamma faktorer (BRAF V600E-mutation, dMMR, stor tumörbörda och hotande organfunktion) är antitumoral behandling att föredra framför aktiv exspektans, för att om möjligt fördröja utvecklingen mot förvärrade symtom.

Valet mellan behandling till progress och behandlingsfria intervall bör värderas med hänsyn till tumörsjukdomens dynamik, metastaseringsmönster och prognostiska faktorer samt patientens allmäntillstånd, symtom, samsjuklighet och önskemål.

Det är inte tillrådligt att kontinuerligt fortsätta dubblett- eller tripplettregim med eller utan biologiskt läkemedel till progress utan att vid något tillfälle pausa eller de-eskalera behandlingen (minska antal antitumorala läkemedel i en regim) under patientens sjukdomsförlopp. Kontrollerad behandlingspaus är ett alternativ till de-eskalering eller planerad underhållsbehandling. Vid medicinsk behandling med palliativ intention kan behandlingspaus övervägas efter cirka 6 månaders behandling (induktionsfas) om utvärderingen visar tumörrespons eller stabil sjukdom. En induktionsfas som är kortare än 4 månader rekommenderas inte före behandlingspaus, eftersom det kan minska överlevnadsvinsten jämfört med att fortsätta behandlingen, om patienten tolererar den 9e40557a-e6e2-4a52-95ae-c6bfc684b70929816544289221.

Vid behandlingspaus eller aktiv exspektans bör tumören utvärdering ske med radiologisk och klinisk kontroll efter initialt 2 månader. Förlängd paus är därefter möjlig vid minst stabil sjukdom, efter individuell klinisk bedömning. Lämpligt kontrollintervall med DT thorax-buk är 2 (till 3) månader. Patienten bör uppmuntras att höra av sig vid eventuell symtomprogress före nästa planerade kontroll. Vid tumörprogress i behandlingsfritt intervall kan induktionsregimen återupptas, med beaktande av tidigare respons, biverkningar och aktuellt allmäntillstånd.

Behandlingspauser bör användas med försiktighet hos patienter med ogynnsamma prognostiska faktorer.

Underhållsbehandling (eng. maintenance therapy) definieras i studier som en förutbestämd och planerad de-eskalering av behandlingsintensiteten efter respons (minst stabil sjukdom) på en tidsbestämd induktionsbehandling. I klinisk praxis används ofta underhållsbehandling upprepat som ett alternativ till fortsatt dubblettregim i samtliga linjer. Syftet är att eftersträva stabil sjukdom med symtomkontroll och förlänga tiden till tumörprogress samtidigt som biverkningarna minimeras. Byte till underhållsbehandling bör således helst föregå uppkomsten av intolerabla biverkningar, som ett planerat led i behandlingsstrategin. Detta är värdefullt i syfte att minimera ackumulerad neurotoxicitet, särskilt vid oxaliplatininnehållande behandling.

Underhållsbehandling ges tills patienten visar progress eller får intolerabla biverkningar. Vid progress återupptas den tidigare induktionsregimen, alternativt kan byte till annan linje övervägas. Studier av planerad underhållsbehandling vid respons eller stabil sjukdom efter standardiserad induktion i första linjen har inte visat sämre total överlevnad. Underhållsbehandling förlänger däremot progressionsfri överlevnad jämfört med behandlingspaus db31efce-aaac-406c-95bc-9e0b6611fdb9299165443892215e9b2b8c-f174-43d7-b672-8376ddc49c1830016544389221. Den kliniska relevansen av denna vinst bör beaktas vid långa behandlingsförlopp, i valet mellan upprepade pauser och fortsatt behandling till progress.

Efter induktion med dubblettcytostatikabehandling kan underhållsbehandling med enbart fluoropyrimidin övervägas som ett alternativ till paus i samma linje.

Efter behandling med tripplettcytostatikabehandling (FOLFOXIRI eller FOLFIRINOX, dvs. fluorouracil, irinotekan, kalciumfolinat och oxaliplatin) bör de-eskalering till underhållsbehandling med dubblett eller enbart 5‑FU övervägas senast efter 4 månaders behandling ebb88bda-03d3-40eb-b561-907e89046e9530116544489221.

Om angiogeneshämmare givits tillsammans med induktionsbehandling finns stöd för att ge fluoropyrimidin + bevacizumab som underhållsbehandling i stället för paus i första linjen 876af3de-1fd4-4ebc-91f9-9865613ebae030216544489221.

Efter behandling med cytostatikabehandling + EGFR-hämmande antikropp vid RAS vildtyp kan underhållsbehandling med EGFR-hämmare (med eller utan 5‑FU) övervägas som ett alternativ c9ccf508-d811-4a13-8a4c-bbbed44c9cef30316544489221.

Trifluridin/tipiracil ger en förlängning av medianöverlevnaden med cirka 2 månader jämfört med bästa understödjande behandling, och med tillägg av bevacizumab blir medianöverlevnadsvinsten 3 månader jämfört med trifluridin/tipiracil i monoterapi ef173400-d4b4-4233-996a-8d206ff39a0e2601654468922121467ae5-de16-43fa-b2e8-dd362dbd33d730416544689221. Behandling med modifierad trifluridin/tipiracil -regim (var 14:e dag) i kombination med bevacizumab har i fas II‑studier visat jämförbar effekt och kan vara ett alternativ till standardregim när bevacizumab ges i kombination med trifluridin/tipiracil a343ccbd-8576-4829-9b08-382e58f2b90830516544689221.

Om EGFR-hämmande antikropp inte introducerats i första eller andra linjens behandling bör patienter med RAS/BRAF vildtyp om möjligt erbjudas EGFR-antikropp i kombination med irinotekanbaserad cytostatika eller som singelbehandling i senare linjer. Se avsnitt 14.4.1 Läkemedel vid metastaserad sjukdom. Vid BRAF V600E-mutation rekommenderas patienter i gott allmäntillstånd behandling med enkorafenib + cetuximab i tredje linjen om kombinationen inte introducerats i andra linjen.

Regorafenib kan i enskilda fall övervägas med en noggrann risk-nytta diskussion med patienten utifrån behandlingens betydande toxicitet och begränsade nytta.

För övriga läkemedel, inklusive frukintinib, HER2- och NTRK-riktad behandling efter andra linjen, se avsnitt 14.4.1.3 Målriktade läkemedel för bakgrund.